Гормон Мюллера - что это значит? Антимюллеров гормон: норма показателей у женщин. АМГ гормон - что это такое и за что отвечает у женщин. Когда сдавать анализ на антимюллеров гормон и нормы

Норма антимюллерового гормона у женщин отвечает за момент роста и формирования клеток тканей. У представительниц прекрасного пола выработка гормона производится яичниками, при помощи специальных клеток от рождения, и продолжают они вырабатываться до наступления периода менопаузы.

Гормон антимюллер должен иметь определенную норму. Это предоставляет возможность узнать вероятность зачатия с помощью естественного способа в определенное время.

Особенности антимюллерового гормона

Что же это такое? Антимюллеровый гормон у женщин имеет базовое назначение, является белковой молекулой, оказывающей большое воздействие на половое развитие и созревание. Наибольшую важность представляет тем, что служит определителем женского зачатия.

Его главная задача – запускать фолликулярный рост, создавать в яичниках среду, благоприятствующую работе гормона. Антимюллер гормон у женщин помогает организму приспособиться к репродукции и способствует выработке и выходу полноценной яйцеклетки, несмотря на неблагоприятные факторы окружающей среды.

Самая распространенная патология – поликистоз яичников, способствует повышению гормона Мюллера в крови. Его лечение направлено на проведение лечебных процедур, способствующих обмену веществ.

Чтобы лечение оказалось эффективным следует провести изменение рациона питания, придерживаясь здоровой пищи, устранить физические нагрузки.

Если же после всех проведенных методов лечения женщина не смогла зачать ребенка, то возможно лечение в гинекологии, при помощи хирургического вмешательства.

Повышению нормы антимюллер гормона у женщин могут способствовать вредные привычки: злоупотребление алкоголя и курение. Могут быть замечены нарушения в показателях антимюллер гормона у женщин в результате стресса, хронических болезней.

Если во время проведения анализов был обнаружен в крови повышенную норму АМГ, не нужно спешить расстраиваться. Рекомендуется незамедлительное обращение к специалистам – репродуктологу, а также эндокринологу, которые назначат сдать дополнительные анализы и помогут женщине имеющей данную проблему.

При соблюдениях всех советов и предписаниях врача, прохождении курса лечения во многих случаях наблюдаются самые благоприятные прогнозы.

Как повысить или понизить норму гормона

Метода, с помощью которого антимюллеровый гормон принудительно может быть понижен или повышен от нормы, не существует. Обусловливается подобное тем, что вещество вырабатывается самой яйцеклеткой.

Когда происходит сбой в ее работе, который может проявляться с детского возраста, то гормон вырабатывается в количестве, какое недостаточное для того, чтобы способствовать зачатию. Это в состоянии повлечь за собой бесплодие.

Выработка антимюллер гормон у женщин не имеет связи с наличием других гормонов, и не оказывает воздействия на менструацию.

Более того, на производительность гормона не оказывает особого влияния еда, способ жизни, окружающая среда. Возраст не является также главным показателем. Ведь женщины часто способны рожать и в 45 лет.

Специалисты с Запада советуют проводить наблюдение у девочек, достигших 12-летнего возраста на наличие нормы антимюллер гормона. Следует обязательно контролировать норму показателей вещества у женщин после того, как ее возраст перешагнет за 35-летнюю черту, и она еще планирует зачать ребенка.

Заключение

Зарубежные специалисты практикуют для повышения уровня Amh назначение БАД женщинам. Подобный способ хорош для укрепления здоровья, но он не может служить методом, влияющим на норму антимюллер гормон у женщин в крови. В любом случае назначаемые любые препараты должны быть в комплексном лечении, и назначаются они только специалистом.

Мюллер-ингибирующий протеин, или антимюллеров гормон (АМГ), – это вещество, выделяемое преантральными и небольшими антральными фолликулами, в которых в это время начинается созревание яйцеклеток. Название этого вещества происходит от имени Мюллеровых протоков. Во внутриутробном периоде их клетки непрерывно делятся, чтобы сформировать матку, ее трубы и влагалище.

За что отвечает антимюллеров гормон?

Его основное назначение – заблокировать (ингибировать) действие фолликулостимулирующего гормона гипофиза (ФСГ) и дальнейший рост фолликулов.

На протяжении всего репродуктивного возраста в яичниках созревают яйцеклетки. Вначале они располагаются в примордиальных, неактивных фолликулах. В каждом цикле часть из них (от 3 до 30) начинает расти, и в итоге одна из яйцеклеток полностью созревает. Остальные фолликулы, начавшие развиваться в это же время, рассасываются.

При рождении в яичниках девочки имеется около 1-2 миллионов примордиальных фолликулов. Ко времени первой менструации их остается 300-400 тысяч. Затем их количество продолжает уменьшаться, и к моменту достигает 1000.

В течение каждого цикла ФСГ, выделяемый в кровь клетками гипофиза, действует на один из таких фолликулов и превращает его в доминантный. В нем созревает яйцеклетка и происходит овуляция. Этот процесс завершается в постменопаузе. Антимюллеров протеин блокирует действие ФСГ на остальные примордиальные фолликулы, не давая им перейти в фазу роста.

Сами фолликулы требуют определенного порогового значения ФСГ в крови, чтобы перейти к преовуляторной стадии роста. Низкий уровень АМГ увеличивает их чувствительность к стимуляции, вызывая более быстрый фолликулярный рост и преждевременную овуляцию.

По мере старения уменьшается количество примордиальных фолликулов и снижается количество антимюллерова гормона. На практике концентрация АМГ используется для определения степени фертильности пациентки, то есть ее способности забеременеть.

Как сдавать анализ

Подготовка к сдаче анализа:

1. За 2 дня исключить из рациона жирные и острые блюда.
2. Вечером накануне принять легкий ужин, с утра не есть.
3. В течение 2 дней избегать стрессов и физических нагрузок.
4. За 12 часов до исследования не курить.

На какой день цикла сдавать кровь на антимюллеров гормон?

Обычно исследование назначается на 3-5 день после начала месячных, но колебания в течение месяца несущественны. Поэтому таким правилом можно пренебречь. Кровь берется из локтевой вены. Результат обычно готов через 2 дня.

Забор крови на антимюллеров гормон производится из локтевой вены

Исследование назначается в обязательном порядке всем женщинам перед . Полученные значения покажут, можно ли воспользоваться протоколом стимуляции яичников и получить собственные яйцеклетки (при нормальных значениях АМГ) или же потребуется донорская половая клетка (при крайне низком результате). Дополнительными показаниями к обследованию служат высокие значения ФСГ и неэффективность проводимой стимуляции яичников, чтобы уточнить, способна ли женщина сама предоставить созревшую яйцеклетку.

Уровень определяется по анализу крови. Его значение наиболее точно отражает количество фолликулов, то есть пациентки. Дополнительным показателем является определение при УЗИ числа и размеров антральных фолликулов в каждом цикле.

Частью обычной проверки на сохранность овариального резерва также является определение концентрации ФСГ и эстрадиола. Однако уровень последних постоянно меняется, поэтому исследование не дает точной информации об активности фолликулов.

Показатели нормы для зачатия зависят от возраста женщины:

Отклонения показателей от нормы

Отклонение данных от нормы может служить признаком многих заболеваний, в том числе невозможности зачатия.

Низкий уровень АМГ и бесплодие

Результаты исследования, показавшие уровень антимюллерова протеина ниже нормы, могут наблюдаться при таких состояниях:

• Первичная овариальная недостаточность

Состояние сопровождается потерей гормональной и репродуктивной функции яичников, а также преждевременной менопаузой. Обычно заболевание связано с хромосомными нарушениями. При первичной овариальной недостаточности уровень АМГ в крови очень низкий или не определяется.

• Эндометриоз

Заболевание сопровождается разрастанием эндометрия за пределами полости матки и является потенциальной причиной преждевременной менопаузы, которая наблюдается более чем у половины пациенток. У больных с при увеличении возраста падение уровня АМГ выражено более значительно, чем у здоровых женщин.

• Недостаточность яичников

Больные со злокачественными опухолями, получавшие лучевую или химиотерапию, часто имеют яичниковую недостаточность, что сопровождается низким уровнем антимюллерова протеина.

Исследование антимюллерова гормона может быть полезно в такой ситуации перед началом лечения. Оно помогает оценить риск бесплодия после химиотерапии или облучения.

• Аутоиммунные состояния

Низкий уровень наблюдается при волчанке, болезни Крона и аутоиммунном тиреоидите.

Повышенная концентрация АМГ

Отмечается при таких заболеваниях:

• Синдром поликистозных яичников

У пациенток повышена концентрация андрогенов и увеличено число антральных фолликулов, содержание антимюллерова гормона также повышен. Точная причина нарастания АМГ неизвестна.

Большое количество АМГ связано с другими признаками поликистозных яичников – , отсутствием месячных и инсулинорезистентностью. Интересно, что при лечении СПЯК снижается и количество антимюллерова протеина. Не исключено, что есть и обратная связь. Тогда вещества, подавляющие активность АМГ, могли бы использоваться для терапии поликистоза. Это направление фармакологии сейчас активно изучается.

• Рак яичников

Так как АМГ вырабатывается гранулезными клетками яичников, высокие показатели этого гормона могут быть признаком гранулезо-клеточной опухоли. Также этот показатель используется для динамического наблюдения за пациентками, лечившимися от этого заболевания, для своевременной диагностики рецидива.

Значение АМГ в клинике

Помимо количества фолликулов уровень антимюллерова протеина определяет их качественные характеристики. Обе эти характеристики имеют решающее значение для оценки репродуктивного потенциала женщины.

Тестирование овариального резерва показано в таких случаях:

• низкий вес при рождении;
• сахарный диабет 1 типа;
• системная красная волчанка;
• перенесенные операции на яичниках;
• перенесенная по поводу миомы.

Исследование помогает:

• разработать индивидуальный план лечения бесплодия;
• спрогнозировать раннюю менопаузу;
• точно установить состояние резерва яичников в любую фазу цикла, в отличие от ФСГ, эстрадиола и ингибина B;
• определить возможную фертильность у пациенток с раком яичников.

Определение антимюллерова гормона очень важно при подготовке к ЭКО, так как дает информацию об увеличении числа яйцеклеток, готовых к стимуляции и созреванию.

Кроме того, АМГ предотвращает развитие синдрома гиперстимуляции яичников введенным фолликулостимулирующим гормоном. Показатели нормы для ЭКО не ниже 0,8 нг/мл.

Другие показания для определения концентрации гормона:

• неясный пол младенца или крипторхизм;
• синдром персистирующего Мюллерова протока;
• низкие уровни половых гормонов;
• гранулезо-клеточные опухоли.

Недостатки анализа

На уровень исследуемого вещества могут влиять индивидуальные особенности женского организма, прием контрацептивов и других лекарств, а также последствия операций на яичниках. Точных лабораторных норм, принятых во всем мире, не существует. Поэтому каждая лаборатория пользуется значениями нормы, рекомендованными производителем аппаратуры или самостоятельно собранными данными здоровых женщин.

Расшифровка анализа проводится путем сравнения полученного значения с так называемым референсным, то есть принятым за норму. Референсное значение напечатано на бланке.

Можно ли забеременеть при пониженном уровне антимюллерова гормона?

Результаты исследований доказали, что даже при концентрации менее 4 нг/мл беременность возможна.

Большое значение играют гормоны в нашем организме. Они влияют на деятельность всех систем. Немаловажную роль имеют для зачатия и вынашивания ребенка. Так супружеским парам, которые никак не могут стать родителями, врачи советуют сдать анализы на уровень гормонов. Часто именно эти отклонения играют решающую роль. Таких анализов множество, но хочется остановиться на анализе АМГ. Когда сдавать, на какой день цикла гормон, какое значение имеет он для женского организма и мужского. Об этом далее в статье, а также несколько советов, какие рекомендации нужно соблюдать для подготовки к сдаче анализа.

АМГ у женщин

Антимюллеров гормон играет разные роли в мужском и женском организме. Но и в одном и другом случае это касается репродуктивной функции. Прежде чем ответить на вопрос о том, на какой день цикла нужно сдавать АМГ, рассмотрим его значение для женского организма:

• Вырабатывается с рождения и до наступления менопаузы.
• Нет возможности определить его до наступления периода полового созревания.
• В середине репродуктивного периода количество повышается.
• В период менопаузы понижается практически до нуля.
• Показывает, как работают яичники.
• Используется для диагностики рака женских половых желез в период менопаузы.
• Является показателем того, сколько яйцеклеток пригодных к оплодотворению.
• Чем меньше уровень АМГ, тем меньше вероятность забеременеть.
• По уровню АМГ можно определить, когда наступит менопауза.
• Определяют уровень АМГ для того, чтобы оценить для процедуры ЭКО.

Рассмотрим, какую роль играет АМГ в мужском организме.

АМГ у мужчин

У мужчин антимюллеров гормон также отвечает за репродуктивные функции организма. А именно:

• Начинает формироваться в организме еще в эмбриональном периоде.
• Контролирует формирование органов половой системы.
• Вырабатывается до момента полового созревания.
• В снижается.
• Оказывает влияние на половые функции.
• Высокий уровень может свидетельствовать об опухолевом процессе или об аномалии строения половых органов.

Кому нужен анализ?

Выше было рассмотрено, какую роль для мужчины и женщины играет АМГ. Когда сдавать, на какой день цикла далее после того, как определим, в каких случаях необходим этот анализ:

• Не наступает беременность по неясным причинам.
• Используются препараты, которые оказывают влияние на работу яичников.
• ЭКО не дает желаемого результата.
• Раннее наступление менопаузы.
• Обследование яичников на обнаружение злокачественных процессов.
• Проведение андрогенной терапии.
• Определение наличия ткани яичек.
• Сомнения в половой принадлежности ребенка.

В этих случаях необходимо определить уровень АМГ.

Когда сдавать, на какой день цикла и анализ какой требует подготовки, об этом далее.

Как выбрать день сдачи анализа?

Не стоит таких решений принимать самостоятельно. Необходима консультация врача гинеколога или эндокринолога. Все зависит от цели вашего прихода к доктору. На какой день цикла лучше сдавать АМГ?

Гинекологи советуют сдавать анализ на третий день цикла. Это подходит для тех:

В некоторых случаях разрешается сдать анализ на четвертый или пятый день цикла. Это зависит от заболевания, с которым связан уровень АМГ.

Также гинекологи отмечают, что отправиться в лабораторию можно в любой день месячного цикла, результаты не будут сильно отличаться, но для более точного ответа с учетом причины лучше сдавать в промежутке со 2-го по 5-й день.

При отсутствии менструального цикла анализ можно сдавать в любой день.

Мужчины тоже сдают анализ АМГ. На какой день цикла сдавать для них не актуально. Это может быть любой календарный день.

Как готовиться к процедуре сдачи?

После того, как вы определились с анализом АМГ, когда сдавать, на какой день цикла, необходимо правильно к нему подготовиться.

Для того чтобы результаты были точными, нужно выполнить несколько рекомендаций:

1. За три дня перед анализом следует избегать:

• Усиленных физических нагрузок.
• Эмоциональных стрессов.
• Не курить за три часа до процедуры.

2. Если вы недавно перенесли инфекционное заболевание, ОРВИ или грипп необходимо перенести сдачу анализа.

3. В день сдачи:

• Не пить жидкость за час до посещения лаборатории.
• Анализ сдается натощак.

Лучше всего сдавать его после сна по прошествии пары часов в первой половине дня.

Показатели нормы АМГ

Для определения уровня АМГ проводят забор венозной крови. Ответ будет готов через 48 часов.

Показатели нормы гормона разнятся в зависимости от пола, возраста обследуемого:

• Девочки до 10 лет в пределах 3,5 нг/мл.
• Женщины репродуктивного возраста 2,1-7,3 нг/мл.
• Предельно допустимая норма для женщин 8 нг/мг.
• У мальчиков до периода полового созревания 47 нг/мл.
• У юношей после периода полового созревания 6-7 нг/мл.
• Взрослые мужчины 4-4,2 нг/мл.

По отклонениям от нормы врач диагностирует наличие той или иной патологии.

Что оказывает влияние на результат исследования?

Что может повлиять на точность результата, определяя АМГ гормон:

• На какой день цикла сдавать.
• Вредные привычки.
• Прием пищи и воды.
• Перенесенный стресс, физическая нагрузка.
• Недолеченное заболевание.
• Отравление, перенесенное накануне.
• Применение антибиотиков и гормонов продолжительный период времени.
• Неправильный забор и хранение материала.

Получив ответ, необходима консультация врача. Не нужно делать выводы самостоятельно.

О чем говорят отклонения от нормы у женщин

Любые отклонения показателей от нормы свидетельствуют о нарушении работы репродуктивных органов у женщины.

Результаты выше нормы возможны в следующих случаях:

• Отсутствие овуляции в пределах нескольких менструальных циклов.
• Поликистоз яичников.
• Гранулезные опухоли яичников.
• Врожденная патология яичников.
• Бесплодие.
• Отставание от норм полового развития.
• Результат проводимой антиандрогенной терапии.

Результаты ниже нормы говорят о наличии таких отклонений:

Так же показатель может быть низким при наличии ожирения, в предменопаузном периоде и после перенесенного тяжелого отравления.

Отклонения в результатах у мужчин

Рассмотрим, что значит низкий уровень АМГ у мужчин:

• Врожденная патология развития яичек у мальчиков.
• Фиброз яичек.
• Нарушена выработка мужских половых гормонов.
• Нарушение сперматогенеза.
• Дисгенезия яичек.

Также показатели уровня АМГ могут снижаться с возрастом, из-за ожирения, раннего полового развития.

В каких случаях показатель может быть повышен:

• Имеется опухоль яичек.
• Нарушение выработки тестостерона.
• Раннее половое созревание.
• Крипторхизм.
• Врожденные патологии строения яичек.
• Развитие половых органов по женскому типу.

С результатами необходимо обратиться к врачу, чтобы найти причину и начать лечение.

АМГ при ЭКО

Как говорилось ранее, чаще всего для того, чтобы найти причину бесплодия, используют определение уровня АМГ. Когда сдавать, на какой день цикла имеет решающее значение для определения точного результата.

Необходим этот анализ для проведения ЭКО.

Показатель гормона должен быть не менее 0,8 нг/мл.

Если он у женщины высокий, то оплодотворение может проходить с собственными яйцеклетками.

Если показатель ниже указанной цифры, то вероятность, что оплодотворение произойдет, очень низкая. Пациентки с таким показателем, как правило, на первых этапах экстракорпорального оплодотворения на лекарственную стимуляцию имеют реакцию очень слабую. Если показатель близок к нулю, стимулировать яичники бесполезно.

В процессе стимуляции постоянно проводят анализ АМГ, чтобы не допустить синдрома гиперстимуляции.

Необходимо составлять программу лечения бесплодия с учетом анализов. Одним из самых главных является анализ уровня АМГ. Когда сдавать, на какой день цикла на ЭКО подскажет врач гинеколог. Но, как правило, на 3-5 день. Соблюдать главные условия:

• Не переедать накануне.
• Не прибегать к активным физическим нагрузкам.
• Перед сдачей не пить за час и не курить.

Некоторые факты о АМГ и гормональной терапии

Антимюллеров гормон является показателем наличия здоровых яйцеклеток к оплодотворению. Его называют маркером функционального запаса яичников. АМГ не контролируется головным мозгом у женщин, а зависит от функционирования яичников. Замечено снижается количество антимюллерова гормона в том фолликуле, который в скором времени будет преобладать.

Для мужского пола большое значение имеет АМГ в период эмбрионального развития, так как происходит процесс обратного развития мюллеровых протоков. Гормональные препараты оказывают негативное действие на продуцирование вещества Мюллера. Это, как правило, приводит к ранней менопаузе. Менопаузу можно отсрочить путем проведения гормональной терапии.

Понизить АМГ возможно искусственным путем. Нормализовать выработку АМГ невозможно. Корректировка гормональными препаратами изменит показатель, но не увеличит количество жизнеспособных яйцеклеток. Лечить нужно причину. Гормональные препараты помогают только в период их применения.

При диагностике опухоли яичников анализ гормона АМГ не является первичным. После лечения патологий яичников, опухоли, уровень АМГ нормализуется. Если женщина не может забеременеть долгое время, анализ на АМГ необходимо сдать и ее партнеру. Уровень АМГ определяют также перед проведением химиотерапии, при лечении опухолей. Методы корректировки при нарушении уровня АМГ в организме еще не до конца изучены.

Следует отметить, что для поддержания гормонального фона в норме необходимо:

• Не набирать лишний вес.
• Отказаться от вредных привычек.
• Придерживаться правильного питания.
• Вести активный образ жизни.

Регулярно проходите обследование. Очень важен для женщин репродуктивного возраста, желающих завести детей, уровень АМГ. Когда сдавать, на какой день цикла подбирайте вместе с лечащим врачом. Не упускайте свой шанс стать мамой.

Антимюллеров (ингибитор Мюллера) - один из главных факторов регуляции репродуктивной функции и полового созревания. Отклонение от нормы его содержания в венозной крови, является индикатором наличия различных патологий.

Функции гормона

Антимюллеров гормон является важной составляющей для правильно функционирования репродуктивной системы мужчины и женщины. Он вырабатывается в клетках Сертоли (у плода мужского пола и мальчиков после рождения) и в гранулезных клетках у девочек.

В организме он отвечает за:

1. Формирование половых органов у мальчиков на этапе эмбрионального развития.
2. Созревание половых органов у мужчин до пубертатного периода.
3. Овариальный резерв у женщины. Гормон вырабатывается покоящимися фолликулами яичника.

Учитывая выполняемые гормоном функции, необходимо сдать анализ при планировании беременности, тем парам, которые длительное время не могут зачать ребенка. Также диагностика может потребоваться перед процедурой экстракорпорального оплодотворения. Также важно определить уровень АМГ перед прохождением лучевой и химиотерапии при лечении новообразований.

Определение уровня АМГ

Выявить уровень биологически активного вещества особенно важно во время планирования беременности и перед ЭКО, поскольку АМГ является показателем овариального резерва (количества яйцеклеток, способных к зачатию). Анализ крови на антимюллеров гормон назначается врачом в ряде случаев:

• При женском и мужском бесплодии.
• Перед началом программы ЭКО у женщины.
• В случае неудачных попыток искусственного оплодотворения.
• При раннем половом созревании.
• Ранний климакс.
• Затруднение определения истинного пола (в случае ложного гермафродитизма).
• Крипторхизм, монорхизм.
• Синдром поликистозных яичников.
• Подозрение на гранулезоклеточную опухоль.
• Контроль эффективности антиандрогенного лечения.

Отклонение результата лабораторных данных (в любую сторону), может свидетельствовать о различных, в том числе достаточно серьезных состояниях. Кроме того, важно определить значение АМГ женщине, которая в будущем планирует беременность.

Подготовка к исследованию

Для определения уровня антимюллеровского фактора необходимо:

• Исключить интенсивную физическую нагрузку за 3 суток до сдачи анализа (спортивные тренировки, бег).
• Избегать стрессов и переживаний в день посещения лаборатории.
• Не курить минимум за 2 часа до забора крови.
• Исследование проводится натощак (допустимо пить чистую негазированную воду без сахара).
• При острых инфекционных болезнях (ОРВИ, грипп) необходимо воздержаться от сдачи анализа и провести его через 2 недели после выздоровления.

В ряде случаев лечащий врач может дать дополнительные рекомендации, касающиеся правил подготовки, и уточнит, на какой день цикла сдавать анализ. При терапии тиреоидными гормонами и стероидами, следует отменить препараты за 2 суток до диагностики.

Когда сдавать анализ?

Многих женщин волнует вопрос «АМГ когда сдавать? На какой день цикла?». Назначается анализ чаще всего эндокринологом или акушером-гинекологом. Они рекомендуют сдавать кровь со 2 по 5 дни цикла.

Чаще всего гормональное исследование проводится на 3 день от начала менструации. В ряде случаев определение уровня гормона может проводиться в другие дни. Для исследования берется венозная кровь, которую смешивают с диагностической сывороткой для установления количественного содержания гормона. Результат становится известным через 2 дня.

Мужчинам можно делать анализ на гормон в любой удобный день, однако при этом стоит помнить о правилах подготовки к исследованию.

Нормы АМГ и причины отклонений

Количество ингибитора Мюллера в организме зависит от возраста и пола исследуемого.

1. У девочек до 10 лет - 3,5± 1,8 нг/мл.
2. С началом репродуктивного периода у женщин уровень гормона составляет 2–7,3 нг/мл.
3. У мальчиков до начала подросткового возраста 47 нг/мл после окончания полового созревания 6–7 г/мл.
4. У взрослых мужчин средний уровень АМГ составляет 4–4,2 нг/мл.

Антимюллеров фактор снижается при менопаузе у женщин, анорхизме, крипторхизме у мужчин, в случае преждевременного полового развития и при сниженном овариальном резерве (уменьшенной способности к зачатию). Снижение уровня АМГ ниже нормы, часто наблюдается у пациентов с ожирением 1–2 степени. Уровень гормона повышается при задержке полового созревания, СПКЯ, гранулезоклеточных опухолей яичников.

Следует помнить, что показатель АМГ может незначительно меняться в зависимости от дня менструального цикла у женщины, поэтому необходимо проходить диагностику строго в день, назначенный врачом.

Нормализация показателя

Страдающим от бесплодия сделает помнить, что АМГ лишь индикатор наличия «полноценных» фолликулов в организме женщины. Искусственное повышение фактора не приведёт к положительным изменениям, поскольку не увеличит количество заложенных природой яйцеклеток.

Если повышение показателя вызвано патологией яичников или опухолями, необходимо пройти полный курс лечения данных заболеваний и уровень АМГ нормализуется.

При снижении ингибитора Мюллера, связанном с менопаузой, поможет заместительная гормональная терапия, с помощью которой можно отсрочить климакс. Низкий уровень гормона у мужчины приводит к нарушению сперматогенеза и синтеза половых гормонов, что подлежит коррекции.

Своевременная диагностика болезни гарантирует эффективность лечения. При бесплодии, гормональных сбоях или преждевременной менопаузе, женщине необходимо сдать анализ на АМГ на 3 день цикла. По его результатам будет выставлен точный диагноз и назначена подходящая терапия.

АМГ. Антимюллеров гормон в вопросах и ответах.

Вопросы:

• Необходим ли тест на АМГ каждой женщине, если нет, то кому он показан в качестве скринингового?
• Могут ли контрацептивы (КОК) сохранить фолликулярный резерв и повысить АМГ?
• Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше подходит для пациенток с высоким АМГ?
• Правда ли что, в условиях высокого АМГ и избыточного фолликулярного резерва нельзя использовать мочевые гонадотропины (чМГ), так как повышается риск развития СГЯ?
• АМГ хороший предиктор наступления беременности в ЭКО? Другими словами, может ли концентрация АМГ предсказать вероятность наступления беременности в цикле ЭКО?

Что такое Антимюллеров гормон (АМГ) и какова его роль?

Всем хорошо известно, что половые различия, так характерные для и всех млекопитающих, в общем, и человека в частности проявляются не сразу. Так, на ранних этапах эмбрионального развития без специального исследования совершенно невозможно идентифицировать половую принадлежность нормального эмбриона. Дело в том, что зачатки репродуктивной системы раннего эмбриона имеют производные как протока первичной почки- вольфова протока (буквально, мужское начало), так и парамезонефрального протока- мюллерова протока, (буквально, женское начало). И лишь дальнейшие процессы дифференцировки и морфогенеза репродуктивного тракта формируют половые различия. Уже в 40-ых годах прошлого столетия было показано, что развитие мужской репродуктивной системы предполагает регрессию мюллеровых протоков (Alfred Jost). Но лишь 50 лет спустя (1986г) удалось установить фактор, ингибирующий мюллеровы протоки. Учитывая описанные эффекты на развивающийся эмбрион, это фактор был назван «Антимюллеров гормон», «Мюллер ингибирующий фактор», «Антимюллеровская субстанция» или «Антимюллеровый фактор».

Как выяснилось, АМГ довольно универсальный гормон, кроме млекопитающих аналогичную функцию он выполняет у рыб, рептилий, а также птиц.
Вскоре было описано строение нового гормона. Показано, что АМГ- гликопротеид семейства трансформирующего фактора роста- бета (TGF-B), с молекулярной массой 140 кДа, представленный структурой из двух гомологичных субъединиц (Hampl и соавт., 2011г). Молекулярные биофизические механизмы действия АМГ демонстрируют большую схожесть с другими родственниками по группе TGF-B. Передача сигнала предполагает связывание лиганда с внеклеточной частью трансмембранного рецептора АМГ II типа, что индуцирует процессы фосфорилирования и последующей передачи сигнала через внутриклеточные белки Smad (Teixeira и соавт., 2001г; Salhi и соавт., 2004г).

Установлен локус расположения гена, кодирующего АМГ, на коротком плече 19-ой хромосомы- 19q13.3 (Cate RL и соавт., 1986г) и его рецептора II типа (хромосома 12).

Эффекты действия АМГ ограничены репродуктивной системой. Продемонстрировано, что именно АМГ ответственен за половую дифференцировку в период эмбрионального развития. У плодов мужского пола (мальчиков) экспрессия АМГ регистрируется с 8 недель гестации (Lee и соавт., 1997г), что объясняется присутствием и функцией клеток Сертоли, ответственных за его производство. Очевидно, что благодаря АМГ у мальчиков происходит регрессия развития мюллерова протока и других мюллеровых структур (Behringer RR, 1994г). Эффект ипсилатеральный, то есть предполагающий, что каждое яичко подавляет развитие мюллеровых структур только на своей стороне (Walter F., PhD. Boron, 2003г). Формирующиеся же клетки Лейдига на эмбриональном этапе секретируют тестостерон, ответственный за дальнейшее развитие Вольфова протока (Wilson и соавт., 1981г).

При полном отсутствии АМГ у плодов обоего пола млекопитающих развиваются маточные трубы, матка и верхняя треть влагалища, в то время как Вольфов проток, ответственный за развитие мужского полового тракта, автоматически редуцируется не только у девочек, но и мальчиков (An Introduction to Behavioral Endocrinology, Randy J Nelson, 3rd edition).

При недостаточной концентрации АМГ в период эмбрионального развития реализуются генетические программы формирования базовых половых структур обоих полов. В результате ребенок приобретает недифференцируемые гениталии, не позволяющие явно идентифицировать половую принадлежность. В таком случае оценка плазменной концентрации уровня АМГ может быть полезна в установлении пола, но все равно уступает по информативности цитогенетическому исследованию.

Отвечая за половую дифференцировку на этапе раннего эмбрионального развития и органогенез всей репродуктивной системы в течение остального периода гестации, у мальчиков АМГ регистрируется в довольно высокой концентрации еще в течение около двух лет после рождения, когда он начинает плавно снижаться, резко сходя на нет с периода полового созревания.

У плодов женского пола (девочек) секреция АМГ появляется значительно позже, в пренатальный период (Rajpert-De Meyts соавт., 1999г). В фолликулярной жидкости антральных фолликулов АМГ накапливается в высоких концентрациях, достигая достаточных значений, чтобы обеспечить его обнаружение в периферической крови (Hudson и соавт., 1990г; JOSSO и соавт., 1990г; Lee и соавт., 1997г; Jeppesen и соавт., 2013г). Однако, при сопоставлении с мальчиками, АМГ присутствует в гораздо меньших концентрациях, что не позволяет ему угнетать нормальный органогенез женского репродуктивного тракта. У девочек АМГ секретируется гранулезными клетками фолликулов. После рождения продукция АМГ у девочек крайне низка, что объясняется плановым периодом покоя фолликулов. Картина меняется с периода полового созревания, когда покоящиеся фолликулы последовательно вступают в фазу роста- фолликулогенез. Отмечено, что основания АМГ- секреторная активность гранулезной ткани регистрируется в период от первичного до преантрального этапов фолликулярной дифференцировки, то есть на гонадотропин не зависимых стадиях. Методом иммуногистохимического исследования ткани яичников, показано отсутствие АМГ окрашивания в примордиальных фолликулах, наряду с демонстрацией высокой экспрессией АМГ в первичных, вторичных и ранних антральных фолликулах до 4 мм в диаметре. Окрашивание на АМГ постепенно исчезало в фолликулах между 4 и 8 мм в диаметре (Weenen и соавт., 2004г). Недавнее исследование подтвердило этот вывод, демонстрируя, что экспрессия гена АМГ и концентрация АМГ-гормона в фолликулярной жидкости увеличивались до фолликулов диаметром 8 мм, после чего происходило их резкое снижение (Jeppesen и соавт., 2013г), при этом отмечено, что фолликулы диаметром 5-8 мм обеспечивали порядка 60% от общего циркулирующего АМГ (Jeppesen и соавт., 2013г). Так же показано, что антральные фолликулы, приобретающие чувствительность к ФСГ, постепенно утрачивают способность к производству АМГ. Поэтому определяется обратная зависимость между продукцией гранулезными клетками растущего фолликула АМГ и эстрадиола (Broekmans FJ и соавт., 2008г). В ЭКО протоколах гиперстимуляции яичников, когда большинство антральных фолликулов рекрутируются в большие доминирующие фолликулы, отмечается значительное снижение сывороточной концентрации АМГ (Fanchin и соавт., 2003г).

Необходимо отметить, что долгое время роль АМГ в функционировании женской репродуктивной системы была не понятной. Высказывались предположения, что АМГ не имеет большой смысловой нагрузки и достался женщине, как побочный груз, только благодаря генетической близости с мужчиной.

В последующем найдены доказательства важной роли АМГ в процессах фолликулогенеза. Было постулировано, что посредством АМГ происходит паракринная регуляция не только отбора примордиальных фолликулов, но и дальнейших ранних этапов фолликулогенеза на преантральных стадиях догонадотропинзависимого периода (La Marca A и соавт., 2006г). Предполагается, что АМГ ограничивает формирование пула первичных фолликулов, препятствует чрезмерной фолликулярной ФСГ- вербовке (Dewailly D и соавт., 2014г; Weenen C и соавт., 2004г). У мышей выключение АМГ, сопровождалось увеличением темпа отбора первичных фолликулов, что в конечном счете приводило к преждевременному истощению общего фолликулярного пула покоящихся примордиальных фолликулов (Durlinger и соавт., 1999г, 2001).
К слову необходимо сказать, что эти этапы фолликулогенеза пока не поняты во многом, а АМГ, пожалуй, самый изученный агент, поэтому истинный биомеханизм и роль АМГ в нем нам пока еще предстоит узнать.

Между тем, предельно ясно, что общий запас примордиальных фолликулов с возрастом снижается, пропорционально этому уменьшается и число фолликулов которые каждый день вступают в фазу роста. А так как число антральных фолликулов связано прямо пропорционально с общим фолликулярным резервом (Gougeon, 1984г), уровень АМГ можно рассматривать как маркер общего фолликулярного запаса.

В течение жизни женщины секреция АМГ изменяется значительно. В первые два года жизни девочки уровень АМГ настолько низок, что практически не определяется. Начиная с 3-4-го года содержание АМГ, незначительно увеличившись, остается на уровне плато до начала полового созревания (Kelsey TW и соавт., 2011г; Nelson и соавт., 2011г). Вероятно, такая динамика отражает общие нейрогормональные механизмы формирования сексуального диморфизма головного мозга и правильную ориентацию процессов развития и становления гендерно-специфического поведения (Wang PY и соавт., 2009г). В поддержку этого предположения можно предоставить тот факт, что функциональные экстрагонадные AMГ рецепторы обнаружены кроме тканей молочной железы и эндометрия, так же в головном мозге (Segev и соавт., 2000г; Lebeurrier и соавт., 2008г; Wang и соавт., 2009г).

В дальнейшем динамика уровня АМГ женщин гораздо более активная. Повышаясь с момента становления регулярной менструальной функции, АМГ входит в наивысшую фазу своей плазменной концентрации. Отражая количество фолликулов невидимых вооруженных ультразвуком глазом, АМГ приобретет слегка уловимую тенденцию к снижению практически сразу после своего пикового уровня, но явно падает после критического сокращения количества доступных для активации примордиальных фолликулов, что равносильно демонстрации угасания яичников. Последующая тенденция уровня АМГ всегда только отрицательная, и уже в менопаузе он перестаёт определяться вовсе (Kelsey TW и соавт., 2011г).

Если взглянуть в общем, то заметна удивительная отрицательная ассоциация уровней АМГ между полами. В тот момент, когда регистрируется высокая плазменная концентрация АМГ в период фетального развития мальчиков, у девочек он практически не определяется. Напротив, в период приближения к репродуктивной состоятельности, уровень АМГ юношей характеризуется постоянной тенденцией к снижению, у девушек и женщин, напротив, определяется в довольно высоких концентрациях.

В течение жизни женщины АМГ имеет понятную и закономерную динамику (среднегодовой спад с 21 года- 5,6% (Bentzen и соавт., 2013г)), согласно расходованию общего фолликулярного резерва, но у этого гормона есть еще одна привлекательная для практического ориентирования особенность. Благодаря тому, что АМГ не принимает участие в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси регуляции, изменения его уровня в сыворотке в течение естественного менструального цикла клинически не значимы (Hehenkamp WJ и соавт., 2006г; La Marca A и соавт., 2006г), он так же более-менее постоянен при регистрации в разных не отдаленных циклах одной и той же женщины, особенно при сопоставлении с другими сывороточными определителями овариального резерва (Renato Fanchin, Taieb J и соавт., 2005г). Однако для объективности необходимо отметить, что не все авторы согласны с фактом стабильного постоянства уровня АМГ. Так Wunder и соавт. (2007г), показали значительные колебания плазменных концентраций уровня АМГ в течение менструального цикла, особенно у молодых женщин, поэтому предлагается производить измерение AMГ только в раннюю фолликулярную фазу. А Overbeek и соавт. (2012г), отметили значимые колебания уровня АМГ в течение более продолжительного периода времени, что также необходимо учитывать при применении теста в клинических условиях.

Благодаря таким характеристикам, с точки зрения чувствительности и специфичности АМГ единогласно признан лучшим маркером функциональной активности яичников и диагностическим критерием сохранности фолликулярного резерва (Practic Committee ASRM, 2012г). Именно поэтому прямо скажем не чисто женский гормон, более того гормон, блокирующий эмбриональное формирование женского фенотипа, давно повсеместно ассоциируется только с женским фолликулярным запасом, что в общем равносильно репродуктивному потенциалу.

АМГ впервые определен в сыворотке человека немногим более 20-и лет назад (Lee и соавт., 1993г). Между тем, широкий интерес к теме, побудивший большое количество обсуждений за сравнительно короткий промежуток времени использования теста на АМГ, вылился в большое количество утверждений, подчас имеющих сомнительную доказательную базу. Целью данного рассуждения является попытка объективно ответить на основные практические вопросы, связанные с определением АМГ (тестом на АМГ).

Что такое тест на АМГ, как он проводится?

Тест на АМГ подразумевает лабораторное определение содержания гормона в плазме крови. Различные методы с применением антител предполагают высокую чувствительность и точность установления уровня гормона, в абсолютном большинстве клинических случаев, перекрывающих практическую потребность. Наиболее современные методы (АМГ Gen II и новейший Anhs Labs ultra-sensitive AMH and pico AMH ELISA (Welsh и соавт., 2014г)) характеризуется чувствительностью до 0,08 нг/мл и очень низкой кросс-реактивностью с другими родственниками по группе (Kumar и соавт., 2010г). Однако отсутствие единого стандарта и общей калибровки пока обеспечивает различия между лабораториями, что вносит свои коррективы в интерпретацию результата. Кроме того, дополнительно на результате теста на АМГ могут сказаться технические факторы, связанные с различием условий транспортировки и хранения образца крови (Rustamov и соавт., 2012г).

Нужно ли каждому ребенку, в особенности девочкам, проводить тест на АМГ?

Нет, тестирование имеет смысл только в рамках уточнения половой принадлежности в случае возникновения данного вопроса.

Какой обычно показатель содержания АМГ у женщин?

Возраст	Медиана, нг/мл	Среднее, нг/мл
24	3.4	4.1
25	3.2	4.1
26	3.2	4.2
27	2.9	3.7
28	2.8	3.8
29	2.6	3.5
30	2.4	3.2
31	2.2	3.1
32	1.8	2.5
33	1.7	2.6
34	1.6	2.3
35	1.3	2.1
36	1.2	1.8
37	1.1	1.6
38	0.9	1.4
39	0.8	1.3
40	0.7	1.1
41	0.6	1.0
42	0.5	0.9
43	0.4	0.7
44	0.3	0.6
45	0.3	0.5
46	0.2	0.4
47	0.2	0.4
48	0.0	0.2
49	0.0	0.0

Правила перерасчета пмоль/л - нг/мл: 7,1 пмоль/л = 1 нг/мл; 1 пмоль/л = 0,14 нг/мл

Необходим ли тест на АМГ каждой женщине, если нет, то кому он показан в качестве скринингового?

Совершенно точно, поголовный скрининг уровня АМГ среди женского населения, не имеет ни какого смысла. Однако в связи с постоянной тенденцией в развитых странах откладывать реализацию репродуктивной функции на более старший возраст, все большее число женщин, планирующих первого ребенка после 30 лет, будет закономерно сталкиваться с низкой вероятностью спонтанного зачатия. Учитывая, что АМГ является зеркалом фолликулярного запаса, динамика которого всегда направлена только в сторону расточительства, тест на АМГ может быть полезен женщинам, откладывающим вынашивание беременности при следующих условиях:

• Возраст старше 34, но моложе 38 лет. В возрасте между 20 и 34 годами не было выявлено надежной корреляции между уровнями АМГ и длительностью планирования беременности (Hagen и соавт., 2012г). Отсрочка беременности в возрасте старше 38 лет не логична уже по определению и сама по себе имеет потенциальные риски инфертильности, повышенной частоты потери беременности и генетически обусловленных патологий потомства. Данное условие особенно актуально курящим женщинам, в группе которых, вероятно, стоит уменьшить возрастной порог для тестирования до 30-32 лет.
• Наличие в анамнезе оперативных вмешательств на органах малого таза, в особенности яичников (Raffi и соавт., 2012г), после эмболизации маточных артерий (Berkane и соавт., 2010г), а также состояние после цитотоксической терапии (Andersen C. Y., и соавт., 2014г).
• Наличие генетически-детерминированных указаний на возможное ранее истощение фолликулярного запаса. Например, ранее истощение яичников у родной сестры или мамы.
• Глубокая недоношенность и малый вес при рождении (Sir-Petermann и соавт., 2010г)
• Сахарный диабет 1 типа (Soto и соавт., 2009г)
• Аутоиммунные заболевания и системная красная волчанка (Lawrenz и соавт., 2011г)

Какие факторы, кроме фолликулярного резерва могут влиять на уровень АМГ?

Лабораторные:

• Метод тестирования
• Калибровка
• Условия транспортировки и хранения крови

Индивидуальные:

• Избыток массы тела (Freeman и соавт., 2007г; Su и соавт., 2008г; Piouka и соавт., 2009г; Buyuk и соавт., 2011г)
• Этническая принадлежность (Seifer и соавт., 2009г),
• ВитаминD- статус (Dennis и соавт., 2012г; Merhi и соавт., 2012г),
• Полиморфизмы АМГ и его рецептора (Kevenaar и соавт., 2007г)
• Курение (Dolleman и соавт., 2013г)
• Длительный прием некоторых лекарственных препаратов, например КОК (Dolleman соавт., 2013г) или агонистов ГнРГ (Hagen и соавт., 2012г; Su и соавт., 2013г).

Что считать нормой АМГ с позиции фолликулярного резерва в возрасте старше 34 лет?

Большой разброс индивидуальных значений в условиях короткого периода использования теста на АМГ не позволяет пока объективно согласовать точные нормативные референтные величины.

В таблице ниже представлены сводные интерпретации данных литературы и собственного клинического опыта. Однако, необходимо понимать, что пограничные значения, например 0,9 и 1,1 нг/мл, формально расставляющие женщин в разные группы, в реальности практически неотличимы с точки зрения способности к зачатию. В практическом смысле, это континуум, а не точная классификация.

Что нужно делать, если зарегистрирован низкий уровень АМГ? Кому необходимо бояться низкого АМГ?

Сравнение индивидуального уровня АМГ относительно среднего полезно с позиции оценки потенциала фертильности, так как несет в себе информацию об объеме фолликулярного резерва. Регистрация сниженного АМГ должна служить руководством к скорейшему деторождению, либо решению вопроса о криоконсервации ооцитов или эмбрионов, с целью реализации репродуктивной функции в будущем, если к тому моменту эффективная часть фолликулов будет уже израсходована (Cupisti S, Dittrich R и соавт., 2007г).

Может ли очень низкий уровень АМГ указывать на преждевременное истощение фолликулярного запаса яичников?

Принимая во внимание, что АМГ у женщин синтезируется только гранулезными клетками малых фолликулов, становится очевидно, что его снижение до менопаузальных значений раньше положенного строка (40 лет) однозначно указывает на остановку функциональной активности яичников (Massin N и соавт., 2008г; Méduri G и соавт., 2007г).

Могут ли контрацептивы (КОК) сохранить фолликулярный резерв и повысить АМГ?

Эффекты действия препаратов КОК реализуются на поздних фазах фолликулярного роста, путем модулирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой петли и запрета созревания доминирующего фолликула. Как известно, сам АМГ и фолликулы, которые его производят не принимают непосредственного участия в гонадотропин-зависимых процессах. Соответственно КОК не способны активно управлять когортой АМГ-секретирующих фолликулов и тем более не могут оказывать какого либо влияния на фолликулярный резерв вообще. Поэтому было высказано предположение, что уровень АМГ должен оставаться неизменен под действием половых стероидов оральных контрацептивов (Somunkiran и соавт., 2007г; Streuli и соавт., 2008г; Steiner и соавт., 2010г; Li и соавт., 2011г; Deb и соавт., 2012г). А в недавнем крупном исследовании продемонстрировано, что сывороточная концентрация АМГ, напротив приобретала тенденцию к снижению под действием длительного приема КОК (Dolleman соавт., 2013г), что вероятно объяснялось уменьшением среднего объема антральных фолликулов, как известно вносящих основной вклад в уровень АМГ. Подобный эффект был также продемонстрирован в других исследованиях (Arbo и соавт., 2007г; Shawet и соавт., 2011г; Kristensen и соавт., 2012г). И в общем закономерно, что отмена КОК сопровождалась восстановлением плазменной концентрации АМГ (Dolleman и соавт., 2013г), а в некоторых случаях его уровень даже непродолжительно увеличивался (van den Berg и соавт., 2010г), документируя известный всем ребаунд-эффект.

Как вообще повысить низкий АМГ?

Необходимо понимать, что тест на АМГ, лишь маркер, косвенно отражающий общий фолликулярный резерв яичников. Принимая во внимание, что эта величина в течение жизни женщины изменяется только в сторону уменьшения, низкое значение АМГ необходимо расценивать как побуждение к какому либо действию, но с фактом низкого запаса фолликулов необходимо просто согласиться, увеличить его не возможно.

АМГ предсказывает наступление менопаузы?

Учитывая, что АМГ секретируется гранулезными клетками развивающегося фолликула, его уровень прямо пропорционален объему гранулезных клеток фолликулов, находящихся на ранних этапах роста (до 4-8 мм), а количество развивающихся фолликулов в свою очередь теоретически прямо пропорционально количеству покоящихся фолликулов, становится очевидно, что снижение уровня АМГ должно указывать не только на снижение общей функциональной активности яичников, но и на их фактическое старение (van Rooij IA и соавт., 2005г; Hale GE и соавт., 2007г). Именно поэтому АМГ считается в достаточной степени объективным и важным показателем не только снижения репродуктивного потенциала женщины с возрастом, но и прогностическим критерием времени наступления менопаузы (Broer и соавт., 2011г; Tehrani и соавт., 2011г; Freeman и соавт., 2012г). Более того, из применяемых сегодня гормональных маркеров АМГ является наиболее достоверным показателем (Sowers MR и соавт., 2008г). Например, очень низкий АМГ в возрасте до 40 лет предсказывает более раннюю менопаузу, чем в среднем в популяции. Что кроме прочего может быть полезно для планирования тактики оптимального диспансерного наблюдения с целью профилактики заболеваний, связанных с менопаузой, в частности опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и нервной систем органов. В настоящее время проводятся большие исследования, целью которых является точная оценка прогностической роли АМГ в сочетании с другими важными характеристиками, такими как возраст и негативными факторами, такими как и курение (Dolleman и соавт., 2013г; La Marca и соавт., 2013г).

Разве плохо иметь повышенный уровень АМГ?

Повышенный уровень АМГ указывает на хороший объем фолликулов, соответственно хороший запас яйцеклеток. В целом, при условии нормальной регулярности естественного менструального цикла это хорошо.

Высокий уровень АМГ указывает на синдром поликистозных яичников?

В этом высказывании есть доля истины. Дело в том, что СПКЯ характеризуется большим количеством растущих фолликулов, соответственно и большим общим объемом гранулезной ткани в них, как известно синтезирующей АМГ. Кроме того, при СПКЯ отмечается измененная активность гранулезных клеток, вероятно так же положительно сказывающаяся и на плазменном уровне АМГ (Pellatt L и соавт., 2007г). Именно поэтому совершенно логично, что содержание АМГ у пациенток с СПКЯ значительно превышает средние значения в общей группе женщин одного возраста (Visser J и соавт., 2006г; Pigny P и соавт., 2003г; Cook CL и соавт., 2002г)

Однако, несмотря на то, что подобные предложения периодически звучат (Dewailly и соавт., 2011г, 2013г; Eilertsen и соавт., 2012г), АМГ не считается безусловным диагностическим критерием СПКЯ. Попробуем разобраться почему, возможно здесь что-то упущено, или очевидные понятия попросту игнорируют.

Если вспомнить критерии, утвержденные консенсусом Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM (2003г).
«СПКЯ выставляется в качестве клинического диагноза, при наличии двух из трех проявлений:

1. ановуляция или олигоовуляция;
2. клиническое и/или биохимические признаки гиперандрогении;
3. наличие мультифолликулярных яичников по данным УЗИ малого таза»

Принимая во внимание тот факт, что на практике СПКЯ редко устанавливается при наличии у женщины регулярной овуляции, как бы подчеркивая, что основной клинический критерий СПКЯ именно отсутствие овуляции. Становится понятно, что показаний уровня АМГ в данном случае будет точно не достаточно, так как его концентрация очень слабо коррелирует с признаками гиперандрогении (пункт 2) и, что более важно, не объективно отражает характер менструального цикла (пункт 1). Фактически в данном вопросе АМГ по своей диагностической информативности способен подменить только третий диагностический критерий (УЗИ оценку яичников), так как высокий уровень АМГ хорошо сочетается с признаками мультифолликулярной трансформации яичников. Но и здесь его значимость прямо скажем, не высока, так как рутинное ультразвуковое исследование органов малого таза, в частности яичников, всегда входит в стандарт обследования женщины при подозрении на СПКЯ.

Между тем, АМГ не плохо подходит под роль дополнительного критерия СПКЯ. Так в мета-анализе (Iliodromiti соавт., 2013г) было показано, что при использовании уровня отсечения 4,7 нг/мл СПКЯ был подтвержден с чувствительность и специфичность 82,8 и 79,4%, соответственно. Кроме того, величина AMГ вероятно сопряжена с тяжестью заболевания (Laven и соавт., 2004г; Piouka и соавт., 2009г) и отражала динамику состояния, например, после снижения массы тела (Thomson и соавт., 2009г) или оперативного лечения, корректирующего поликистозные яичники (Elmashad, 2011г). АМГ также повышен в препубертатном периоде у девочек-подростков, в последствие приобретающих СПКЯ (Villarroel и соавт., 2011г), что может способствовать более раннему выявлению субклинического заболевания, например у дочерей женщин с СПКЯ.

Уровень АМГ предсказывает ответ на проводимую индукцию и количество фолликулов?

Сразу ряд исследований продемонстрировали, что выход между 9-13 или 6-15 ооцитами обеспечивал самую высокую частоту беременности или родов (van der Gaast и соавт., 2006г; Sunkara и соавт., 2011г; Ji и соавт., 2013г). Поэтому не удивительно, что репродуктологи заинтересованы в предсказании ответа на гиперстимуляцию яичников. Согласно мнению NICE низкий уровень АМГ (меньше или равен 5,4 пмоль/л (0,8 нг/мл)) предполагает слабый фолликулярный ответ яичников на проводимую индукцию в цикле ЭКО, в то время как высокий уровень гормона (больше или равен 25,0 пмоль/л (3,6 нг/мл)) прогнозирует избыточный отклик яичников (Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. NICE clinical guideline, 2013г). И несмотря на то, что в литературе встречаются иные мнения относительно пороговых концентраций (La Marca A, Sunkara S K, 2013г) прогнозирующих неадекватный ответ, в целом принципиально можно утверждать, что АМГ может считаться ценным гормональным предиктором ответа яичников в цикле ЭКО, отражающим не только отсутствие, но и избыточный фолликулярный отклик на проводимую индукцию, что может быть полезно в подбое оптимальной дозы индуктора (Broer и соавт., 2013г; Seifer DB и соавт., 2002г; Nelson SM и соавт., 2007г; Nardo LG и соавт., 2008г).

На сегодняшний день ведутся активные изыскания по разработке алгоритмов индивидуальной гиперстимуляции яичников в ЭКО, основанных на уровне AMГ. Такая стратегия лечения привела к снижению как чрезмерного ответа и СГЯ, так и отменены циклов, а кроме того, увеличению частоты беременности и родов, в дополнение к сокращению расходов (Nelson и соавт., 2009г; Yates и соавт., 2011г; La Marca и соавт., 2012г).

Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше для пациенток с низким АМГ?

Ответ на это вопрос с первого взгляда покажется парадоксальным, но все протоколы индукции не достаточно хороши, при этом каждый из них может быть использован примерно с одинаковой эффективностью. Несмотря на то, что периодически звучат высказывания о том, что какой-то один протокол гораздо лучше других, необходимо сказать, что пока эти утверждения голословны. Кроме того, зачастую эти мнения являются в большей степени маркетинговыми, чем клиническими и связанны с именем какого-либо центра. Фактически для бедных ответчиков на сегодняшний день лучшего протокола попросту не существует.

В качестве примера можно рассмотреть одно укоренившееся заблуждение:

Агонисты-ГнРГ в длинном протоколе уменьшают доступный для стимуляции фолликулярный резерв

Исследования, проведенные с целью оценки влияния десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ в длинных протоколах ЭКО, продемонстрировали, что двухнедельная десенситизация гипофиза напротив характеризуется тенденцией к увеличению АМГ, что однозначно указывает на отсутствие снижения числа доступных для стимуляции фолликулов (Jayaprakasan K и соавт., 2008г).

Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше подходит для пациенток с высоким АМГ?

Пациентки с высоким АМГ с позиции индукции в ЭКО рассматриваются, как угрожающие по развитию СГЯ, как известно, крайне серьезного осложнения лечения методами ВРТ. Отмечено, что применение антагонистов ГнРГ сопряжено со статистически значимым снижением частоты развития синдрома гиперстимуляции яичников, в особенности тяжелых его форм (Ludwig M и соавт., 2001г; Al-Inany H и соавт., 2002г; Kolibianakis EM и соавт., 2006г). Кроме того, протоколы с антагонистами ГнРГ позволяют сравнительно большие возможности маневрирования, от отсрочки дня начала индукции и снижению общих доз гонадотропинов, до замены триггера овуляции на агонист ГнРГ, что также позиционирует данный протокол, как оптимальный в группе женщин с избыточным фолликулярным резервом (высоким АМГ).

Правда ли что, в условиях высокого АМГ и избыточного фолликулярного резерва нельзя использовать мочевые гонадотропины (чМГ), так как повышается риск развития СГЯ?

При анализе исследований (La Marca A и соавт., 2012г) (уровень доказательности 1а) у пациенток с высоким АМГ были получены данные сравнения эффективности протоколов стимуляции чМГ и рекомбинантного ФСГ (рФСГ) с применением агонистов ГнРГ (исследование MERIT) (Andersen AN и соавт., 2006г) и антагонистов ГнРГ (исследование MEGASET) (Devroey P и соавт., 2012г). ХГЧ управляемая ЛГ-активность чМГ во время стимуляции овуляции уменьшает количество промежуточных размеров фолликулов, которые могут предрасполагать пациентов к развитию осложнений, таких как синдром гиперстимуляции яичников, оказывая положительное влияние на безопасность протоколов индукции овуляции (Andersen AN и соавт., 2006г; Filicori M и соавт., 2002г; Peter Platteau и соавт., 2006г). При этом меньшее количество получаемых фолликулов при стимуляции чМГ не затрагивает когорту доминантных фолликулов (Hompes и соавт., 2008г; Trew и соавт., 2010г).
В протоколах стимуляции с применением агонистов ГнРГ либо антагонистов ГнРГ, использование чМГ у женщин с высоким АМГ частота возникновения избыточного ответа была значительно ниже, чем рФСГ. Это приводит к улучшению коэффициента рождаемости при применении монопротокола чМГ у пациентов с высоким овариальным резервом (Joan-Carles Arce и соавт., 2014г; La Marca A и соавт., 2012г).

АМГ хороший предиктор наступления беременности в ЭКО?
Другими словами, может ли концентрация АМГ предсказать вероятность наступления беременности в цикле ЭКО?

Многочисленные рассуждения, подкрепленные объемными клиническими исследованиями, подтверждают, что уровень АМГ, поддерживаемый активностью гранулезных клеток растущих фолликулов, довольно объективно характеризует доступный для индукции и вероятно общий фолликулярные запасы. Однако, несмотря на кажущуюся зависимость не понятным остается вопрос о качестве ооцитов, находящихся внутри фолликулов. Ведь с одной стороны известно, что клинические ситуации с большим объем доступных антральных фолликулов совсем не обязательно заканчиваются беременностью в ЭКО с самой высокой частотой, и это порой можно наблюдать в группе пациенток с СПКЯ и напротив в группе пациенток с единичными фолликулами, ответившими на индукцию зачастую удается получить тот самый искомый ооцит и эмбрион хорошего качества, достаточный для удачного завершения лечебного цикла.

Между тем, всем известно, что количество, но прежде всего качество ооцитов напрямую связано с возрастом женщины. И именно возраст женщины является основным фактором репродуктивной успешности, в том числе частоты наступления беременности в цикле ВРТ.

Что касается значимости АМГ в исходе попытки ЭКО, то однозначно установлено следующее:

• В каждом конкретном возрасте женщины, имеющие высокий и нормальный АМГ беременеют чаще сверстниц с низким и очень низким АМГ. Что объяснялось низкой частотой отмены цикла, получением большего количества ооцитов и эмбрионов хорошего качества (Nelson и соавт., 2007г; Gleicher и соавт., 2010г.; La Marca и соавт., 2010г; Majumder и соавт., 2010г).
• В возрасте до 35 лет, низкий уровень АМГ (в одиночку) не прогнозирует низкую эффективность цикла ЭКО
• В возрасте старше 41 года, высокий уровень АМГ не коррелирует с высокой эффективностью ЭКО

Получается, что АМГ имеет ограниченное прогностическое значение относительности частоты наступления беременности в двух крайних категориях пациенток проходящих лечение методами ВРТ. Где до 35 лет низкий уровень АМГ еще достоверно не снижал эффективность цикла, а старше 41 года уже не способствовал ее повышению. Однако в категории женщин в возрасте от 34 до 41 частота наступления беременности прямо пропорционально зависела от плазменного уровня AMГ (Reprod Biomed Online, Wang JG, Douglas NC, и соавт., 2010г).

Уровень АМГ оказывает влияние на коэффициент рождаемости?

Недавно было подтверждено, что женщины, характеризующиеся более высокими уровнями АМГ, имеют более высокий показатель частоты наступления беременности, а также более высокий коэффициент рождаемости (Arce и соавт., 2013г; Brodin и соавт., 2013г), данная тенденция сохранялась даже после корректировки на возраст и число полученных ооцитов.

Итак:

• АМГ важный инструмент реализации мужского генотипа в части правильного формирования репродуктивных органов
• АМГ один из основных паракринных инструментов регуляции ранних этапов фолликулогенеза
• АМГ самый чувствительный показатель общего и активного (доступного для стимуляции) фолликулярного резервов, так как динамика его уровня хорошо коррелирует с количеством развивающихся фолликулов и позволяет объективно представить пул оставшихся примордиальных фолликулов
• АМГ не принимает участия в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эндокринной регуляции, поэтому его уровень относительно стабилен на протяжении менструального цикла, а также от цикла к циклу одной женщины в течение сравнительно короткого промежутка времени
• Кроме фолликулярного резерва, качественный показатель теста на АМГ зависит от метода тестирования, калибровки, условий транспортировки и хранения образца крови, а так же определяется рядом индивидуальных особенностей пациентки, такими как избыток массы тела, этническая принадлежность, витаминD- статус, полиморфизмы АМГ и его рецептора, курение, прием некоторых лекарственных препаратов.
• Скрининговое определение уровня АМГ не нужно проводить всем без исключения
• Скрининговое определение уровня АМГ показано женщинам от 34 до 38 лет, откладывающим деторождение, а также женщинам более молодого возраста в анамнезе которых есть указание на оперативные вмешательства на органах малого таза, в особенности яичниках, ЭМА, химиотерпии, риска преждевременного истощения яичников, а кроме того курящим женщинам, женщинам с аутоиммунными заболеваниями и сахарным диабетом I типа.
• Регистрация низкого АМГ должна послужить поводом для более активных действий к реализации репродуктивной функции или страховочного криосохранения ооцитов/эмбрионов.
• АМГ коррелирует с возрастом, имеет высокую достоверность в определении преждевременного истощения фолликулярного запаса яичников и предсказании возраста менопаузы.
• Повышенный АМГ указывает на хороший фолликулярный резерв яичников и в условиях регулярного менструального цикла не может считаться негативным проявлением
• Высокий АМГ хорошо коррелирует с СПКЯ, но не является золотым стандартом в диагностике этого состояния
• АМГ может быть полезен в прогнозировании фолликулярного отклика яичников на проводимую индукцию в цикле ЭКО, так как хорошо демонстрирует как недостаточный, так и избыточный потенциал яичников, чем помогает определится с протоколом и дозой гонадотропинов.
• Лучшего протокола стимуляции яичников в условиях низкого АМГ не существует. Все широко используемые протоколы имеют соизмеримую эффективность.
• Протокол стимуляции яичников с антагонистами ГнРГ может считаться оптимальным в условиях высокого АМГ.
• Использование мочевых гонадотропинов при сравнении с рекомбинантным ФСГ в условиях высокого АМГ и фолликулярного резерва не повышает риск развития осложнений (СГЯ) и позитивно сказывается на коэффициенте рождаемости.
• АМГ наиболее хорошо предсказывает частоту наступления беременности в ЭКО в возрасте пациентки между 35 и 41 годом. И теряет основную прогностическую значимость в крайних возрастных категориях женщин (до 35 лет и старше 41 года), когда надежным предиктором эффективности является сам возраст. Несмотря на это, женщины, имеющие низкий АМГ всегда беременеют реже сверстниц с нормальным АМГ.
• Уровень АМГ прямо пропорционален коэффициенту рождаемости в ЭКО.