Ксарелто инструкция по применению 2.5. Способ применения и дозы

Дата: 20.06.2020

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире

Ксарелто 2,5 мг - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-002318

Торговое наименование препарата:

Международное непатентованное наименование:

ривароксабан

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: ривароксабан микронизированный 2,50 мг,
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР -3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг; оболочка: краситель железа оксид желтый - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР - 1,500 мг, макрогол 3350 - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг.

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ:

В01АР01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ксарелто ® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Xa.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и C max при приеме дозы 10 мг. Таблетки препарата Ксарелто ® в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92 - 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях.
Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»). У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено ().
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %) (см. раздел «Способ применения и дозы» ).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)
Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» ).
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы» ).
Нарушение функции печени
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациентов с хроническими заболеваниями печени, главным образом, циррозом. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У пациентов c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация - время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 50 -80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 30 -49 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами ().
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто ® у пациентов с КлКр<15мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто ® у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью» ).
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены повышенному риску кровотечений и тромбозов.

Показания к применению

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами -клопидогрелем или тиклопидином.Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение).
Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» ).
Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
Тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр<15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют).
Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку.
Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы» ) или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера.
Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза.

С осторожностью

С осторожностью следует применять препарат:

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе).
При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 3049 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови ().
При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15 -29 мл/мин) (см. раздел «Особые указания» ).
У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).(см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания» ).
Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности ().
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Грудное вскармливание
Данные о применении препарата Ксарелто ® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных,показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто ® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания» ).

Способ применения и дозы

После ОКС рекомендуемый режим приема для профилактики сосудистых событий составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина. Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.
Лечение препаратом Ксарелто ® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто ® следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто ® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечнососудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Лечение препаратом Ксарелто ® 2,5 мг должно быть долгосрочным при условии, что получаемая польза перевешивает имеющиеся риски.
У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ксарелто ® 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось.
Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75100 мг один раз в день может быть начато в любое время. Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто ® 2,5 мг в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто ® может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка препарата Ксарелто ® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом препарата Ксарелто ® . Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Дополнительная информация для особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. "Противопоказания " ).
Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется ().
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс B по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс C по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. разделы "Противопоказания", "Фармакологические свойства" ).
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто ® применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней (КлКр 30-49 мл/мин) степени тяжести (см. раздел "Фармакологические свойства" ).
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов препарат Ксарелто ® необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Особыеуказания», «Фармакологические свойства» ).
Применение препарата Ксарелто ® не рекомендовано у пациентов с КлКр<15 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»" ).
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ксарелто ®
При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто ® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто ® . МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто ® и поэтому не должно использоваться с этой целью ().
Переход с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию антагонистами витамина К (АВК)
Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что при переходе с препарата Ксарелто ® на терапию АВК препарат Ксарелто ® может способствовать повышению МНО.
У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит > 2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто ® , и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто ®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто ® МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто ® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Способ применения и дозы" ).
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто ®
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто ® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию парентеральными антикоагулянтами
Следует отменить препарат Ксарелто ® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ксарелто ® .
Дети и подростки (с рождения до 18 лет)
Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется ().
Пол
Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»" ).
Масса тела
Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства" ).
Этническая принадлежность
Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства" ).

Побочное действие

Безопасность препарата Ксарелто ® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53 103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто ® .
Таблица 1 : Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто ®

Терапевтическая область	Число пациентов*	Суммарная суточная доза	Максимальная продолжительность лечения
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.	6 097	10 мг	39 дней
	3 997	10 мг	39 дней
	6 790	День 1 - 21: 30 мг Начиная с 22 дня: 20 мг После минимум 6 месяцев терапии:10 мг или 20 мг	21 месяц
	7 750	20 мг	41 месяц
	10 225	5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином	31 месяц
	18 244	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии	47 месяцев

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

Таблица 2: Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто ® , по результатам исследований III фазы

Терапевтическая область	Любые кровотечения	Анемия
Профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.	6,8% пациентов	5,9% пациентов
Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов.	12,6% пациентов	2,1% пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА.	23% пациентов	1,6% пациентов
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.	28 событий на 100 пациенто-лет	2,5 события на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС.	22 события на 100 пациенто-лет	1,4 события на 100 пациенто-лет
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечнососудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА.	6,7 события на 100 пациенто-лет	0,15 события на 100 пациенто-лет*

* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто ® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "С осторожностью" ).
Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка" ).
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или стенокардия.
При применении препарата Ксарелто ® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто ® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота встречаемости определяется как:
очень часто (> 1/10),
часто (> 1/100 до <1/10),
нечасто (> 1/1 000 до <1/100),
редко (> 1/10 000 до <1/1 000).

Таблица 3: Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*)

Системно-органный класс (MedDRA - Медицинский словарь нормативно-правовой лексики версия 20.0)	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов) А
		Аллергическая реакция, аллергический дерматит
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль	Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок
Нарушения со стороны органа зрения	Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны сердца		Тахикардия
Нарушения со стороны сосудов	Снижение артериального давления, гематома
Нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения	Носовое дыхательной системы, кровотечение, кровохарканье
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А	Сухость во рту
		Нарушение функции печени	Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в конечностях А	Гемартроз	Кровоизлияние в мышцу
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию В),нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови) А
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Лихорадка А, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)	Ухудшение общего самочувствия(включая недомогание)	Локальный отек А
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение активности печеночных трансаминаз	Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы А, повышение активности ЛДГ А, повышение активности липазы А, повышение активности амилазы А, повышение активности ГГТ А	Повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него)
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб	Выделение секрета из раны А	Сосудистая псевдоаневризма С

Передозировка

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор Vila (rf VIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто ® , весьма ограничен. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто ® . Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто ® , отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия
Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (Р-gр)/системы транспортного белка Bсгp (белок устойчивости рака молочной железы).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.
Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы "С осторожностью ", "Особые указания"). Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP 3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Cmax в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax, рассматривалось как клинически незначимое.
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP 3A4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью» ).
Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP 3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое (см. раздел «Особые указания» )
Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.
Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто ® 2,5 мг два раза в сутки.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто ® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. раздел "Особые указания" ).
Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто ® в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/Ша (см. раздел "Особые указания"). После одновременного применения препарата Ксарелто ® (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. раздел "Особые указания " ).
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания» ).
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто ® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто ® (20 мг) или с препарата Ксарелто ® (20 мг) на варфарин (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто ® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HEP-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто ® (см. раздел "Способ применения и дозы" ).
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Между варфарином и препаратом Ксарелто ® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто ® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат Ксарелто ® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакологические свойства" ).
Взаимодействия отсутствуют
Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-gp) отсутствуют.
Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста H 2 -гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто ® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.
Влияние на лабораторные показатели
Препарат Ксарелто ® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ,
Нер-тест) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" ). Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" ).
Нарушение функции почек
Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" ).
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства" ).
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.
Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе
Прием препарата Ксарелто ® в дозе 2,5 мг два раза в день противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.
Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом
Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом
Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта.
Риск кровотечения
Препарат Ксарелто ® , как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как:

врожденные или приобретенные нарушения свертывания
неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием
недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте
сосудистая ретинопатия
недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние
интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии
недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция
бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» ).
Пациенты, получающие препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.
У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" ).
Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения.
У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто ® 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.
Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза в день с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика» ).
Однако, точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.
Хирургические операции и вмешательства
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто ® 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.
Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто ® следует возобновить как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. раздел "Фармакологические свойства" ).
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Безопасность и эффективность препарата Ксарелто ® не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца. Данные, что препарат Ксарелто ® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у данной популяции пациентов, отсутствуют.
Кожные реакции
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто ® .
Женщины детородного возраста
Препарат Ксарелто ® можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Удлинение корригированного интервала QT
Влияния препарата Ксарелто ® на длительность интервала QT выявлено не было.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел "Побочное действие" ). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг.
По 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 4, 7, 12, 14 блистеров по 14 таблеток или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы, первичная упаковка

Вторичная/потребительская упаковка

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany или
Штегеманн Лонферпакунг унд Логистишер Сервис е.К., Уп"н Ниен-Эш 14, Гревен, 48268, Германия
Stegemann Lohnverpackung & Logistischer Service e.K., Up"n Nien Esch 14, 48268 Greven, Germany
Выпускающий контроль качества

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany

Организация, принимающая претензии от потребителей АО «БАЙЕР»
107113, Москва, 3-я Рыбитокая ул., д. 18, стр. 2

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.Рекомендуется назначать по 10 мг 1 раз/сут.

Фармакодинамика. Механизм действия Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Xa. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось. Фармакокинетика Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки. После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и Сmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки препарата Ксарелто® в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата. Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам. Распределение Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92 - 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л. Метаболизм и выведение При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях.
Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов. Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет) У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»). У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»). Масса тела Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет) Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Межэтнические различия Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациентов с хроническими заболеваниями печени, главным образом, циррозом. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У пациентов c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали. У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
6
CCDS 12
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации ЧайлдПью отсутствуют. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация - время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 50 - 80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 30 - 49 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 15 - 29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью»). Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр < 15мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью»). В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены повышенному риску кровотечений и тромбозов.

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелем или тиклопидином. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Внутрь. Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день. Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать независимо от приема пищи. Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после ОКС После ОКС рекомендуемый режим приема для профилактики сосудистых событий составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина. Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены. Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечнососудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг должно быть долгосрочным при условии, что получаемая польза перевешивает имеющиеся риски. У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось. Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75100 мг один раз в день может быть начато в любое время. Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто® 2,5 мг в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка препарата Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом препарата Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дополнительная информация для особых групп пациентов Пациенты с нарушением функции печени Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. "Противопоказания"). Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства"). Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс B по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс C по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. разделы "Противопоказания", "Фармакологические свойства"). Пациенты с нарушением функции почек Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто® применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней (КлКр 30-49 мл/мин) степени тяжести (см. раздел “Фармакологические свойства”). Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов препарат Ксарелто® необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания», «Фармакологические свойства»). Применение препарата Ксарелто® не рекомендовано у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»"). Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ксарелто® При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К (АВК) Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что при переходе с препарата Ксарелто® на терапию АВК препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО. У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит ≥2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто®, и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто® МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", “Способ применения и дозы”). Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто® Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию парентеральными антикоагулянтами Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ксарелто®. Дети и подростки (с рождения до 18 лет) Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»"). Пол Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»"). Масса тела Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства"). Этническая принадлежность Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»")

Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто®. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто® указаны в таблице ниже. Таблица 1

Терапевтическая область	Число пациентов, получивших по меньшей мере 1 дозу ривароксабана	Суммарная суточная доза, мг	Максимальная продолжительность лечения
	6097	10	39 дней
	3997	10	39 дней
	6790	День 1-21 — 30 мг; начиная с 22-го дня — 20 мг; после минимум 6 мес терапии — 10 или 20 мг	21 мес
	7750	20	41 мес
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС	10225	5 или 10 мг соответственно, совместно с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином	31 мес
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА	18224	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии	47 мес

Таблица 2 Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто®, по результатам исследований III фазы

Показание к применению	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава	68% пациентов	5,9% пациентов
Профилактика ВТЭ у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов	12,6% пациентов	2,1% пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА	23% пациентов	1,6% пациентов
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения	28 событий на 100 пациенто-лет	2,5 события на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС	22 события на 100 пациенто-лет	1,4 события на 100 пациенто-лет

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска развития скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. С осторожностью ). Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»). Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия. При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения. Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при использовании Ксарелто® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000). Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, *ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*) Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто — тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)1. Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергическая реакция, аллергический дерматит. Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок. Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердца: нечасто — тахикардия. Со стороны сосудов: часто — снижение АД, гематома. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кровохарканье. Со стороны ЖКТ: 1 часто — кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), боль в области ЖКТ и животе, диспепсия, тошнота, запор1, диарея, рвота1; нечасто — сухость во рту. нечасто — нарушение функции печени; редко — желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях1; нечасто — гемартроз; редко — кровоизлияние в мышцу. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию3), нарушение функции почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)2. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка1, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто — ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко — локальный отек1. Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ1, повышение активности ЛДГ1, повышение активности липазы1, повышение активности амилазы1 повышение активности ГГТ1; редко — повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него). Травмы, отравления и осложнения после манипуляций: часто — кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб; нечасто — выделение секрета из раны1; редко — сосудистая псевдоаневризма2. Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%). При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным. Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100) . Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (≥1/10000 до <1/1000). Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).

Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. . Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение). . Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакологические свойства»). . Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). . Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены). . Тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют). . Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. . Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера.
. Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше. Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки препаратом Ксарелто® можно применять активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа. Лечение кровотечений Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов. Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, отсутствует.

С осторожностью следует применять препарат: . При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12 -перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе). . При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 3049 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). . При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15 -29 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). . У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).(см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Беременность Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено. Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном. Грудное вскармливание Данные о применении препарата Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

p>Фармакокинетические взаимодействия Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка Bcrp (белок устойчивости рака молочной железы). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении. Ингибирование CYP Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP. Индукция CYP Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP. Влияние на ривароксабан Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса, таким образом, значительно увеличить системное воздействие. Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы "С осторожностью”, “Особые указания"). Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP 3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Cmax в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax,
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP 3A4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»). Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP 3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое (см. раздел «Особые указания») Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто® 2,5 мг два раза в сутки. Фармакодинамические взаимодействия После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. раздел "Особые указания"). Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто® в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. раздел "Особые указания"). После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. раздел "Особые указания"). В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HEP-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы"). Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий. Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. Продукты питания и молочные продукты Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел “Фармакологические свойства”). Взаимодействия отсутствуют Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-gp) отсутствуют. Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста H2гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана. Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было. Влияние на лабораторные показатели Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep-тест) в связи со своим механизмом действия. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Применение сопутствующих препаратов Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Нарушение функции почек Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства"). За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧпротеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина. Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе
Прием препарата Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в день противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов. Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта. Риск кровотечения Препарат Ксарелто®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как: . врожденные или приобретенные нарушения свертывания. неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия. активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием. недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте. сосудистая ретинопатия. недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние. интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии. недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция. бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты, получающие препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения. У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения. У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению. Спинальная анестезия При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза в день с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Однако, точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение. Хирургические операции и вмешательства Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача. Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем. Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства. Прием препарата Ксарелто® следует возобновить как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца. Данные, что препарат Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у данной популяции пациентов, отсутствуют. Кожные реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто®. Женщины детородного возраста Препарат Ксарелто® можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции. Удлинение корригированного интервала QT Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QT выявлено не было. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

действующее вещество: ривароксабан микронизированный 2,50 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР -3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг; оболочка: краситель железа оксид желтый - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР - 1,500 мг, макрогол 3350 - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг

микронизированный в количестве 10, 15 или 20 мг, и вспомогательные компоненты: целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, гипромеллозу 5cP, лактозу моногидрат, магния стеарат и натрия лаурилсульфат.

Плёночное покрытие оболочки таблетки состоит из: красителя железа оксид красный, гипромеллоза 15cP , титана диоксид и макрогол 3350.

Форма выпуска

Ксарелто выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой с различным содержанием действующего вещества. Они имеют круглую двояковыпуклую форму, розово- или красно-коричневый цвет, двустороннюю гравировку – с одной стороны – треугольник и обозначение дозировки, а с другой нанесён фирменный байеровский крест. В продаже предлагаются упаковки от 5 до 100 штук.

Фармакологическое действие

Препарат, ингибирующий фактор Ха , антикоагулянт прямого действия.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Для активного вещества данного лекарства – ривароксабана , характерно быстрое воздействие, предсказуемый дозозависимый ответ и высокая биодоступность. При этом не требуется мониторинг параметров коагуляции, практически отсутствует риск несовместимости с другими продуктами питания или лекарственными средствами.

Лекарство применяется как профилактическое средство от у пациентов, страдающих , проявляя при этом хорошую эффективность и переносимость. Данный антикоагулянт можно принимать раз в сутки, соблюдая фиксированную дозу.

Ривароксабан обладает высокой абсолютной биодоступностью, составляющей 80–100%. Основной компонент быстро всасывается с наступлением максимальной концентрации спустя 2-4 часа. Попадая в организм, происходит значительная связь основной части ривароксабана с белками плазмы крови, а именно плазменного альбумина . Выведение препарата осуществляется преимущественно в виде .

Показания к применению лекарства Ксарелто

Основными показаниями являются:

профилактика венозной тромбоэмболии , после проведения масштабных ортопедических операций в области нижних конечностей;
профилактика и системной тромбоэмболии при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения и так далее.

Противопоказания к применению

активные кровотечения, затрагивающие особенно важные органы, например, ЖКТ, внутричерепную область и прочее;
заболевания печени, сопровождаемые коагулопатией , обуславливающей риск кровотечений;
, ;
возраст пациентов, менее 18 лет;
врожденная недостаточность или непереносимость лактазы,глюкозо-галактозная мальабсорбция;
высокая чувствительность к ривароксабану и прочим вспомогательным веществам.

Побочные эффекты

Лечение Ксарелто (Xarelto) может вызвать различные нежелательные явления, затрагивающие практически все органы и системы. При этом часто они проявляются в умеренной степени.

К наиболее распространённым побочным эффектам относятся:

анемия;
тошнота ,трансаминаз ,повышение активности ГГТ ;
кровоизлияния после процедур, в том числе послеоперационная анемия и .

Несколько реже возникают:

тромбоцитемия, повышение содержания тромбоцитов;
, артериальная гипотензия;
, боли и дискомфорт в области живота, сухость ротовой полости;
, краткосрочная потеря сознания;
, гематурия, кровоизлияние из половых путей;
локальная отечность, ухудшение общего самочувствие, и так далее.

Инструкция на Ксарелто (Способ и дозировка)

Как сообщает инструкция по применению Ксарелто, в период профилактики ВТЭ после значительных ортопедических операций пациентам назначают суточный приём 10 мг лекарства. Длительность терапии составляет 2-5 недель, в зависимости от масштаба и сложности вмешательства.

Данный препарат допускается принимать в любое время, независимо от употребления пищи. Начинать лечение Xarelto нужно спустя 6-10 часов после проведения операции, если достичь гемостаза . В случае пропуска дозировки необходимо немедленно принять лекарство Ксарелто, а на следующие сутки нужно продолжить терапию как обычно.

Передозировка

При передозировке ривароксабаном обычно развиваются геморрагические осложнения, связанные с фармакодинамическими особенностями препарата. В настоящее время ривароксабана не разработан.

Для снижения всасывания ривароксабана рекомендуют в течение 8 часов принять .

Взаимодействие

Одновременное использование Ксарелто с сильнейшими ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp способно вызвать понижение почечного и печеночного клиренса, что приводит к значительному увеличению системного воздействия и фармакодинамического действия препарата.

Установлено, что , и могут привести к различным изменениям концентрации ривароксабана , но это считается порядком нормальной изменчивости и клинически незначимым.

Следует воздержаться от совместного применения ривароксабана и дронедарона , так как клинические данные о такой комбинации отсутствуют.

Приём Ксарелто и рифампицина , который относится к сильным индукторам CYP3A4 иP-gp , приводит к понижению фармакодинамических эффектов препарата. Поэтому лечение этим препаратом с другими сильными индукторами нужно проводить с осторожностью.

Условия продажи

Лекарство реализуют только по рецепту.

Условия хранения

Следует хранить таблетки в месте, защищённом от детей, при температуре менее 30 °C.

Срок годности

Если соблюдать условия хранения, то препарат можно использовать 3 года.

Аналоги препарата Ксарелто

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Как известно, аналоги Ксарелто представлены только его действующим веществом или МНН Ривароксабан – антикоагулянтом прямого действия . Поэтому считается, что это его основной заменитель. При этом цена аналога за упаковку в 14 штук составляет 1956-2000 рублей.

Ксарелто или Прадакса – что лучше?

Этот вопрос задают многие пациенты, которых беспокоит проблема возможного тромбообразования. Как показали последние исследования, Ксарелто и обладают практически одинаковой эффективностью в предотвращении образования тромбов и риска кровотечений при мерцательной аритмии . Приём каждого из этих препаратов не требует постоянного контроля МНО. При этом и стоимость данных лекарственных средств достаточно высокая, по сравнению с другими антикоагулянтами.

Алкоголь и Ксарелто

Клинические исследования показали, что лечение данным препаратом категорически не совместимо с употреблением алкоголя, так как это может привести к развитию нежелательных последствий.

Отзывы о Ксарелто

В основном отзывы о Ксарелто содержат обсуждения риска активного или скрытого кровотечения, затрагивающего любые ткани или органы, что часто приводит к анемии постгеморрагического характера. При этом отзывы пациентов о Ксарелто, которые принимали препарат, содержат информацию о нередких геморрагических осложнениях в виде: , бледности, отечности и так далее.

Также отзывы на форумах представляют собой яркие дискуссии по поводу высокой стоимости, которая оказывается доступной не для всех пациентов.

Цена Ксарелто, где купить

Данное лекарство предлагается в таблетках, покрытых оболочкой, с различным содержанием действующего вещества. Купить Ксарелто в Москве можно в любой аптеке по рецепту врача. При этом цена Ксарелто 10 мг по 10 штук в упаковке составляет от 1226 рублей, стоимость xarelto 20 mg за 14 штук — от 1564 рублей, а препарата 15 мг за 28 штук варьируется от 2857 до 3020 рублей.

Если нужно купить в СПб эти таблетки, то следует заметить, что цена Ксарелто 20 мг значительно выше, чем препарат меньшей дозировки. Аптеки в Киеве предлагают данное лекарство по цене от 188 грн.

Интернет-аптеки России Россия
Интернет-аптеки Украины Украина
Интернет-аптеки Казахстана Казахстан

ЗдравСити

Ксарелто таб. п.п.о. 15мг n14 Байер Фарма АГ

Ксарелто таб. п.п.о. 20мг n28 Байер Фарма АГ

Ксарелто таб. п.п.о. 20мг n100 Байер Фарма АГ

Аптека Диалог

Ксарелто (таб.п.пл/об.20мг №14)

Ксарелто (таб.п.пл/об.20мг №100)

Ксарелто (таб.п.пл/об.10мг №30)

Ксарелто (таб.п.пл/об.15мг №100)

Ксарелто (таб.п.пл/об.15мг №28)

Еврофарм* скидка 4% по промокоду medside11

Ксарелто 10 мг №30 табл Байер Фарма АГ

Ксарелто 15 мг №14 табл Байер Фарма АГ

Ксарелто 20 мг №28 табл Байер Шеринг Фарма АГ

Ксарелто 15 мг №28 табл Байер Фарма АГ

Ксарелто 20 мг №14 табл Байер Фарма АГ

ИНСТРУКЦИЯ
ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Ксарелто®

Торговое наименование: Ксарелто®
Международное непатентованное или группировочное наименование:
ривароксабан
Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой
СОСТАВ
1 таблетка покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: ривароксабан микронизированный 2,50 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг,
кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР -3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70
мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг; оболочка: краситель железа
оксид желтый - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР - 1,500 мг, макрогол 3350 - 0,500 мг, титана
диоксид - 0,485 мг.
ОПИСАНИЕ
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого
цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением
дозировки «2.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста. На
поперечном разрезе ядро белого цвета.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: прямые ингибиторы фактора Ха.
Код АТХ: В01АF01.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой
биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути
свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является
компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого
приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к
формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна
молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что
получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в
протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой
свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные
ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом,
ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих
лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени,
которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент
корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании
других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять
в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение)
откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может
применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие
ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени
(Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют
от 13 до 25 секунд.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное
тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не
рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения препаратом Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания
крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация
ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста
анти-фактора Xa.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT
электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через
2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность
при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием
пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и Сmax
при приеме дозы 10 мг. Таблетки препарата Ксарелто® в дозировке 2,5 мг могут
приниматься как вместе с пищей, так и натощак
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной
вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном
тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с
приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в
проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его
введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует
избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка,
поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции
препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки
сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной
таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с
биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим
приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый
фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования
биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет
приблизительно 92 - 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным
альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет
приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана
метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях.

Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в
неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также
при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками
биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных
связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме
крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может
быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении
ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у
молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых
пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие
значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения
общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено
(см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно
влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %)
(см. раздел «Способ применения и дозы»).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)
Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и
дозы»).
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов
европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской
этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у
пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно
стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью
позволяет оценить прогноз для пациентов с хроническими заболеваниями печени,
главным образом, циррозом. Для пациентов, которым планируется проведение
антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени
является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот
показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев,
составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко
коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов
антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с
коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.
У пациентов c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А
по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от
соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем
отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия
фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести
(класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3
раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного
клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени.
Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых
добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых
добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний
путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые
синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью
более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи
фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между
концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации ЧайлдПью отсутствуют.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой
концентрация - время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения
почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 50 -
80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 30 -
49 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр
15 - 29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение
концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), по сравнению со здоровыми
добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С
осторожностью»).
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее
подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со
здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также
удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр < 15мл/мин отсутствуют,
в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин
ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у
данной категории пациентов. (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые
указания», «С осторожностью»).
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции
почек подвержены повышенному риску кровотечений и тромбозов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и
тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с
повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с
ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами -
клопидогрелем или тиклопидином.
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых
причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у
пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических
артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
. Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному
веществу, входящему в состав препарата.
. Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное
кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение).
. Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически
значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции
печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел
«Фармакологические свойства»).
. Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»).
. Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для
пациентов данной возрастной группы не установлены).
. Тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр < 15 мл/мин) (клинические
данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют).
. Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или
транзиторную ишемическую атаку.
. Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например,
нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами
(эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.),
пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме
случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы»)
или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для
обеспечения функционирования центрального венозного или артериального
катетера.
. Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный
дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав
данного лекарственного препарата входит лактоза.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
С осторожностью следует применять препарат:
. При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при
врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой
тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки
в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12-перстной
кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или
внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного
или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном
мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в
анамнезе).
. При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-
49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию
ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).
. При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15 -29
мл/мин) (см. раздел «Особые указания»).
. У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на
гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),
антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы
обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное
лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом,
итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ
(например, ритонавиром).(см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами», «Особые указания»).
Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или
повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное
лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы
ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для
своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО
ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не
установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали
выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с
фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме
кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного
потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через
плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел
«Противопоказания»).
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать
эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Грудное вскармливание
Данные о применении препарата Ксарелто® для лечения женщин в период грудного
вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных,
показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто®
может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел
«Противопоказания»).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь.
Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день.
Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать независимо от приема пищи.
Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда
и тромбоза стента у пациентов после ОКС
После ОКС рекомендуемый режим приема для профилактики сосудистых событий
составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день. Пациентам
также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг
или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной
дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения
баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения.
Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено
до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой
длительности ограничены.
Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после
стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры
реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через
24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует начинать
тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечнососудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей
смертности у пациентов с ИБС или ЗПА
Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у
пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два
раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг.
Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг должно быть долгосрочным при условии, что
получаемая польза перевешивает имеющиеся риски.
У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью
вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия,
следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто® 2,5 мг
два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а
также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата
Ксарелто® 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой
кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов,
недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в
комбинации с приемом препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день у пациентов с
ИБС или ЗПА не изучалось.

Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом
Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-
100 мг один раз в день может быть начато в любое время.
Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто® 2,5 мг в
обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями
прием.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто®
может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным
пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка препарата Ксарелто®
может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо
дополнительно согласовывать с врачом перед приемом препарата Ксарелто®.
Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве
воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть
остатки препарата со стенок зонда (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Дополнительная информация для особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с
коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см.
"Противопоказания").
Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. раздел

Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением
функций печени (класс B по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение
фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени
(класс C по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. разделы
"Противопоказания", "Фармакологические свойства").
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто® применяется у пациентов с
нарушением функции почек легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней (КлКр 30-49
мл/мин) степени тяжести (см. раздел “Фармакологические свойства”).
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением
функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в
плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких
пациентов препарат Ксарелто® необходимо применять с осторожностью (см. раздел
«Особые указания», «Фармакологические свойства»).
Применение препарата Ксарелто® не рекомендовано у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см.
раздел «Противопоказания»").
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ксарелто®
При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно
завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения
антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с
этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К
(АВК)
Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при
переходе с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо
обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного
перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что при
переходе с препарата Ксарелто® на терапию АВК препарат Ксарелто® может
способствовать повышению МНО.
У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК,
последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит
≥2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах,
адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в
этот период получают одновременно и препарат Ксарелто®, и АВК, МНО следует
оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема
препарата Ксарелто®). Таким образом, после прекращения применения препарата
Ксарелто® МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может
использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто®
(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", “Способ
применения и дозы”).
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом
Ксарелто®
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата
Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового
парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в
момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например,
внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию парентеральными
антикоагулянтами
Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального
антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата
Ксарелто®.
Дети и подростки (с рождения до 18 лет)
Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не
установлены.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакологические
свойства»").
Пол
Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакологические
свойства»").
Масса тела
Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел
"Фармакологические свойства").
Этническая принадлежность
Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел
"Фармакологические свойства»").
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы,
включавших 53 103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто®.

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с
повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые
могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения
может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной
гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз
(см. раздел "С осторожностью").
Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут
варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или
анемии (см. раздел "Передозировка").
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности,
головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие
которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие
анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или
стенокардия.
При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения,
вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного
субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность
вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента,
получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении
препарата Ксарелто® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по
частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота встречаемости определяется как:
очень часто (≥1/10),
часто (≥1/100 до <1/10),
нечасто (≥1/1 000 до <1/100),
редко (≥1/10 000 до <1/1 000).

А наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на
нижних конечностях
B наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет
C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после
чрескожных вмешательств).
* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по
нежелательным явлениям. Так как частота нежелательных лекарственных реакций не
повысилась, и так как никаких новых нежелательных лекарственных реакций
идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для
расчета частоты в данной таблице.
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения.
Наиболее частыми кровотечениями (>4 %) являлись носовое кровотечение (5,9 %) и
желудочно-кишечное кровотечение (4,2 %).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных
ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом
препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в
рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический
отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие
нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая
гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции
были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках
РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000
до <1/100).
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития
кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием
ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней
концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных
50 мг или выше.
Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам
ривароксабана, не существует. В случае передозировки препаратом Ксарелто® можно
применять активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со
значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет
выводиться с помощью гемодиализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения,
следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить
лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет
приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости
от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать
соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия
(например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением
процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и
гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или
свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия)
или тромбоцитов.
Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью
приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических
прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового
комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или
рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако в настоящее время опыт применения
данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на
антикоагулянтную активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт
применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат
Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного
гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто®,
отсутствует.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Фармакокинетические взаимодействия
Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP
3A4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с
участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка Bcrp (белок устойчивости
рака молочной железы).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с
дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами CYP 3A4 и P-gp
может привести к снижению печеночного и почечного клиренса, таким образом,
значительно увеличить системное воздействие.
Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом
кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp,
приводило к увеличению средней равновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Cmax
ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов
данного препарата.
Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром
(600 мг 2 раза в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к к увеличению
средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза, со
значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих
сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или
ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы "С осторожностью”, “Особые указания").
Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации
ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени
будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP 3A4
и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в
1,5 раза и увеличению его средней Cmax в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине
нормальной изменчивости AUC и Cmax, рассматривалось как клинически незначимое.

Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP 3A4 и P-gp,
приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение
находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и
рассматривалось как клинически незначимое.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин)
эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в
1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не
получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения
функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC
ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной
функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С
осторожностью»).
Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP
3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению
средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной
изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое (см. раздел
«Особые указания»)
Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp
рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно
на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное
применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP 3A4 (например,
фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также
может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.
Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с
ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто® 2,5 мг два раза в сутки.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом
Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с
подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного
влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное
частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику
ривароксабана (см. раздел "Особые указания").

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг)
не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто® в
дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в
подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов,
количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. раздел "Особые указания").
После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена
клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее,
могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см.
раздел "Особые указания").
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при
совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы
«Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»).
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с
НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку
применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто® (20 мг) или
с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал
протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов
(отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ,
подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ)
было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата
Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не
оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора
Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HEP-тест. Начиная с 4-го дня
после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ,
АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние
препарата Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы").
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время
переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через
24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени
ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрировано никаких
фармакокинетических взаимодействий.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность
при совместном применении препарата Ксарелто® с селективными ингибиторами
обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата
серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов
повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований
продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых
кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел
“Фармакологические свойства”).
Взаимодействия отсутствуют
Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат
CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP
3A4 и P-gp) отсутствуют.
Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста H2-
гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида
магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на
биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий
при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг
выявлено не было.
Влияние на лабораторные показатели
Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ,
Hep-тест) в связи со своим механизмом действия.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Применение сопутствующих препаратов
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее
системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например,
кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты
являются мощными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти
препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически
значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску
кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор
CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может
применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими
лекарственными средствами").
Нарушение функции почек
Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью
нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты,
которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел
"Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр <30 мл/мин)
концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в
среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие
наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск
развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством
клинических данных, ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с
КлКр 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением
функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется
к применению у таких пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы",
"Фармакологические свойства").
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или
повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее
системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧпротеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков
кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем
проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за
состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического
определения гемоглобина.
Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Прием препарата Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в день противопоказан у пациентов с
ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь
нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные
ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения
ривароксабаном у таких пациентов.
Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом
Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного
инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом
Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом
Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в
течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано
лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой
кислотой в течение первого месяца после инсульта.
Риск кровотечения
Препарат Ксарелто®, как и другие противотромботические средства, следует с
осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как:
. врожденные или приобретенные нарушения свертывания
. неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
. активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием
. недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте
. сосудистая ретинопатия
. недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние
. интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии
. недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или
офтальмологическая операция
. бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные
препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические
препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см.
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты, получающие препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой
или препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и
клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут
получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся
риск кровотечения.
У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно
использовать соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с
другими лекарственными средствами").
Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно
приводить к поиску источника кровотечения.
У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто® 2,5 мг два
раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой
кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином.
Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами
(например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не
рекомендовано к применению.
Спинальная анестезия
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у
пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики
тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или
спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного
эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами,
влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой
пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны
находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических
нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого
пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная
диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед
проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты,
или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза в день с
ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или
тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с
одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной
анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль
ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную
пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана
оценивается как слабый (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Однако, точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у
каждого пациента неизвестно.
Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации
тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.
Хирургические операции и вмешательства
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства,
прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до
вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.
Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится
плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном
эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как
указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку
повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто® следует возобновить как только это будет возможно, после
инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические
показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. раздел
"Фармакологические свойства").
Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с
искусственными клапанами сердца. Данные, что препарат Ксарелто® обеспечивает
достаточную антикоагуляцию у данной популяции пациентов, отсутствуют.
Кожные реакции
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения
синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом
появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации
и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности,
связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом
Ксарелто®.
Женщины детородного возраста
Препарат Ксарелто® можно применять у женщин детородного возраста только при
условии применения эффективных методов контрацепции.
Удлинение корригированного интервала QT
Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QT выявлено не было.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ
СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения,
которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или
другими механизмами (см. раздел ”Побочное действие”). Пациенты, у которых
возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными
средствами или другими механизмами.
ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг.
По 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 4, 7, 12, 14
блистеров по 14 таблеток или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по
применению в картонную пачку.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 30˚С.
Хранить в недоступном для детей месте.
СРОК ГОДНОСТИ
3 года.

Не применять по истечении срока годности.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА
Отпускается по рецепту.

Действующее вещество

Ривароксабан

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

Таблетки 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розово-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки "15", на другой - фирменный байеровский крест. Вид таблетки на изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розово-коричневого цвета.

Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки "20", на другой - фирменный байеровский крест. Вид таблетки на изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой красно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Прямые ингибиторы фактора Ха

B.01.A.F Прямые ингибиторы фактора Xa

B.01.A.F.01 Ривароксабан

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг один раз в день.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Xa теста.

В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100 %).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой "концентрация - время") и Сmax (максимальная концентрация). Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %.

В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66 %. При приеме Ксарелто® 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результаты продемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном выше приеме соответствовала таковой при приеме более низких доз ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.

Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.

У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Нарушение функции почек

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 80-50 мл/мин, клиренсе креатинина 49-30 мл/мин и клиренсе креатинина 29-15 мл/мин наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин, клиренсом креатинина 49-30 мл/мин и клиренсом креатинина 29-15 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 29-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Показания

- Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;

- лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;

- клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);

- повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;

- сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

- заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не устано��лены);

- почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);

- врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

С осторожностью

С осторожностью следует использовать препарат:

· При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);

· При лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови ;

· При лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), и вследствие этого они подвержены повышенному риску кровотечения;

· У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);

· Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия") .

· Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.

Беременность и лактация

Беременность

Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту Ксарелто® противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания").

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто®.

Грудное вскармливание

Данные о применении Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто® может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Побочные эффекты

Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг Ксарелто® два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо по 20 мг один раз в день до 21 месяца.

Кроме того, из двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших по крайней мере одну дозу Ксарелто® на протяжении периода до 41 месяца, а также 10225 пациентов с ОКС, получивших по крайней мере одну дозу 2,5 мг (два раза в день) или 5 мг (два раза в день) Ксарелто® в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином, длительность лечения до 31 месяца.

Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз . Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка") . Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто®, приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести, следующим образом:

Часто: от ≥1% до <10% (от ≥1/100 до <1/10),

Нечасто: от ≥0,1% до <1% (от ≥1/1000 до <1/100),

Редко: от ≥0,01% до <0,1% (от ≥1/10000 до <1/1000),

Очень редко: <0,01% (<1/10000).

Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

Нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)*

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: тахикардия

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*

Нечасто: сухость во рту

Системные нарушения и реакции в месте введения препарата

Часто: лихорадка*, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению)

Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)

Редко: местный отек*

Нарушения со стороны печени

Нечасто: нарушение функции печени

Редко: желтуха

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе

Нечасто: выделения из раны*

Редко: сосудистая псевдоаневризма***

Результаты исследований

Часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз

Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*

Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него)

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боли в конечностях*

Нечасто: гемартроз

Редко: кровоизлияние в мышцы

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль

Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, кратковременный обморок

Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей

Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*

Нарушения со стороны дыхательных путей

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

Нечасто: крапивница

Нарушения со стороны сосудов

Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома

* регистрировались после больших ортопедических операций

** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет

*** регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100) .

Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000) .

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100) .

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния в мышцы.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс], антиингибиторный коагулянтный комплекс или эптаког альфа [активированный]. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.

Совместное назначение Ксарелто® и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел "С осторожностью") .

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел "С осторожностью") .

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное применение Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме крови признано клинически незначимым. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и Ксарелто® (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. раздел "С осторожностью") .

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью" и "Особые указания") .

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора (см. раздел "С осторожностью") .

После совместного применения Ксарелто® (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивало протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы") .

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.

Между варфарином и Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Лекарственное взаимодействие Ксарелто® с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии Ксарелто® на терапию АВК фениндионом и наоборот.

Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на Ксарелто®.

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии Ксарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто®.

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию Ксарелто®, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.

Несовместимость

Неизвестна.

Взаимодействий не выявлено

Никаких фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.

С��вместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом / магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелем или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Влияние на лабораторные параметры

Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest®) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания

Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия") .

Препарат Ксарелто® следует с осторожностью применять у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 49-30 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия") .

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто® должен применяться с осторожностью у пациентов с КК 29-15 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у таких пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика", "Фармакодинамика") .

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

Препарат Ксарелто®, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе:

· пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;

· пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией;

· пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения;

· пациентов, недавно перенесших язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки;

· пациентов с сосудистой ретинопатией;

· пациентов, недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

· пациентов с патологией сосудов головного или спинного мозга;

· пациентов, недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;

· пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.

У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 49-15 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Препарат Ксарелто® не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ксарелто® при таких клинических ситуациях не установлена.

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел "Фармакологические свойства / Метаболизм и выведение") .

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.

Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы Ксарелто® для молодых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пожилых пациентов. Препарат Ксарелто® следует назначать не ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматичной пункции назначение препарата Ксарелто® следует отложить на 24 часа.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований

За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

При применении Ксарелто® отмечались случаи обмороков и головокружения (см. раздел "Побочное действие") . Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.

Условия хранения

При температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек