Болезнь гоше 1 типа продолжительность жизни. Болезнь гоше. II тип заболевания

Дата: 26.06.2020

Болезнь Гоше – генетическое заболевание, при котором жирные вещества (липиды) накапливаются в клетках и на некоторых органах. Болезнь Гоше является наиболее распространенной из лизосомных болезней накопления. Она является одной из форм sphingolipidosis (подгруппы лизосомных болезней накопления), так как проявляется в дисфункциональности метаболизма сфинголипидов.

Расстройство характеризуется усталостью, анемией, низким уровнем тромбоцитов в крови, увеличением размеров печени и селезенки. Это обусловлено наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, который действует на глюкозилцерамид жирных кислот. Когда фермент поврежден, глюкозилцерамид накапливается, в частности, в лейкоцитах, чаще всего в макрофагах (мононуклеарных лейкоцитах). Глюкозилцерамид может накапливаться в селезенке, печени, почках, легких, мозге и костном мозге.

Проявлениями болезни Гоше могут быть увеличение селезенки и печени, тяжелые неврологические осложнения, отек лимфатических узлов и прилегающих суставов, вздутие живота, коричневатый цвет кожи, анемия, низкий уровень тромбоцитов в крови и склеры.

Заболевание вызывается рецессивной мутацией в гене, расположенном на хромосоме 1, и влияет как на мужчин, так и на женщин. Примерно 1 из 100 человек в мире является носителем болезни Гоше. Болезнь названа в честь французского врача Филиппа Гоше, который первоначально описал ее в 1882 году.

Типы болезни Гоше

Болезнь Гоше имеет три общих клинических подтипа: тип I, тип II и тип III.

Тип I является наиболее распространенной формой заболевания, встречающейся с частотой 1 на 50000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа могут проявляться в раннем возрасте или в зрелом возрасте и включают в себя:

Увеличение печени и в значительной степени увеличение селезенки;
Слабость скелетных костей;
Анемия, тромбоцитопения и лейкопения;
Поражение почек;
Усталость.

Тип II обычно начинает проявляться на протяжении первых шести месяцев со дня рождения и встречается с частотой примерно 1 на 100000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа включают в себя:

Увеличение печени и селезенки;
Обширные и прогрессивные повреждения головного мозга;
Нарушения движения глаз, спастичность, судороги и ригидность конечностей;
Слабая способность сосать и глотать.

Пострадавшие дети обычно умирают в возрасте 2 лет.

Тип III (хроническая нейропатическая форма) может начаться в любое время, в детстве или даже в зрелом возрасте, и встречается с частотой 1 на 100000 новорожденных. Основные симптомы включают увеличение селезенки или печени, судороги, нарушение координации, проблемы с дыханием, скелетные нарушения, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию.

Симптомы болезни Гоше

Общими симптомами болезни Гоше являются:

Безболезненная гепатомегалия и спленомегалия – размеры селезенки могут быть от 1500 до 3000 мл, в отличие от нормального размера в 50-200 мл. Спленомегалия может уменьшать аппетит, оказывая давление на живот, а расширение селезенки увеличивает риск разрыва селезенки;
Гиперспленизм и панцитопения – быстрое и преждевременное разрушение клеток крови, что приводит к анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении (с повышенным риском инфекций и кровотечений);
Цирроз печени;
Сильная боль в суставах и костях, зачастую в тазобедренных и коленных суставах;
Неврологические симптомы;
Тип II: серьезные судороги, гипертония, умственная отсталость, апноэ;
Тип III: подергивание мышц, судороги, деменция, апраксия глазных мышц;
Остеопороз;
Желтовато-коричневая пигментация кожи.

Лечение болезни Гоше

Лечение болезни Гоше подтипа 1 и 3 может начинаться с внутривенной замены фермента рекомбинантной глюкоцереброзидазы, что может значительно уменьшить размеры печени и селезенки, скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления. Эта процедура стоит около 200000$ для одного пациента и должна повторяться ежегодно на протяжении всей жизни больного. Также лечение болезни Гоше осуществляется при помощи медикамента Velaglucerase Alfa, который был одобрен в качестве альтернативного лечения с февраля 2010 года.

Также лечением болезни Гоше может быть успешная трансплантация костного мозга, которая лечит не неврологические проявления болезни, так как во время процедуры вводятся моноциты с активной бета-глюкозидазой. Однако эта процедура несет значительный риск и редко рекомендуется при болезни Гоше.

Хирургическая операция по удалению селезенки (спленэктомия) требуется в редких случаях, если у пациента анемия или когда увеличенный орган влияет на здоровье больного. Переливание крови может иметь место для больных с симптомами анемии. Также в некоторых случаях требуется хирургическая замена суставов для улучшения мобильности и качества жизни.

Другие методы лечения болезни Гоше включают прием антибиотиков от инфекций, противоэпилептиков, бисфосфонатов для костных поражений, а также трансплантацию печени.

Болезнь Гоше также лечится при помощи перорального приема препаратов, которые действуют на молекулярном уровне. Миглустат является одним из этих препаратов и был одобрен для лечения болезни Гоше в 2003 году.

Видео с YouTube по теме статьи:

Болезнь Гоше или глюкозилцерамидный липидоз - это врожденное наследственное заболевание, которое приводит к накоплению в некоторых органах и костях специфических жировых отложений. Развитие болезни происходит из-за недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, который способствует расщеплению молекул определенных жиров, что приводит к отложению глюкоцереброзида в клетках многих тканей, в том числе селезенки, печени, почках, легких, мозга и костного мозга. В результате болезни клетки разрастаются до гипертрофированных размеров, что приводит к деформации органов и нарушению их функционирования.

Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу. То есть, оно проявляется в полной мере, только если и отец и мать являются носителями мутировавшего гена. У носителей одного мутантного гена также нарушена работа фермента глюкоцереброзида, но не настолько, чтобы это переросло в болезнь.

По результатам исследований, на группу из 400 человек приходится 1 носитель такого гена. Поэтому в некоторых культурах, где приняты браки в близкородственном кругу носителей гена этого заболевания в 10 раз больше, а значит и выше вероятность рождения ребенка с болезнью Гоше.

Типы болезни Гоше

Медики делят заболевание на три типа:

1 тип (без нейронопатии). Это наиболее распространенная форма болезни, встречается в одном случае на 40-60 тыс. человек. Может протекать бессимптомно, в других случаях развивается серьезная, иногда с угрозой для жизни симптоматика, но мозг и нервная система остаются не пораженными. Чаще всего этот тип заболевания встречается среди группы ашкеназских евреев. Характерны следующие симптомы: увеличение селезенки в детском возрасте, анемия и повышенная кровоточивость, боли в костях, частые переломы, деформация бедренной кости, низкий рост. Больные с этим типом заболевания могут прожить достаточно долго.
2 тип (с острой нейронопатией). Эта форма встречается реже, менее чем у одного человека из 100 тысяч населения. Проявления заболевания при этом сильнее, чем при первом типе. На первом году жизни появляются выраженные неврологические нарушения, такие как судороги, гипертонус, задержка умственного развития. Симптомы болезни Гоше при этом включают гепатоспленомегалию, прогрессирующее повреждение мозга, нарушение моторики глаз, ригидность конечностей, спастический паралич. Обычно больные дети умирают в возрасте не более двух лет.
3 тип (с хронический нейронопатией). Частота встречаемости заболевания также не превышает 1 случай на 100 тысяч человек. В большинстве случаев проявляется медленным прогрессированием и умеренностью неврологических симптомов. В возрасте двух лет у ребенка увеличивается селезенка. По мере прогрессирования болезни Гоше, проявляются следующие симптомы: косоглазие, мышечная спастичность, судороги, нарушение координации, слабоумие. В процесс вовлекаются другие органы и системы. Больные с этой формой заболевания могут дожить до взрослого возраста.

Диагностика

Постановка диагноза требует осмотра педиатра, невролога, офтальмолога и консультации генетика. В сегодняшней медицинской практике существуют 3 метода диагностики этого заболевания.

Наиболее точный метод постановки диагноза – по результатам анализа крови на содержание фермента глюкоцереброзидазы в лейкоцитах или в культуре фибробластов кожи.

Сравнительно недавно был разработан метод диагностики болезни Гоше по анализу ДНК, который позволяет выявить генетические мутации и недостаток содержания фермента глюкоцереброзидазы. Этот метод позволяет поставить диагноз еще во время беременности с точностью более 90%, а также предсказать степень тяжести течения болезни у ребенка после рождения.

Третий метод диагностики предполагает анализ костного мозга для выявления характерных для этого заболевания изменений в клетках костного мозга. Ранее этот способ был единственным, позволяющим поставить данный диагноз, но он не позволяет выявить носителей мутантного гена, а только указывает на наличие болезни.

Лечение

До недавнего прошлого лечение болезни Гоше было направлено только на уменьшение ее симптомов. В 1991 году был разработан способ заместительной ферментотерапии с применением модифицированной формы фермента глюкоцереброзидазы. При этом больным с тяжелыми симптомами раз в две недели вводят инъекции препарата, что помогает уменьшить проявления заболевания или, в некоторых случаях, остановить развитие болезни совсем.

Искусственный фермент для лечения получают с помощью инновационных технологий в области медицины и генной инженерии. Он копирует деятельность и функции натурального фермента, с успехом восполняя его недостаток в организме. Метод этот успешно применяют для лечения болезни Гоше 1 типа, при этом, чем раньше начата терапия, тем лучших результатов удается достичь.

Такие симптомы как боли в костях снимают приемом анальгетиков. При необходимости пациентам удаляют селезенку или часть ее. В некоторых случаях показана трансплантация костного мозга.

Профилактика

Единственным методом профилактики болезни Гоше является медико-генетическое консультирование. Если в семье рождается ребенок, страдающий этим заболеванием, при последующих беременностях определяют наличие глюкоцереброзидазы в клетках амниотической жидкости. При дефиците этого фермента у плода, врачи рекомендуют прерывание беременности.

В нашем сегодняшнем разговоре мы попытаемся самыми простыми словами рассказать о таком заболевании как болезнь Гоше. Оно является наследственным и нарушает липидный обмен в организме человека. Среди лизосомных заболеваний накопления именно болезнь Гоше является самой распространенной. Оно связано с недостатком или отсутствием лизосомальных ферментов.

Свое название данная болезнь приобрела в 1882 году. Она была описана французским врачом Филипом Чарльзом Эрнестом Гоше, которому именно в этом в году удалось впервые описать заболевание у больного с увеличенными селезенкой и печенью. Как вы помните, в самом начале разговора мы упомянули о редкостности этого заболевания. Так вот, чтобы не быть пустословными приведем такие цифры. Среди ста тысяч человека этой болезнью поражен всего один .

Суть заболевания базируется на присутствии в человеческом организме специальных клеток, которые называются макрофагами. Именно они отвечают за разрушение клеточных фрагментов с целью расщепления их для вторичного использования. Такой рециркуляционный процесс происходит внутри клеточных структур, которые называются лизосомами. В свою очередь они содержат некий фермент расщепляющий глюкоцереброзидаз. У людей, которые страдают болезнью Гоше, количество этого фермента недостаточно и он накапливается внутри лизосом. В свою очередь происходит увеличение числа макрофагов их рост под избыточное содержание глюкоцереброзида. Именно такие клетки и называют клетками Гоше.

Типы болезни Гоше

Современная медицина различает три типа этого заболевания.

Тип I (без выраженной нейронопатии)

Является наиболее распространенной формой этого заболевания. Встречается 1 случай на 40 или 60 000 людей. У одних пациентов протекает без каких-либо симптомов, а у других возможны развития серьезной симптоматики или даже угрожающей жизни. Поражаются нервная система и мозг.

Тип II (с ярко выраженной острой нейронопатией)

В отмену от первого встречается крайне редко, а именно на 100 000 тысяч населения всего один случай. Тем не менее, симптоматика выражена достаточно ярко и развивается на первом году жизни. Ее спутниками являются выраженные неврологические нарушения, а также иные симптомы. В большинстве случаев продолжительность жизни носителя не составляет более двух лет.

Тип III (с хронической нейронопатией)

Встречается с той же частотностью, что и в первом случае. Для больных характерным является неврологическая симптоматика, но она выражена более ярко нежели во втором типе. Симптомы проявляют себя еще в детском возрасте, но человек доживает до зрелых лет.

Болезнь Гоше - симптомы

Клиническая картина этого заболевания неоднозначна. Бывают случаи, когда его диагностирование достаточно затруднено в связи с ослабленными или нечетко выраженными симптомами. Впрочем, даже если они и ярко выражены, однозначный диагноз медикам установить крайне тяжело. Это связано в первую очередь с недостаточной осведомленностью. Именно в таких случаях все симптомы трактуются как симптомы, относящиеся к гематологическим заболеваниям. Современной медицине знакомы такие симптомы болезни Гоше:

значительные увеличения печени и селезенки.
Именно они провоцируют боли в животе, общий дискомфорт и ложное чувство насыщения. Однако бывают случаи слабого выражения увеличения печени, что наблюдается при удалении селезенки. В некоторых случаях болезнь Гоше может привести к нарушениям в работе печени. В свою очередь, изменения в селезенке могут спровоцировать:

анемию;
слабость;
проявление усталости;
бледность кожных покровов.

Тромбоцитопения или снижение в крови количества тромбоцитов , что может привести к появлению частых кровотечений из носа, десен, появлению, без видимых причин, гематом или прочих гематологическим проявлениям.

Возможны случаи проявления слабости костей , выраженные их заболевания, а также паталогические переломы, не являющиеся следствием травм. Возможен даже артродез голеностопного сустава.

Среди детей с болезнью Гоше наблюдается нарушение роста . Стоит отметить, что внешние проявления заболевания неоднозначны, а симптоматика всегда специфическая и отличается при каждом случае. Поэтому эти два фактора затрудняют процесс диагностики болезни.

Болезнь Гоше - методы диагностирования

Существует всего лишь три метода диагностирования данного заболевания.

Анализ крови . На сегодняшний день является самым точным методом. Этим путем проводится выявление фермента Гоше. Также определяется в лейкоцитах уровень глюкоцереброзидазы, а в культуре наличие фибробластов, что и будет самой надежной почвой для установления правильного диагноза.
Анализ ДНК . Является вторым, по популярности методом, с помощью которого также обнаруживаются как недостаток фермента глюкоцереброзидазы, так и генетические мутации. Разработан сравнительно недавно. Основывается на последних достижениях в области молекулярной биологии. Его преимущество кроется в возможности проведения самой ранней диагностики, а точнее на этапе беременности. С помощью этого метода выявляется носитель болезни с 90% вероятностью. Только с его помощью можно обеспечить возможность предсказания даже степени тяжести заболевания в будущем.
Третий метод диагностирования построен на анализе костного мозга и также предоставляет возможность выявления характерных для болезни Гоше изменений в клетках костного мозга. Еще не так давно он представлял собой единственный способ. Тем не менее, его несовершенство состояло в диагностировании заболевания исключительно у людей, которые уже больны этой болезнью. Сегодня он практически не используется.

Болезнь Гоше у детей

Различают две формы:

острую;
хроническую.

Острая форма

В этом случае заболеванию подвержены исключительно груднички. Болезнь начинается уже с первых месяцев внеутробной жизни младенца и характеризуется:

задержкой в физическом и нервно-психологическом развитии;
лихорадкой;
значительным увеличением в объеме живота;
дыхательная недостаточность (кашель, цианоз);
отечность суставов;
декальцификация.
увеличение лимфатических узлов (редко);
коричневая своеобразная окраска кожи;
в области лица петехиальные высыпания (иногда и на других участках тела);
увеличенное количество в крови холестерина и липидов;
присутствие (всегда) анемии, лейкопении, тромбоцитопении.

Среди многочисленных неврологических симптомов наблюдаются:

тризм;
затруднение глотания;
гипертония мышц;
паралич самой разнообразной локализации;
опистотонус;
слепота;
клонические и тонические судороги;
косоглазие.

Диагностирование болезни происходит путем изучения результатов полученных в процессе клинико-рентгенологического обследования, а также на основании стернального пунктата и присутствия в нем клеток Гоше:

крупных;
округлой формы;
наполненных цереброзидами.

Болезнь протекает быстро, развиваются:

дистрофия;
кахексия.

Прогноз таких малышей не благоприятный. Летальный исход наступает еще на первом году жизни. В доминирующем числе случаев смерть настает на 2-ой или 6-ой месяц жизни грудничка от начала заболевания. Причиной смерти всегда выступает интеркуррентное присоединившееся заболевание.

Хроническая форма

Чаще всего болеют дети в возрасте от 5-ти до 8-ми лет. Тем не менее, встречается у детей любых вековых категорий. Характеризуется:

рано увеличенным животом или спленомегалией;
спонтанными болями в ногах;
возможной колбообразной деформацией бедра, напоминающего «бутылку».
коричневой кожей лица, ладоней, шеи (с бронзовым либо охряно-желтым оттенком);
возможным переходом пигментации в диффузную с захватом слизистой оболочки;
возможными, различного очертания и размеров, кровоизлияниями;
возможными носовыми и кишечными кровоизлияниями.

Относительно химического склада крови наблюдаются:

лейкопения;
анемия;
тромбоцитопения;
гранулоцитопения;
нормальный уровень липидов и холестерина;
повышенная активность кислой фосфазы;
содержание р-глобулинов.

Длительное время общее состояние ребенка остается достаточно долго удовлетворительным. Затем постепенно наблюдается отставание в физическом развитии, а все перечисленные проявления заболевания начинают прогрессировать. Наблюдается снижение иммунитета, нарастает анемизация. В таком случае прогноз будет определять возраст ребенка. Чем он младше, тем усугубляется его положение.

Болезнь Гоше и лечение детей

В связи с отсутствием каких-либо препаратов лечение протекает малоэффективно. В случае выраженных:

значительных костных изменений;
силеномегалии;
кровотечениях;
кровоизлияниях

применяют спленектомию.

Иногда прибегают к использованию глюкокортикоидов в дозировке 1-ин мг. на 1-ин кг. массы тела в сутки. Его принимают в таких дозах до наступления положительного эффекта с постепенным последующим снижением дозы. После этого курса назначают цитостатики. Широкого применения получили стимуляторы:

трансфузии крови и плазмы;
гемопоэза,

а также введение:

нуклеината натрия;
витаминов;
насыщенных жирных кислот.

Дети должны постоянно пребывать под диспансерным наблюдением у педиатра и гематолога. Им также противопоказаны любые профилактические вакцинации.

Болезнь Гоше и лечение взрослых

Еще не так давно лечение сводилось к:

удалению селезенки;
устранение паталогических переломов путем проведения ортопедических операций,

а также много иного, что устраняло не причины заболевания, но лишь его симптомы. Современная медицина использует метод под названием ферментотерапия. Его суть состоит в инъекциях, которые делаются один раз на четырнадцать дней. Предписываются исключительно тем больным, которые страдают от тяжелой симптоматики.

Благодаря множественным разработкам в этой области существует ряд медикаментов, которые успешно применяются в случае заболевания лизосомными болезнями с накоплением путем заместительной ферментотерапии, которая направлена на восполнение недостатка ферментов в организме человека, а также искусственное пополнение недостающей активности фермента. Его искусственный заменитель создается на основе достижений генной инженерии и позволяет в точности копировать функции и деятельность фермента натурального. Положительный результат достигается путем раннего лечения.

Не так давно были пересмотрены методы диагностирования болезни. Так увеличенная селезенка, а также низкий уровень в крови эритроцитов или красных кровяных телец не могут быть использованы, как признаки наличия у пациента болезни Гоше. Все это приводит к ошибочной диагностике .

АПРЕЛЬ - ИЮНЬ 2009

КЛИНИЧЕСКАЯ

О. її/ ч СЕМИНАР ПО ГЕМАТОЛОГИИ

Н КиГЕМАТОЛОГИЯ

Gaucher disease: up-to-date diagnostics and treatment

Болезнь Гоше: современная диагностика и лечение

Е. А. Лукина

E. A. Lukina SUMMARY

Gaucher disease is the most frequent inherited enzyme deficiency included into the group of lysosomal storage disorders. Gaucher disease results from the deficiency of acid p-glucosidase, a lysosomal enzyme responsible for the intralysosomal catabolism of its natural substrate, glucosyl-ceramide. Mutations of acid p-glucosidase gene localized in the region q21 on chromosome 1 are the genetic basis of Gaucher disease. Gaucher disease is the multisystemic disorder presenting with typical clinical manifestations (hepato- and splenomegaly, cytopenia, bone involvement) but extremely varied clinical course. The article is devoted to up-to-date methods of diagnosis and treatment of Gaucher disease.

Gaucher Disease, inherited deficiency of enzyme, glucocerebrosidase.

The National Research Center for Hematology of RAMS, Moscow Контакты: [email protected]

Болезнь Гоше - наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления. В основе заболевания - наследственный дефицит активности Р-глюкоцереброзидазы - лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути, генетическую основу составляют мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на хромосоме 1. Болезнь Гоше - системное заболевание, характеризующееся однотипными клиническими проявлениями (гепато- и спленомегалия, цитопения, поражение костей), но исключительно гетерогенным клиническим течением. В статье приводятся современные принципы диагностики и лечения болезни Гоше.

Ключевые слова

болезнь Гоше, наследственная ферментопатия, глюкоцереброзидаза.

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450.3

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе болезни - мутации гена глю-коцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на хромосоме 1. К настоящему времени идентифицировано более 200 мутаций, из которых 4 являются наиболее частыми и составляют около 90 % всех мутаций в популяции пациентов с болезнью Гоше. Присутствие двух мутантных аллелей гена (гомозиготное наследование) ассоциируется со снижением (или отсутствием) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению неутилизированных липидов в цитоплазме клеток.1,3

Глюкоцереброзидаза содержится во всех клетках организма, однако дефицит этого фермента имеет наибольшее значение для антигенпере-

Гематологический научный центр РАМН, Москва

Болезнь Гоше

рабатывающих макрофагов, поскольку важной функцией этих клеток-«мусорщиков» является деградация клеток крови, закончивших свой жизненный цикл.2,4 Отсутствие или низкая активность кислой Р-глюкоцереброзидазы приводят к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления, или клеток Гоше, - крупные элементы, размером от 20 до 100 мкм с небольшим, эксцентрично расположенным ядром и обильной цитоплазмой, имеющей типичный «сморщенный» или полосатый вид (рис. 1).

Рис. 1. Клетки Гоше в пунктате костного мозга

Следствием функциональной перегрузки макрофагов являются: 1) аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, что проявляется гепато- и спленомегалией, инфильтрацией макрофагами костного мозга, легких и других органов; 2) нарушение многих физиологических функций макрофагов, в т. ч. регуляции кроветворения и метаболизма костной ткани, что предположительно лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы. В патогенезе многообразных клинических проявлений болезни Гоше играют важную роль патологические эффекты провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-a, IL-6) и цитотоксических медиаторов (активные формы кислорода, нитроксид, протеолитические ферменты, компоненты комплемента), которые секретируются активированными макрофагами, перегруженными липидами.3,5

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В соответствии с наличием и особенностями вовлечения

ЦНС выделяются три типа болезни Гоше:3,4

Тип I - характеризуется отсутствием неврологических проявлений;

Тип II (острый нейронопатический) - встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу: больные редко доживают до возраста 2 лет;

Тип III (хронический нейронопатический) - объединяет более разнородную группу больных, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте. Симптомы поражения ЦНС могут включать глазодвигательную апраксию (нарушение целенаправленных произвольных движений глазного яблока) или сходящееся косоглазие, атаксию, потерю интеллекта, нарушения чувствительности.1,3

Тип I - наиболее частый клинический вариант болезни Гоше и встречается как у детей, так и взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания варьирует от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий - от бессимптомного (10-25 % всех больных) до тяжелого течения: массивная гепато- и спленомегалия, глубокая анемия и тромбоцитопения, выраженное истощение и развитие тяжелых осложнений (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него.3,6

Основные (или типичные) клинические проявления болезни Гоше включают сплено- и гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Степень спленомегалии варьирует в широких пределах (от 5- до 80-кратного увеличения, масса - от 300 г до 10 кг). При УЗИ селезенки могут определяться очаговые поражения, обусловленные перенесенными ранее инфарктами, большинство из которых протекает бессимптомно.3,5

Гепатомегалия наблюдается у 80-90 % пациентов с болезнью Гоше I типа. Объем печени увеличивается в 2-4 раза, что значительно меньше, чем степень увеличения селезенки. От 30 до 50 % больных имеют небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно до 2 норм, остальные показатели функции печени, как правило, не страдают. Стандартная биопсия печени всегда обнаруживает клетки Гоше, которые содержатся в виде агрегатов в синусоидах или диффузно распределены во всех зонах и дольках, представленных в биоптате.3,6

Наиболее частым и ранним проявлением цитопеническо-го синдрома служит тромбоцитопения, сопровождающаяся спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. Позднее развиваются анемия и нейтропения.3,7

Поражение костей характеризуется исключительной вариабельностью проявлений - от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (так называемые колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами. Накопление клеток Гоше в костях сопровождается потерей костной ткани (очаговая или диффузная остеопения), остеосклерозом и ишемическими (аваскуляр-ными) некрозами. При биопсии костей обнаруживается повышенное количество остеокластов, усиленная резорбция трабекулярных поверхностей, инфильтрация макрофагами с характерной морфологией клеток Гоше.8 Поражение костносуставной системы зачастую представляет основную клиническую проблему и может проявляться хронической болью, патологическими переломами или тяжелыми эпизодами «костных кризов», которые характеризуются подострым началом (от 12 до 36 ч), сильнейшей оссалгией, локальной припухлостью и лихорадкой, что зачастую служит основанием для ложного диагноза остеомиелита.3

К редким или нетипичным проявлениям болезни Гоше относятся поражение легких, развитие портальной гипертензии и ее осложнений (кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода и желудка, асцит), а также появление «гошером» - псевдоопухолей с наиболее частой локализацией в костной ткани.3,5

Поражение легких может протекать как интерстициальный процесс или манифестировать симптомами легочной гипертензии. Патогенез поражения связан с инфильтрацией легочной ткани клетками Гоше, образованием «пробок» из клеток Гоше в легочных капиллярах и другими недостаточно

Е. А. Лукина

изученными механизмами. Клинические проявления аналогичны таковым при других заболеваниях легких: симптомы дыхательной недостаточности, цианоз, формирование «барабанных пальцев» и «часовых стекол». Прогноз - крайне неблагоприятный, выживаемость больных не превышает 3 лет.3,5

Исключительная вариабельность клинических проявлений и течения болезни Гоше не имеет четкой связи со степенью активности дефектного фермента (глюкоцеребро-зидазы в лейкоцитах), уровнем накопленного метаболита или особенностями генотипа, что свидетельствует о важной патогенетической роли других, недостаточно изученных факторов. Так, фактором риска, достоверно связанным с поражением легких и развитием портальной гипертензии, оказалась предшествующая спленэктомия.3,4

ДИАГНОСТИКА

Диагноз болезни Гоше следует предположить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией, цитопенией и симптомами поражения костей. Стандартом современной диагностики является биохимический анализ активности кислой Р-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Диагноз подтверждается при снижении активности фермента до 30 % и менее от нормального значения. Дополнительным характерным биохимическим маркером служит значительное повышение активности хитотриозидазы в сыворотке крови (фермент, предположительно секретируемый активированными макрофагами, перегруженными неутилизированными липидами, относится к суррогатным маркерам активности болезни Гоше). Верифицировать диагноз можно с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы: наличие двух мутантных аллелей подтверждает диагноз болезни Гоше.3,4

Морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические элементы - клетки Гоше и одновременно исключить диагноз гемобластоза или лимфомы как причину цитопении и гепатоспленомегалии. Наличие многочисленных клеток Гоше в пунктате и трепа-нобиоптате костного мозга или биоптате печени является доказательным признаком болезни Гоше. Однако единичные клетки с аналогичной морфологией (Гоше-подобные) могут встречаться при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях.3,7

Рентгенография костей скелета используется для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы. Денситометрия и МРТ - более чувствительные методы и позволяют выявить поражение костей (остеопению, инфильтрацию костного мозга) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Болезнь Гоше следует дифференцировать со всеми заболеваниями, протекающими с гепатоспленомегалией, цитопенией и поражением костей:3,7

Гемобластозы и лимфомы;

Хронические холестатические заболевания печени;

Цирроз печени в исходе хронических вирусных и невирусных гепатитов;

Другие наследственные ферментопатии (болезнь Ниманна-Пика);

Талассемия и другие формы наследственной патологии эритрона;

Ревматические заболевания (синдром Фелти).

Лечение болезни Гоше заключается в пожизненном назначении заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой (имиглюцераза, Церезим). Показаниями к началу заместительной терапии служат цитопения, клинические и рентгенологические признаки поражения костей, значительная сплено- и гепатомегалия, симптомы поражения легких и других органов. При тяжелой форме болезни Гоше (тип I) у взрослых начальная доза Церезима составляет 30 ЕД/кг/инфузия. Препарат вводится внутривенно капельно с интервалом 2 нед. (2 раза в месяц). В отдельных случаях, например при тяжелом поражении костей скелета с множественными патологическими переломами, доза Церезима может быть повышена до 60 ЕД/кг на одно введение (120 ЕД/кг/мес.).3,4,7

Цели лечения включают: 1) предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); 2) регресс или ослабление цитопенического синдрома, 3) сокращение размера селезенки и печени. Контроль эффективности заместительной ферментной терапии включает мониторинг показателей гемограммы, биохимии крови, в т. ч. определение суррогатного маркера активности макрофагов - сывороточной хитотриозидазы; определение размера селезенки и печени; оценку состояния костно-суставной системы (денситометрия, МРТ, рентгенография костей 1 раз в 1-2 года). При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение Церезимом в дозе 10-15 ЕД/кг в виде инфузии 2 раза в месяц (пожизненно).

Другим направлением в лечении болезни Гоше является субстратредукционная терапия, идея которой заключается в создании лекарственных препаратов на основе малых молекул, подавляющих активность фермента, отвечающего за синтез субстрата, - глюкозилцерамида, метаболизм которого нарушен вследствие дефицита глюкоцереброзидазы. Первым представителем субстратредукционной терапии явился лекарственный препарат - миглустат (Завеска, не зарегистрирован в РФ), предназначенный для лечения нетяжелой формы болезни Гоше при невозможности проведения заместительной ферментной терапии Церезимом.3,4 Разработан и проходит клинические испытания следующий препарат этого направления (Генз-112638). Предварительные результаты лечения данным препаратом свидетельствуют о его безопасности, удовлетворительной переносимости и высокой эффективности. Важным преимуществом субстратредукционной терапии является форма указанных лекарственных препаратов - таблетки для приема внутрь.

Прогресс в изучении патофизиологии болезни Гоше и внедрение в клиническую практику заместительной ферментной терапии заставили исключить из списка лечебных мероприятий спленэктомию, ранее широко применявшуюся для сокращения органомегалии и купирования цитопени-ческого синдрома. Установлены достоверные связи между спленэктомией в анамнезе и последующим неблагоприятным течением заболевания. В соответствии с этим диагностическую спленэктомию у больных с неясной спленомегалией следует проводить только после исключения диагноза болезни Гоше, т. е. после биохимического анализа активности Р-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови.

Современная тактика ведения пациентов с болезнью Гоше существенно изменилась по сравнению с таковой в конце прошлого столетия. Основой динамического мониторинга являются неинвазивные методы исследований: контроль общего и биохимического анализа крови (1 раз в 3-6 мес.), УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости

Клиническая онкогематология

Болезнь Гоше

(1 раз в 12-24 мес.), рентгенография и/или МРТ пораженных отделов костно-суставной системы (1 раз в 12-24 мес.). При доказанном диагнозе болезни Гоше не следует проводить повторные пункции и трепанобиопсии костного мозга (для контроля цитопений) и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) с целью подтверждения диагноза.3,7

Крайне опасно оперативное лечение «костных кризов», которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита. Решение о проведении хирургического лечения должно приниматься специалистами, имеющими опыт лечения болезни Гоше. Противопоказано применение кортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома. Не обосновано назначение препаратов железа больным с развернутой картиной болезни Гоше, т. к. анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления» и ассоциируется с тканевой перегрузкой железом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При болезни Гоше I типа прогноз благоприятный в случае своевременного назначения заместительной ферментной терапии. При развитии необратимых повреждений костно-

суставной системы показано ортопедическое лечение. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких).

ЛИТЕРАТУРА

1. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. М., 2005; 20-2.

2. Brady R. O, Kanfer J. N, Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides: evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1965; 18: 221-5.

3. Zimran A, Kay A, Beutler E. et al. Gaucher disease: clinical, laboratory, radiologic and genetic features of 53 patients. Medicine 1992; 71: 337-53.

4. Mistry P. K. Gaucher disease: a model for modern management of a genetic disease. J. Hepatol. 1999; 30: 1-5.

5. Lee R. E. The pathology of Gaucher disease. Prog. Clin. Biol. Res. 1982; 95: 177-217.

6. Weinreb N. J. Type I Gaucher disease in elderly patients. Gaucher Clin. Persp. 1999; 7(2): 1-8.

7. Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563-6.

8. Poll L. W, Terk M. R. Skeletal aspects of Gaucher disease. Brit. J. Radiol. 2002; 75(Suppl. 1): A1-A42.

Заболевание относится к лизосомным болезням накопления (глюкозилцерамидный липидоз).

Характеризуется недостаточностью фермента глюкоцереброзидазы. Это приводит к нарушению обмена веществ. Липиды не расщепляются до продуктов повторного потребления, происходит накопление глюкоцереброзида в клетках макрофагах. Они увеличиваются, приобретают характерный вид мыльных пузырей и оседают в тканях организма.

Развивается синдром Гоше: увеличивается печень, селезенка, почки, а накопление глюкоцереброзида в клетках костных тканей и легких разрушает их структуру.

Что это такое?

Если говорить кратко, то Болезнь Гоше – генетическое заболевание, при котором жирные вещества (липиды) накапливаются в клетках и на некоторых органах. Болезнь Гоше является наиболее распространенной из лизосомных болезней накопления. Она является одной из форм sphingolipidosis (подгруппы лизосомных болезней накопления), так как проявляется в дисфункциональности метаболизма сфинголипидов.

Причины развития

На генетическом уровне происходят мутации в генах, которые отвечают за выработку фермента глюкоцереброзидазы. Этот ген с аномалиями локализуется на 1-й хромосоме. Данные мутации становятся причиной низкой активности фермента. Таким образом, происходит накопление глюкоцереброзиды в макрофагах.

Мезенхимальные клетки, получившие название клеток Гоше, постепенно разрастаются и становятся гипертрофированными. Так как в этих клетках происходят видоизменения, а они находятся в селезёнке, почках, печени, лёгких, головном и костном мозге, то они, в свою очередь, деформируют эти органы и нарушают их нормальное функционирование.

Болезнь Гоше относится к аутосомно-рецессивным заболеваниям. Поэтому любой человек может унаследовать мутацию данного фермента со всеми особенностями в одинаковом соотношении, как от отца, так и от матери. Таким образом, степень заболевания и её выраженность будут зависеть от поражения генов.

Теоретически, каждый человек может унаследовать ген глюкоцереброзиды с поражениями или абсолютно здоровый. В результате наследования гена с аномалиями, происходит мутация данного фермента, но это ещё не говорит о болезни. А вот когда ребёнок получает оба поражённых гена, то тогда выставляют диагноз болезнь Гоше. При унаследовании одного поражённого гена, ребёнок считается только носителем заболевания, поэтому присутствует вероятность передачи этого признака, с наследственной патологией, будущим поколениям. Таким образом, при носительстве заболевания обоими родителями, ребёнок может родиться с болезнью Гоше в 25% случаях, ребёнок-носитель – в 50% и здоровый – в 25%.

Частота встречаемости данной наследственной патологии среди этнических рас составляет 1:50000, но гораздо чаще она выявляется среди евреев-ашкенази.

Болезнь Гоше называется ещё болезнью накопления из-за недостаточности фермента, который должен выводить вредные продукты обмена из организма, а не накапливать их. В результате этого, эти вещества собираются в макрофагах некоторых органов и разрушают их.

Классификация и типы болезни

Характер течения заболевания бывает различной тяжести. Осложнения возникают в детском и во взрослом возрасте. Различают три типа болезни:

Первый ненейронопатический тип. Социология показывает, что он часто встречается у ашкеназских евреев. Такая закономерность получила название – реакция Гоше. Клиническая картина характеризуется умеренным, иногда бессимптомным течением заболевания. Психология поведения не изменяется, головной и спинной мозг не повреждается. Симптомы проявляются чаще после тридцати лет. Известны случаи диагностики в детском возрасте. Своевременное лечение дает благоприятный прогноз.
Второй тип представляет нейронопатическую инфантильную форму, встречается редко. Симптомы проявляются в младенческом возрасте уже к полугоду. Происходит прогрессирующее поражение мозга ребенка. Смерть может наступить внезапно от удушья. Все дети погибают до достижения двух лет.
Третий тип (нейронопатическая ювенильная форма). Симптоматика наблюдается с 10 лет. Усиление признаков имеет постепенный характер. Гепатоспленомегалия – увеличение печени и селезенки –протекает безболезненно и не нарушает функции печени. Возможно нарушение психологии поведения, наступление неврологических осложнений, портальная гипертензия, венозное кровотечение и смерть. Поражение костной ткани клетками Гоше может привести к ограничению подвижности и инвалидности.

Симптомы болезни Гоше

Клиническая картина зависит от типа заболевания, но существуют и общие признаки этого недуга. Заподозрить синдром Гоше (см. фото) можно по следующим проявлениям:

бледность кожи;
нарушение роста у детей;
общая слабость;
воспаление лимфоузлов;
увеличение печения и селезенки;
переломы на фоне отсутствия травм;
спонтанные кровотечения из носа;
геморрагические звездочки на коже.

Синдром Гоше не зависит от пола ребенка. Кроме того, симптомы болезни часто напоминают клиническую картину гематологических патологий. Это затрудняет диагностику болезни.

Характерные признаки разных форм синдрома Гоше:

Болезнь Гоше у детей

Симптомы могут начать появляться в разном возрасте. Второй тип заболевания чаще проявляется еще в возрасте полугода. Больные в таком случае доживают до 1-2 лет. Третий тип характерен для детей 2-4 лет, хотя иногда отмечается и в подростковом возрасте. То же касается первой формы. Она может появиться как в раннем детстве, так и в подростковом возрасте. Симптомы синдрома Гоше у детей:

слабая способность к сосанию и глотанию;
нарушения движения глаз;
судороги;
нарушения дыхания;
коклюшеподобный кашель;
желто-коричневая пигментация кожи.

Диагностика

Сбор анамнеза и жалоб заболевания (уточнение времени появления первых симптомов заболевания, как они прогрессировали с течением времени).

Заподозрить заболевание можно при случайном выявлении увеличения печени и селезенки (например, по данным УЗИ), угнетении кроветворной системы (изменения в анализах крови: снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, появление нетипичных клеток крови), появлении симптомов поражения костей.

На следующем этапе проводятся специальные исследования для подтверждения диагноза:

ферментный анализ – определение уровня фермента (глюкоцереброзидазы) в лейкоцитах и клетках кожи, что позволяет с абсолютной точностью установить диагноз;
биохимический анализ крови (снижение активности β-глюкоцереброзидазы, повышение уровня хитотриозидазы);
исследование костного мозга (наличие характерных клеток Гоше);
молекулярные исследования на уровне генов (выявление генетического нарушения);
рентгенография и компьютерная диагностика (магнитно-резонансная томография) костей, так как возможно наличие зон с меньшей плотностью, имеющих специфические признаки для данного заболевания.

Третий тип болезни Гоше

Как лечить болезнь Гоше?

Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств.

Общая схема включает следующие направления:

Ферментозаместительная терапия . Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
Симптоматическая терапия . При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.

Профилактика

Прогноз

При первом типе заболевания, ранней диагностике, своевременно начатой заместительной терапии болезни Гоше возможна положительная динамика. Второй тип глюкоцереброзидоза наиболее неблагоприятен, так как протекает более тяжело. Больные дети, как правило, не живут более двух лет. Третья форма болезни Гоше при своевременном диагностировании и адекватном лечении позволяет поддерживать жизненные функции пациента. В противном случае он умирает достаточно быстро от развившихся осложнений.