Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков. Этапы и принципы лечения острых лейкозов Острый миелобластный лейкоз

Консолидация ремиссии (6 — 10 дней).

Используются те препараты и их комбинации, которые не применялись в период индукции ремиссии, лечение проводится по одной из следующих схем:

I. L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м 2 внутривенно с 1-го по 6-й день.

II. Цитарабин 80 — 100 мг/м 2 внутривенно с 1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день. L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м 2 внутривенно с 4-го по 7-й или с 6-го по 9-й день.

III. Цитарабин 80 — 100 мг/м 2 внутривенно с 1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 4-й или 6-й день.

IV. Метотрексат 20 мг/м 2 внутривенно в 1, 2, 3-й день. Рубомицин 30 мг/м 2 внутривенно в 4, 5, 6-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 7, 14, 21-й день.

Для профилактики нейролейкемии в период индукции ремиссии эндолюмбально вводят метотрексат по 12 мг/м 2 (максимальная доза 12 мг) всего 5 раз с интервалом между введениями 5 — 7 дней. После проведения консолидирующего курса цитостатиками осуществляется дистанционная гамма-терапия на область головного мозга (суммарная очаговая доза для детей до 2 лет — 20 гр, старше 2 лет — 24 — 25 гр) в течение 3 нед.

Во время лучевой профилактики нейролейкемии больной получает:

Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Преднизолон 20 мг/м 2 внутрь (в 1-ю неделю), затем 10 мг/м 2 (во 2-ю неделю) ежедневно Поддерживающее лечение (в течение 3 — 5 лет) назначают внутрь 2 — 3 препарата по одной из следующих схем.

I. Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Метотрексат 20 мг/м 2 внутрь 1 раз в неделю. Циклофосфан 200 мг/м 2 внутривенно 1 раз в неделю.

II. Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Метотрексат 20 мг/м 2 внутрь 1 раз в неделю.

Реиндукция ремиссии (в течение 14 дней) осуществляется 1 раз в 2 мес (первые 2 года), затем 1 раз в 3 мес (3-й год) и 1 раз в 4 мес (4 — 5-й год) по схеме:

Преднизолон 40 мг/м 2 внутрь ежедневно. Винкристин 1,5 мг/м 2 внутривенно 2 раза в неделю. Рубомицин 30 мг/м 2 внутривенно 2 раза в неделю.

Для усиления терапии лейкоза в течение первых 3 лет 1 раз в 6 мес реиндукцию ремиссии можно проводить по схемам, которые применялись для ее консолидации.

Лучевая терапия применяется с целью профилактики и лечения экстрамедуллярных очагов патологического кроветворения. Для профилактики (на 2 — 3 мес от начала заболевания) и лечения нейролейкемии проводится дистанционная гамма-терапия на область головного мозга (суммарно 24 — 30 гр). При лейкозной инфильтрации яичек гамма-терапия осуществляется в дозе 10 — 25 гр на пораженную область.

Общие принципы лечения рецидивов

Применяют одну из указанных выше схем лечения (6 нед):

Преднизолон, винкристин и рубомицин или VAMP или CVAMP.

В случаях неэффективности данных схем лечения можно использовать цитарабин, L-аспарагиназу, метотрексат в больших дозах.

«Противоопухолевая химиотерапия»,
Н.И.Переводчикова

Смотрите также:

Страница 16 из 93

После получения полной клинико-гематологической ремиссии проводят консолидацию ремиссии, добиваясь максимального уничтожения лейкозных клеток, преимущественно экстрамедуллярной локализации. Обычно один дополнительный курс терапии осуществляется теми цитостатическими препаратами, с помощью которых была получена ремиссия. Применение другого комплекса химиопрепаратов в связи с возможной первичной резистентностью бывает неэффективным. Выбор программы консолидации ремиссии зависит от варианта острого лейкоза. При остром лимфобластном лейкозе могут применяться более мягкие схемы лечения (8-10-дневные схемы ВАМП, L-аспарагиназа). При тяжелом течении острого лимфобластного лейкоза, а также при остром миелобластном лейкозе показаны жесткие программы химиотерапии: ЦАМП, ЦВАМП, ПОМП, ЦОАП, схемы с рубомицином. В период консолидации ремиссии проводят профилактику нейролейкоза.
Сразу после одного курса, закрепляющего ремиссию, начинают непрерывную поддерживающую терапию ремиссии. Прекращение химиотерапии после достижения ремиссии через 2-6 мес. приводит к рецидиву заболевания, так же как и длительные перерывы в поддерживающей терапии. Наиболее важными факторами, определяющими длительность ремиссии, являются продолжительность и интенсивность цитостатической поддерживающей терапии. Следовательно, поддерживающая терапия должна проводиться непрерывно на протяжении ряда лет. Интенсивность химиотерапии, то есть выбор комбинации химиопрепаратов, определяется агрессивностью и формой острого лейкоза. При относительно благоприятном течении острого лимфобластного лейкоза поддерживающую терапию можно проводить 6-меркаптопурином и метотрексатом по схеме: 6-мер каптопурин в суточной дозе 50 мг/м2 внутрь, ежедневно; метотрексат в суточной дозе 20 мг/м2 внутрь, 1 раз в неделю (7-й день недели).
Поскольку большинство лейкозных клеток находится в фазе «покоя» Go, оптимальным является введение в схему поддерживающей терапии циклофосфана: 6-меркаптопурин в суточной дозе 50 мг/м2 внутрь, ежедневно; метотрексат - 20 мг/м2 внутрь, 1 раз в неделю (6-й день неде ли); циклофосфан - 200 мг/м2 внутривенно, 1 раз в неделю (7-й день недели). Перерывы в поддерживающей терапии делают только в связи с проведением реиндукции ремиссии. На первом году ремиссии реиндукция проводится через каждые 2-3 мес, в последующие годы - 1 раз в квартал. Реиндукционная терапия является коротким, интенсивным цитостатическим воздействием на лейкемический процесс. Курсы реиндукции осуществляются по тем же программам, что и индукция, и консолидация ремиссии.
При тяжелом течении острого лимфобластного лейкоза, а также при остром миелобластном лейкозе поддерживающая терапия в период ремиссии должна быть более жесткой. Может быть использована комбинация: 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан с курсами реиндукции по программе ЦВАМП, ЦОАП, ПОМП, «7 + 3». Ряд авторов рекомендуют проводить поддерживающую терапию, продолжая цикличную полихимиотерапию по тем программам, с помощью которых была достигнута ремиссия, только с удлиненным интервалом между циклами до 2-3 нед.
Имеются данные об эффективности многокомпонентных интермиттирующих программ L-2 и L-6. Программу L-2 применяют для индукции и поддерживающей терапии острого лимфобластного лейкоза, программу L-6 - при остром миелобластном лейкозе. В частности, для поддерживающей терапии используют последовательную смену курсов из 8 цитостатических препаратов (тиогуанин, циклофосфан, метотрексат, бисхлорэтилнитрозомочевина, гидроксимочевина, рубомицин, цитозар и винкристин).
Во время поддерживающей терапии периода ремиссии необходим постоянный гематологический контроль. Обязательным условием является еженедельный амбулаторный анализ крови, включая количество тромбоцитов. Исследование костномозгового пунктата проводят 1 раз в 1 - 1,5 мес. на первом году ремиссии, в дальнейшем - 1 раз в квартал. Контрольные спинномозговые пункции с введением цитостатических препаратов осуществляют 1 раз в квартал в течение каждого курса реиндукции (В. И. Курмашов, 1985).
При уровне лейкоцитов не ниже 2 X 10 9 /л поддерживающую терапию проводят в полных дозах. Если уровень лейкоцитов находится в пределах 1 X 10 9 /л - 2Х 10 9 /л, дозы препаратов уменьшают вдвое и отменяют при количестве лейкоцитов 1 X 10 9 /л и ниже. При повышении уровня лейкоцитов до 3 X 10 9 /л возвращаются к первоначальным дозам.
Лечение рецидива острого лейкоза. Развитие рецидива острого лейкоза любой локализации (костномозговой или экстрамедуллярный) требует немедленной отмены поддерживающей терапии и начала активного цитостатического воздействия. Если позволяет состояние гемоцитопоэза, лечение начинают с жестких программ, ранее не применявшихся. Как правило, повторные ремиссии удается получить только при остром лимфобластном лейкозе и в значительно меньшем проценте, чем в первично-активной фазе. Эффект могут дать программы с рубомицином, циклофосфаном, L-аспарагиназой. При невозможности жесткой цитостатической тактики, направленной на подавление лейкозного процесса, используют тактику ограничения патологического процесса. В этих целях применяют только преднизолон или в сочетании с винкристином или 6-меркаптопурином.
Выход из состояния нейтропении позволяет сделать новую попытку в нанесении цитостатического удара. Необходимыми компонентами терапии в этот период, как и во время индукции ремиссии, являются борьба с инфекций, симптоматическая терапия, заместительная гемотрансфузионная терапия.

В настоящее время используется две основные стратегии постремиссионной терапии – химиотерапия и сочетание химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, причем преимущество имеет аллогенная трансплантация.

Крупное исследование CALGB продемонстрировало преимущество 4 курсов HiDAC (3 г/м 2 каждые 12 часов в 1, 3, 5 дни) в сравнении с промежуточными (400 мг/м 2 1-5 дни в виде продленной инфузии) и стандартных (100 мг/м 2 в/в 1-5 дни) у пациентов с аномалиями CBF гена и, в меньшей степени, у пациентов с нормальным кариотипом. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов, имеющих аномалии CBF (inv(16); t(8;21) при проведении высокодозной консолидации составила 78% в сравнении с 16% при стандартном лечении. При нормальном кариотипе различия соответственно 40% и 20%. Этой же группой было продемонстрировано преимущество 3-х курсов HiDAC в сравнении с одним курсом у пациентов с аномалиями CBF (от англ. Corebindingfactor). В этой группе пациентов никакие другие вмешательства в виде пролонгирования интенсивной консолидации с 3х до 8ми курсов, добавление других химиотерапевтических агентов и проведение аутологичной или аллогенной трансплантации ГСК не превосходят монотерапию высокими дозами цитозара

Однако, группа CBF неоднородна и при наличии других генетических аномалий, например, мутаций с-kit или EVI1 имеется риск рецидива.

У пациентов без аномалий CBF при наличии совместимого донора оптимальным методом постремиссионной терапии является аллогенная трансплантация ГСК , которая обычно выполняется после первого курса консолидации. При отсутствии донора пациентам проводится химиотерапия, направленная на консолидацию ремиссии. В настоящее время нет единого мнения о том какой режим и какое количество курсов является оптимальным для консолидации у пациентов моложе 45 лет.

Исследование AML 8B доказало, что у пациентов в возрасте 46-60 лет высокодозная консолидация не привела к увеличению 4-х летней выживаемости, составившей 32% в интенсивной группе и 34% в стандартной (р=0,29). В интенсивной группе частота рецидивов была меньше, в сравнении со стандартной (75% vs 55%), но выше летальность, связанная с лечением (22% vs 3%). Именно поэтому снижение частоты рецидивов не привело к увеличению общей выживаемости в группе, где проводилась интенсивная консолидация.

У пациентов молодого возраста, особенно с нормальным кариотипом и без неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров, высокодозная консолидация, особенно с применением высоких доз цитозара применяется большинством кооперативных групп, но её результаты остаются неудовлетворительными и высокий риск рецидивов сохраняется.

Результаты протоколов, которые не используют высокие дозы цитарабина, достаточно сопоставимы с исследованиями, где они применяется. По данным японского исследования после четырех курсов стандартной консолидации без поддерживающей терапии 5-летняя общая выживаемость составила 52,4%. В немецком исследовании, где применялась высокодозная консолидация, 5-летняя общая выживаемость составила 44,3% . На результаты исследований влияют не столько дозы и препараты, используемые в консолидации, количество курсов, сколько трансплантационная активность.

В исследовании Финской группы показано, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость после проведения двух или шести курсов интенсивной консолидации была сопоставима .

Таким образом, у пациентов из группы высокого и промежуточного риска при отсутствии возможности аллогенной трансплантации ГСК выполняется консолидация не менее, чем двумя курсами. В большинстве случаев, за исключением пациентов молодого возраста с нормальным кариотипом и без дополнительных молекулярных маркеров плохого прогноза могут использоваться режимы со стандартными дозами.

Аутологичная трансплантация ГКС может использоваться как элемент консолидации у пациентов из группы промежуточного цитогенетического риска при отсутствии совместимого донора или как «мост к аллогенной трансплантации». При низкой химиочувствительности опухоли (отсутствие ремиссии после завершения индукции) и наличии неблагоприятных цитогенетических аномалий результаты аутологичной трансплантации ГКС не отличаются от стандартной химиотерапии .

Интересные данные получены в исследовании AML96. Выживаемость у пациентов из группы промежуточного риска (post-remissiontreatmentscoregroups) после аутологичной трансплантации составила 62% и значимо превышала не только группу химиотерапии (41%), но и группу пациентов с аллогенной трансплантацией ГСК (44%) .

У пожилых пациентов по данным рандомизированного исследования CancerandLeukemiaGroupB повышение дозы цитозара не улучшает ответ и повышает частоту побочных эффектов, в особенности нейротоксических. В настоящее время отсутствует конценсус по вопросу постремиссионной терапии у пожилых пациентов. Вопрос решается в основном индивидуально в зависимости от общего состояния и коморбидного статуса и выбор может варьировать от аллогенной транспланатации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности до проведения паллиативной терапии или адекватного ухода без специфического лечения.

Заболеваемость составляет 1,5 случая на 100 тыс. населения и приблизительно соответствует таковой в США и странах Европы. Болеют несколько чаще мужчины, чем женщины в соотношении 1,2/1,0. Пик заболеваемости приходится на детей до 10 лет – возраст, для которого острый лимфобластный лейкоз составляет до 30% всех злокачественных опухолей. Второе небольшое повышение заболеваемости отмечается после 55 лет, однако, в силу естественной убыли населения количество таких пациентов не столь велико. Точных данных по смертности от этого заболевания в нашей стране нет.

Прогресс последних десятилетий в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей базируется с одной стороны на открытии еще в 1950-80-х годах ряда эффективных противоопухолевых препаратов, обладающих антилейкемической активностью, а с другой стороны с разработкой риск-адаптированных терапевтических протоколов, регламентирующих оптимальные дозовые и временные режимы их комбинированного использования.

Онкогематология стала той отраслью медицины, где такой подход, как рандомизированное контролируемое исследование показал свое неоспоримое преимущество. В 1940-х годах имелись определенные опасения, что в случае конкретного пациента не смогут оставить “доктрину личного опыта” и принять необходимость рандомизировать различные варианты лечения. Однако уже в самых первых работах было показано, что протокольная терапия в рамках контролируемого исследования несет в себе объективную пользу для пациента по сравнению с непротокольным индивидуализированным лечением. В результате проведения серии последовательных контролируемых исследований в 1990-х годах 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) детей с острый лимфобластный лейкоз в развитых странах достигла 70-83% . В России в ходе многоцентровых исследований Москва-Берлин данный показатель для детей достиг 73% .

К сожалению, результаты терапии острый лимфобластный лейкоз у взрослых менее обнадеживающие: выздоравливают менее 40%, даже, несмотря на использование во многих случаях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) . Плохой прогноз у взрослых с острый лимфобластный лейкоз связывают с большим числом случаев резистентности к цитостатикам, худшей переносимостью терапии и тяжелыми осложнениями. Также не исключается, что взрослые протоколы сами по себе просто менее эффективны по сравнению с педиатрическими, так как имеют ряд различий, которые могут иметь принципиальное значение.

Определение групп риска при остром лимфобластном лейкозе

Современные классификации групп риска базируются на легко определяемых клинических и лабораторных параметрах, характеризующих особенности, как самого пациента, так и непосредственно опухолевых клеток.

Большинство педиатрических групп разделяют пациентов на категории стандартного, высокого (промежуточного или среднего) и очень высокого риска. Детская онкологическая группа (CCG, США) предлагает выделять пациентов с очень низким риском рецидива. Во взрослых протоколах больных обычно разделяют только на группы стандартного и высокого риска.

Клинические прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе

Важными факторами прогноза являются возраст, иммунофенотип и число лейкоцитов на момент дебюта заболевания. Мужской пол часто рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза. В исследованиях CCG, с целью нивелирования его негативного значения, пациенты мужского пола получали поддерживающую терапию до 3-х лет общей продолжительности лечения, против 2-х лет у лиц женского. Инициальное поражение ЦНС также рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и предполагает терапию как минимум по группе промежуточного риска.

Генетика опухолевых клеток

Важное прогностическое значение имеют количественные и структурные хромосомные нарушения, выявляемые в лейкемических клетках. Такие изменения, как гипердиплоидность (более 50 хромосом) и транслокация TEL-AML1 t(12;21) имеют место в 50% случаев В–линейных острый лимфобластный лейкоз у детей и в 10% у взрослых и являются маркерами благоприятного прогноза (табл. 3). Случаи трисомии 4, 10 и 17 хромосом имеют также относительно благоприятный прогноз. Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) обнаруживается менее чем в 2% случаев, как у детей, так и у взрослых и ассоциируется с очень неблагоприятным прогнозом, который даже хуже, чем в случаях с очень низкой гиподиплоидностью (33-39 хромосом) или близкими к гаплоидному набору хромосом (23-29 хромосом). Крайне плохой прогноз характерен для ситуаций с такими абберациями как MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22) . В случае T-острый лимфобластный лейкоз наличие t(11;19) с транскриптом MLL-ENL и гиперэкспрессией гена HOX11 рассматривается как маркер с благоприятным прогностическим значением. Более половины случаев Т-острый лимфобластный лейкоз имеют мутации гена NOTCH1, но прогностическое значение этой находки пока не ясно.

Фармакокинетика и фармакогенетика

На эффективность терапии могут влиять индивидуальные особенности самого пациента. Установлено, что профиль чувствительности бластных клеток к противоопухолевым препаратам in vitro различаются у детей до 10 и подростков старше 10 лет. Анализ случаев В-линейных острый лимфобластный лейкоз показал, что у подростков в 7 раз чаще встречается резистентность к преднизолону, в 4 раза к дексаметазону, в 13 раз к L-аспарагиназе и 2,6 раза к 6-меркаптопурину.

При одной и той же дозе метотрексата или 6-меркаптопурина, слабое накопление активных метаболитов в опухолевых клетках вследствие его высокого клиренса, инактивации или других механизмов ассоциируется с плохим прогнозом. Сопутствующий прием некоторых противосудорожных препаратов (например, фенобарбитала и карбамазепина) значительно увеличивает системный клиренс противоопухолевых препаратов посредством активации ферментного комплекса цитохрома P-450 и может неблагоприятно влиять на активность цитостатиков. Метаболизм некоторых ключевых препаратов уже у подростков старшего возраста отличается от таковой у детей, что ассоциируется с риском чрезмерной токсичности. В частности в американском исследовании C-10403, в которое было включено 112 молодых людей в возрасте от 16 до 39 лет, отмечалась повышенная частота серьезных нежелательных явлений связанных с применением пегилированной формы L-аспарагиназы: реакции гиперчувствительности (11%), коагулопатии (20%) и панкреатиты (3%) .

Пациенты с наследственным гомозиготным или гетерозиготным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, катализирующего S-метилирование (инактивацию) 6-меркаптопурина, имеют высокий риск возникновения гематологической токсичности. В то же время, результаты их лечения лучше по сравнению с пациентами без данного ферментного нарушения вследствие более интенсивного лечения этим препаратом. Амплификация региона энхансера гена тимидилатсинтетазы, одной из главных мишеней метотрексата, связана с усиленной экспрессией данного фермента и высоким риском рецидива.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Появление новых терапевтических режимов часто нивелирует прогностическую значимость отдельных факторов, имевших значение в прошлом. Так, пациенты со зрелым В-клеточным иммунофенотипом (лейкоз Беркитта) имели крайне неблагоприятный прогноз в случае терапии по стандартным протоколам для острый лимфобластный лейкоз, в то время как лечение по протоколам для В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ) позволяет излечить до 70-80% пациентов. Во многих исследованиях потеряли неблагоприятное прогностическое значение T-клеточный вариант и мужской пол.

Не менее интересным является то, что в ретроспективных исследованиях было показано, что БСВ подростков 15-20 лет, пролеченных по педиатрическим протоколам, значительно выше, чем у пациентов того же возраста, пролеченных по взрослым. Отражают ли эти различия результатов особенности самих терапевтических режимов, комфортность протоколов для пациентов и врачей, большую подготовку педиатров-гематологов к проведению сложной терапии или других факторов неизвестно.

Ответ на терапию

Ранний ответ на терапию отражает генетические особенности бластных клеток, фармакогенетические и фармакодинамические особенности организма пациента и имеет большее прогностическое значение, чем любые другие биологические или клинические признаки, исследованные по отдельности. В этом отношении, измерение минимальной резидуальной болезни (МРБ) с применением проточной цитометрии или полимеразной цепной реакции (ПЦР) с высоким уровнем чувствительности и специфичности, которая не может быть получена с помощью традиционной морфологической диагностики, приобретает особую важность. В частности пациенты с уровнем МРБ 1% и более в конце индукционной терапии или более 0,1% в последующем периоде имеют очень высокий риск рецидива.

L-аспарагиназа является ферментным препаратом, катализирующим биохимическую реакцию, в результате которой аминокислота аспарагин превращается в аспартат и аммиак. В нормальных клетках существует другой фермент – аспарагинсинтетаза, который катализирует реакцию в обратном направлении, восстанавливая уровень L-аспарагина. Чувствительность лимфобластов к L-аспарагиназе обусловлена низкой активностью аспарагинсинтетазы в этих клетках.

Принципы терапии

Осознание того, что острый лимфобластный лейкоз является группой гетерогенных заболеваний, привело к развитию дифференцированного лечения в зависимости от иммунофенотипа, цитогенетических находок и группы риска. В настоящее время лишь лейкоз Беркитта является единственным субтипом острый лимфобластный лейкоз, который лечится по коротким интенсивным программам, применяемым для терапии В-клеточных НХЛ. Для всех других вариантов, специфические терапевтические подходы различаются, но обязательно включают индукцию ремиссии, за которой следует консолидирующая (интенсифицирующая) терапия, а затем длительная поддерживающая терапия, направленная на элиминацию остаточного пула лейкемических клеток.

Профилактика нейролейкемии имеет принципиальное значение. Её начинают с первого дня терапии с интенсивностью и продолжительностью определяемой степенью риска рецидива, объемом системного лечения и от того предполагается использовать краниальное облучение или нет.

Индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе

Цель индукции ремиссии – эрадикация не менее 99% инициальной массы лейкемических клеток, восстановление нормального гемопоэза и общего соматического статуса пациента. Этот этап терапии почти всегда включает прием глюкокортикостероидов (преднизолон или дексаметазон), введение винкристина и, по крайней мере, еще одного препарата (обычно L-аспарагиназы и/или антрациклина). Дети с высоким или очень высоким риском рецидива и почти всегда все взрослые получают 4 или более препаратов. Современная терапия позволяет получить полные ремиссии у 98% детей и 85% взрослых.

В литературе описаны попытки интенсификации индукционной терапии в надежде, что более быстрая редукция опухолевой массы может предотвратить формирование лекарственной резистентности и улучшить конечную результативность. Как оказалось, интенсивная индукция совершенно не нужна детям со стандартным риском острый лимфобластный лейкоз, в случае если они получаю адекватную постиндукционную терапию. Кроме того, очень агрессивная индукционная терапия может на самом деле привести к увеличению токсической гибели пациентов. Не ясно целесообразно ли добавление циклофосфамида, высокодозного цитарабина или антрациклинов.

Предполагается, что повышенная пенетрация через гематоэнцефалический барьер и больший период полувыведения дексаметазона в случае его применения в индукции и постиндукционной терапии обеспечивает лучший контроль нейролейкемии и системного эффекта, по сравнению с преднизолоном. В ряде педиатрических исследований достоверно показано улучшение БСВ в случае применения дексаметазона вместо преднизолона. Эта позиция не является однозначной. В ходе многоцентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90 в России было показано, что у подростков 10-18 лет чувствительность бластных клеток к дексаметазону хуже, чем к преднизолону, в отличие от детей 1-9 лет, у которых чувствительность к обоим стероидам сходная.

Открытие селективного ингибитора тирозинкиназы – иматиниба мезилата (гливек) дает определенные надежды в лечении BCR-ABL позитивного острый лимфобластный лейкоз, особенно у пожилых пациентов. Применение иматиниба в качестве монотерапии или как части комбинированного режима было достаточно успешным, однако, окончательные выводы делать еще рано.

Консолидация ремиссии

После восстановления нормального гемопоэза, больные, достигшие ремиссии получают консолидирующую терапию. Обычно у детей используют 6-меркаптопурин плюс высокие дозы метотрексата или длительную терапию L-аспарагиназой и курсы реиндукционной терапии. Использование одного режима исключает использование другого, а их комбинация используется для больных высокого риска.

Высокие дозы метотрексата улучшают результаты лечения больных с Т-острый лимфобластный лейкоз. Эти находки согласуются с низким накоплением полиглутаматов метотрексата (активные метаболиты) в бластных клетках в случаях Т-острый лимфобластный лейкоз по сравнению с В-острый лимфобластный лейкоз, поэтому более высокие концентрации препарата необходимы для адекватного терапевтического эффекта при Т-острый лимфобластный лейкоз. Бластные клетки с химерными генами TEL-AML1 или E2A-PBX1 хуже накапливают полиглутаматы, чем в случае других генетических поломок, подтверждая, что при данных генотипах целесообразна эскалация дозы метотрексата.

Уровень минимальной резидуальной болезни (МРБ) < 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.

Уникальным препаратом для лечения острый лимфобластный лейкоз является L-аспарагиназа (рис. 2). Интенсивное использование L-аспарагиназы в консолидации дает прекрасные результаты при относительно низкой терапевтической летальности. Применение этого фермента в индукции параллельно с глюкокортикостероидами менее желательно, так как ассоциируется у части больных с тромботическими осложнениями и гипергликемией. Для терапевтических целей доступно несколько форм L-аспарагиназы, каждая с индивидуальным фармакокинетическим профилем и разным дозовым режимом. В отношении контроля лейкоза, дозовая интенсивность и продолжительность терапии L-аспарагиназой более важны, чем тип использованного препарата. В исследовании Dana Farber 91-01 не было выявлено различий в результатах лечения между пациентами, получавшими один из двух форм L-аспарагиназы (E.coli или Erwinia chrysanthemi). В тоже время прогноз ухудшался при сокращении продолжительности лечения L-аспарагиназой менее 26-30 недель.

Реиндукция – повторение индукционной терапии в течение нескольких первых месяцев ремиссии, обязательный компонент ряда протоколов по лечению острый лимфобластный лейкоз.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при остром лимфобластном лейкозе

Аллогенная ТГСК необходимая опция лечения. Только 30-40% взрослых с острый лимфобластный лейкоз имеют длительную безрецидивную выживаемость, полученную на стандартной ПХТ, против 45-75% при использовании аллогенной ТГСК. Интерпретация этих результатов осложняется селекцией пациентов для трансплантации и их небольшим числом.

Аллогенная ТГСК эффективна для детей и взрослых с высоким риском рецидива, например, в случае Ph-позитивного острый лимфобластный лейкоз или плохого раннего ответа на лечение. ТГСК, по-видимому, улучшает клинические результаты взрослых с острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(4;11), но полезна ли трансплантация младенцам с таким генотипом, остается неясным. Последние исследования показали, что у взрослых, трансплантация от неродственного донора или стволовых клеток пуповинной крови дает сходные результаты, с таковыми, полученными при родственной трансплантации.

Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза

Пациентам с острый лимфобластный лейкоз обычно требуется продолжительная поддерживающая терапия. Попытки сократить её длительность с 18 до 12 мес. или ограничить ее интенсивность показали ухудшение результатов, как у детей, так и у взрослых. Несмотря на то, что, по крайней мере, ? пациентов с острый лимфобластный лейкоз могут быть излечены за 12 мес. лечения, в настоящее время проспективно их идентифицировать невозможно. Таким образом, все пациенты вынуждены получать как минимум 2-х летнюю поддерживающую терапию.

Комбинация метотрексата, вводимого 1 раз в неделю и ежедневный прием 6-меркаптопурина составляют основу большинства режимов поддерживающей терапии. Дозирование метотрексата и 6-меркаптопурина ограничивается гематологической переносимостью препаратов. В большинстве протоколов рекомендуется поддерживать число лейкоцитов периферической крови ниже 3,0х109/л на всем протяжении терапии. Чрезмерное использование 6-меркаптопурина контрпродуктивно, поскольку может приводить к тяжелой нейтропении, перерывам в лечении и снижению общей дозовой интенсивности.

6-меркаптопурин более эффективен, при использовании вечером, а не утром, его не следует давать вместе с молоком и молочными продуктами, которые содержат ксантиноксидазу, так как этот фермент разрушает препарат. Идентификация врожденного дефицита тиопуринметилтрансферазы у больных с чрезмерной гематологической токсичностью позволяет редуцировать дозы 6-меркаптопурина селективно, не ограничивая дозы метотрексата. Повышение уровней АЛТ и АСТ в крови, типичная проблема на протяжении поддерживающей терапии связанная с накоплением метилированных метаболитов 6-меркаптопурина. Осложнение быстро разрешается после завершения терапии и коррелирует с благоприятным прогнозом. В случае отсутствия признаков тяжелой печеночной токсичности или активности вирусных гепатитов, обычно нет необходимости редуцировать дозировки препарата.

Профилактика и лечение нейролейкемии

Факторы, ассоциирующиеся с риском нейрорецидива, включают генетические изменения, Т-клеточный иммунофенотип и наличие лейкемических клеток в ликворе (даже вследствие ятрогенного попадания клеток при травматичной люмбальной пункции). Поскольку краниальное облучение может быть причиной острых и отдаленных осложнений, включая вторичные опухоли, отдаленные нейрокогнитивные проблемы и эндокринопатии, оно часто замещается интратекальной и системной химиотерапией. В большинстве протоколов, облучение пока еще рекомендуется для больных высокого риска, в частности в случаях поражения ЦНС или Т-острый лимфобластный лейкоз, особенно в сочетании с инициальным гиперлейкоцитозом более 100 тыс./мкл. В некоторых исследованиях было показано, что СОД может быть снижена до 12 Гр для больных с Т-острый лимфобластный лейкоз и 18 Гр для больных с нейролейкемией, подразумевая, что используется эффективная системная терапия. Тем не менее, используется облучение или нет, необходима оптимальная интратекальная терапия. Следует избегать травматичных люмбальных пункций, особенно при первой пункции, когда у большинства пациентов присутствуют циркулирующие бластные клетки в периферической крови. Пациентам с поражением яичек, как правило, облучение гонад не проводится.

Педиатрическая стратегия лечения острыго лимфобластного лейкоза, апробированная нами у подростков и молодых взрослых оказалась достаточно успешной, что подтверждается высокой частотой ПР (87%), показателями 6-летней общей (73%) и бессобытийной выживаемости (64%), а также относительно благоприятным профилем токсических осложнений.

В 1988 г. американские (CCG) предложили использовать в лечении подростков с острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 16 до 21 года модифицированный вариант немецкого протокола ALL-BFM-76/79, которому они дали название «усиленного BFM». По сравнению с оригинальным протоколом на 1-м году лечения было увеличено количество введений винкристина, L-аспарагиназы и суммарных доз кортикостероидов, а также использовалась технология системного введения последовательно увеличивающихся доз метотрексата (до момента появления признаков токсичности) без использования антидота лейковарина. Ретроспективный сравнительный анализ эффективности этого протокола (CCG-1800) с результатами одновременно проведенных в США взрослых исследований CALGB 8811 и 9511 показал неоспоримое преимущество педиатрического режима: 6-летняя БСВ 64% против 38% (p < 0,05) .

Почти одновременно похожие работы были опубликованы Европейскими группами. Во Франции было продемонстрировано преимущество лечения подростков по педиатрическому протоколу FRALLE-93 по сравнению со взрослым LALA-94: 5-летняя БСВ 67% против 41% (p < 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .

Основываясь на успешном опыте применения педиатрических протоколов в лечении подростков и лиц молодого возраста, в последние годы был инициирован ряд соответствующих проспективных исследований. В частности, в онкологическом центре Dana-Farber в протокол DFCI-ALL 00-01 стали включать всех пациентов с Ph-негативным острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 1 года до 50 лет, во французском GRAALL 2003 – от 15 до 60 лет.

В настоящей работе впервые в России исследована клиническая эффективность педиатрических протоколов для лечения пациентов с острый лимфобластный лейкоз старше 18 лет, получено научное обоснование рациональности использования данных терапевтических технологий применительно к практике взрослой гематологической службы. Наши результаты согласуются с накопленным международным опытом и подтверждают, что лечение подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз по педиатрическим протоколам более эффективно, чем по взрослым. Окончательного объяснения этого факта не существует. Предполагается, что полученное преимущество связано с большей интенсивностью и спектром используемых противолейкемических препаратов. Взрослые протоколы ориентированы на оптимальную переносимость лечения для пациентов разного возраста, включая пожилых людей для которых интенсивная химиотерапия потенциально непереносима. Молодые пациенты могут просто «не дополучать» необходимого объема лечения.

Таким образом, наши данные подтверждают, что педиатрические протоколы Москва-Берлин являются эффективной и переносимой опцией для молодых пациентов, по крайней мере, моложе 40 лет. Продолжение исследований в области возрастной необходимо для накопления данных по биологии острый лимфобластный лейкоз у подростков и молодых взрослых, поиску методов «таргетной» менее токсичной терапии.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

5655 0

Начало химиотерапии (XT) острых лейкозов (ОЛ) относится к 1946 г., когда проводилось лечение уретаном.

Позже в лечебную практику были введены метотрексат, глюкокортикоиды, циклофосфан, 6-Меркаптопурин (1953 г.), винкристин (1960 г.), цитозар (1966 г.). Применение полихимиотерапии (ПХТ) в терапии ОЛ относится к началу 70-х годов ХХ-го века.

Основными целями лечения острых лейкозов является эрадикация лейкозного клона, восстановление нормального кроветворения и в результате этого - достижение длительной безрецидивной ремиссии или выздоровления больных.

Вследствие применения противоопухолевых препаратов развивается глубокая аплазия костного мозга (КМ) . В период аплазии возникает т.н. состояние клональной конкуренции, когда пролиферативное преимущество получают клетки нормального кроветворного клона, которые и репопулируют КМ, восстанавливая здоровое поликлональное кроветворение.

В своем развитии острые лейкозы проходят несколько стадий:

Первый острый период (развернутая стадия, атака 1),
- полная ремиссия (клинико-гематологическая, цитогенетическая, молекулярная; первая, вторая и т.д.),
- выздоровление - наличие полной ремиссии более 5 лет,
- рецидив (первый, второй, и т.д.) - необходимо указывать локализацию рецидива: (костномозговой, экстрамедуллярный; нейролейкемия, поражение яичек, селезенки), даже при отсутствии изменений в анализах периферической крови и/или миелограмме,
- терминальная стадия.

Лечение острых лейкозов - многоэтапный и многокомпонентный процесс.

Но при всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии:

Индукция ремиссии - максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии;

Консолидация ремиссии - закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта; задачей этого периода является дальнейшее уменьшение числа остающихся после индукции ремиссии лейкемических клеток;

Поддерживающая терапия - продолжение цитостатического воздействия в малых дозах на возможно остающийся опухолевой клон; следует отметить, что при проведении некоторых программ интенсивной консолидационной терапии поддерживающая терапия не предусматривается;

Профилактика нейролейкемии - проводится при остром лимфобластном, монобластном, миеломонобластном, промиелоцитарном (на фоне терапии ATRA) лейкозах, а также при всех формах острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с исходным уровнем лейкоцитов выше 30,0х10 9 /л; при уровне лейкоцитов менее 1,0х10 9 /л и тромбоцитов менее первая люмбальная пункция проводится после первого курса индукции ремиссии при нормализации показателей периферической крови.

Вторым основополагающим принципом лечения ОЛ является необходимость проведения полноценной вспомогательной терапии, которая подразделяется на два направления - профилактику осложнений и их лечение.

К основным профилактическим методам относятся:

Обеспечение сосудистого доступа,
- профилактика синдрома массивного лизиса опухоли,
- профилактика геморрагических осложнений с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов при их уровне менее 20,0х10 9 /л,

Профилактика флебита, если не используется центральный венозный катетер,
- профилактика анемического синдрома - заместительные трансфузии эритромассы. В отсутствие признаков кислородной недостаточности при уровне гемоглобина 75-80 г/л не требуется трансфузии эритроцитов

Профилактика электролитных нарушений,
- профилактика коагуляционных нарушений (свежезамороженная плазма (СЗП) , гепарин при гиперкоагуляции, ингибиторы протеолиза),
- профилактика инфекционных осложнений (селективная деконтаминация, обработка полости рта и т.д).

Практически у 80-90% больных ОЛ в период индукции ремиссии возникают те или иные инфекционные осложнения. Главный принцип лечения всех инфекций - эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с дальнейшим изменением спектра используемых антибиотиков в соответствии с результатами тестов. Модифицированный алгоритм лечения больных ОЛ в периоде глубокой цитопении (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм лечения фебрильной нейтропении

Поскольку целью терапии ОЛ является полная эрадикация лейкозного клона, для оценки эффективности терапии вводится понятие ремиссии острых лейкозов.

Различают несколько типов ремиссии, причем значение имеет только наличие полной ремиссии:

Клинико-гематологическая ремиссия: при нормо- или умеренно-клеточном костном мозге количество бластов в нем менее 5% при нормальном соотношении других ростков кроветворения; в периферической крови уровень гемоглобина (Hb) выше 100 г/л, количество тромбоцитов более 100,0х10 9 /л, количество гранулоцитов не менее 1,0х10 9 /л; отсутствуют экстрамедуллярные очаги кроветворения;

Цитогенетическая ремиссия: в идеале у больных должен отсутствовать лейкозный клон, т.е. не должны обнаруживаться кроветворные клетки с патологически измененным геномом, которые существовали в дебюте заболевания;

Однако при ОЛ в момент достижения полной клинико-гематологической ремиссии могут существовать три типа кроветворения:

А) восстановление нормального кроветворения,
б) сосуществование нормального и лейкемического (клонального) кроветворения, что соответствует понятию минимальной остаточной болезни, при которой рецидив неизбежен,
в) кроветворение восстанавливается в рамках лейкемического клона - ПХТ убирает лейкемический быстро прогрессирующий клон (фактически убирает субклоны) и позволяет предлейкемическому клону дифференцироваться до морфологически нормальных кроветворных клеток;

Молекулярная ремиссия: у больного ОЛ не определяются молекулярные маркеры - например, белки, синтезируемые химерными генами в результате транслокаций, которые характеризовали лейкемические клетки больного в дебюте заболевания.

Программа терапии любого варианта острых лейкозов по протоколам проводится с обязательным учетом факторов риска, причем эти факторы различны для острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и ОМЛ.

При ОЛЛ выделяют следующие группы риска:

1. Группа стандартного риска:

Вариант общего острого лимфобластного лейкоза (CD10+),
- возраст 15-35 лет,
- уровень лейкоцитов периферической крови менее 30,0х10 9 /л,
- достижение ремиссии на 4-й неделе полихимиотерапии,
- отсутствие в бластах филадельфийской (Ph) хромосомы и химерного гена BCR/ABL с отсутствием продукции фузионного белка р190 или р185 кДа.

2. Группа высокого риска :

Ранний пре-В- или зрелый В-клеточный ОЛЛ,
- наличие Ph-хромосомы или химерного гена BCR/ABL,
- возраст 36-50 лет или менее 2 лет,

- достижение ремиссии позже 4-й недели ПХТ,
- уровень лактатдегирогеназы (ЛДГ) более 1000 Ед/л,
- мужской пол,
- наличие Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (у больных детского возраста).

При ОМЛ выделяют следующие факторы риска:

Неадекватная ПХТ в начале лечения,
- возраст больного старше 60 лет,
- уровень лейкоцитов периферической крови более 30,0х10 9 /л,
- уровень ЛДГ более 700 Ед/л,
- наличие миелодисплазии трех ростков кроветворения в момент установления диагноза ОМЛ,
- высокие показатели креатинина,
- тяжелый геморрагический синдром в дебюте ОМЛ,
- наличие очага инфекции до начала полихимиотерапии,
- нейролейкемия в дебюте заболевания,
- отсутствие достижения ремиссии на 4-й неделе полихимиотерапии.

Кроме того, прогностически неблагоприятными факторами при ОМЛ являются наличие хромосомных аберраций - трисомия 8, моносомия 5,7, делеции Хр5,7, t (10; 11). Наличие t (8; 21), t (15; 17), inv 16 позволяет отнести данных больных при отсутствии других факторов риска к группе с благоприятным прогнозом.

Следует отметить, что, если у пациента с кариотипом лейкозных клеток, отнесенного к неблагоприятному прогностическому варианту, ремиссия сохраняется в течение года, то признак теряет свое прогностическое значение. Поэтому наличие неблагоприятных прогностических факторов требует проведения более интенсивной терапии.

Ниже приводятся наиболее распространенные и эффективные протоколы ПХТ острых лейкозов. Дозы препаратов приводятся из расчета на один квадратный метр (м) поверхности тела. Интервалы между курсами полихимиотерапии составляют 28 дней (от первого дня предыдущего цикла).

Программы полихимиотерапии острый миелобластный/миелоидный лейкоз «7+3»

Индукция ремиссии:

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м в/венно 2 раза в сутки, 1-7 дни, даунорубицин (рубомицин) - 45 (60) мг/м в/венно 1 раз в сутки, 1-3 дни или митоксатрон - 10 мг/м в\венно 1 раз в сутки, 1-3 дни, или идарубицин - 12 мг/м в/венно 1 раз в сутки, 1-3 дни.

Проводится два курса индукции ремиссии, затем - два курса консолидационной терапии этими же препаратами в тех же дозах. При условии достижения полной ремиссии (по всем трем вариантам) начинаются курсы поддерживающей ротационной терапии, которые проводятся последовательно ежемесячно в течение трех лет:

«5 + 2»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, или подкожно по 50 мг/м2 4 раза в сутки, 1-5 дни. Даунорубицин (рубомицин) - 45 мг/м в/венно 1 раз в сутки, 1-2 дни.

«5 + ЦФ»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, или подкожно по 50 мг/м2 4 раза в сутки, 1-5 дни. Циклофосфан - 650 мг/м2 в/венно, 1 день.

«5 + 6-МП»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, или подкожно по 50 мг/м2 4 раза в сутки, 1-5 дни. 6-Меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, 1-5 дни, или 6-Тиогуанин - 50 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, 1-5 дни.

«5 + VCR + PRED»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, винкристин 1,4 мг/м2 в/венно, 1 день, преднизолон 60 мг/м внутрь ежедневно, 1-5 дни.

«7 + 3 + VP - 16»

Стандартная схема «7+3» дополняется введением этопозида в/венно в дозе 120 мг/м2 1 раз в сутки, 17-21 дни. Поддерживающая терапия проводится по схеме, приведенной выше. Следует отметить, что добавление вепезида в схему «7+3» статистически достоверно не отражается на 5-летней безрецидивной выживаемости больных.

Протокол CALGB

Индукция ремиссии:

«7+3» - 1 курс.

Консолидация: HD-ARA-C - 4 курса:

Цитозин-арабинозид - 3 г/м2 2 раза в сутки в/венно, 1, 3, 5, 7 дни.

Поддерживающая терапия:

Протокол FLAG-Ida

Флюдарабин - 30 мг/м2, 30-минутная инфузия, 1-5 дни, цитарабин - 2 г/м2, 4-часовая инфузия через 4 часа после флюдарабина, 1-5 дни, идарубицин - 10 мг/м2 в сутки в/венно, 1-3 дни.

За день до введения флюдарабина начинают введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 300 мкг/м ежедневно до дня восстановления показателей периферической крови.

Дальнейшая терапия может включать либо проведение аналогичного курса, либо выполнение другого курса по схеме:

Идарубицин - 10 мг/м2 в/венно, 1-2 дни, цитарабин - 2 г/м2 в/венно, 1-2 дни.

При наличии резистентности протокол дополняется введением гентузумаба озогамина (GO) в дозе 9 мг/м в 8-й день цикла (протокол FLAG-I +GO).

Все пациенты с указанными формами ОМЛ, у которых достигнута ремиссия, должны рассматриваться как потенциальные кандидаты на выполнение трансплантации костного мозга (аллогенной или аутологичной).

«TAD - 9»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 круглосуточно в/венно, 1-2 дни, цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 3-9 дни, даунорубицин - 60 мг/м2 в/венно 1 раз в сутки, 3-5 дни, 6-Тиогуанин - 100 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, 3-9 дни.

Обычно применяемая схема лечения по протоколу TAD-9 -программа двойной индукции. Второй индукционный курс каждому пациенту проводят на 21 день от начала терапии независимо от глубины цитопении и результатов первого курса. В последние годы программа была интенсифицирована, и второй курс TAD-9 был заменен программой НАМ.

Протокол НАМ

Цитозин-арабинозид - 3 г/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-3 дни, митоксантрон - 10 мг/м2 в/венно 1 раз в сутки, 3-5 дни.

Российской исследовательской группой по изучению ОЛ рекомендуется следующий протокол терапии ОМЛ:

В качестве индукции ремиссии проводится 1 курс «7+3», далее, независимо от того, достигнута ремиссия или нет, проводятся 2 курса НАМ-терапии и два курса терапии цитозин-арабинозидом в высоких дозах (HiDAC) - цитарабин 3 г/м2 в/венно 2 раза в сутки 1, 3, 5, 7 дни, проводимые через две недели после восстановления показателей периферической крови. В дальнейшем поддерживающая терапия не проводится.

Перед курсом индукции ремиссии у больных с гиперлейкоцитозом (особенно выше 100,0х10 9 /л) необходимо проведение предфазы циторедукционной терапии, рассчитанной на снижение числа лейкоцитов периферической крови приблизительно до 50,0х10 9 /л.

Это позволяет уменьшить раннюю летальность больных вследствие предупреждения развития у них синдрома массивного лизиса опухоли (предупреждение легочного дистресс-синдрома, блокады функции почек). Терапию в предфазе проводят обычно гидроксимочевиной в дозе 60-100 мг на 1 кг веса в сутки на фоне гидратационной терапии (до 3 л/м2 в сутки) и приема аллопуринола (600-1200 мг/сутки) с целью профилактики блокады почечных канальцев солями мочевой кислоты.

При необходимости проводится форсированный диурез. Возможно проведение лейкоцитафереза на фоне приема гидроксимочевины. Данный подход может быть полезен при наличии симптомов лейкостаза в плане уменьшения объема циркулирующих опухолевых клеток.

Интралюмбальные пункции при ОМЛ проводятся в следующем режиме. Первая - до первого курса индукции; вторая/третья - перед следующими курсами индукции/консолидации; четвертая/пятая - перед третьим/шестым курсом ротационной терапии, все последующие - один раз в три месяца в течение одного года. Возможно более компактное проведение профилактических пункций: 4 пункции (по 2 в неделю) перед вторым курсом индукции/консолидации, затем - перед каждым вторым курсом поддерживающей терапии.

Применение ростовых факторов было связано с необходимостью сокращения сроков периода миелотоксического агранулоцитоза. Однако в больших рандомизированных исследованиях не выявлено статистически значимых отличий в отношении процента ремиссий, их продолжительности, частоте инфекционных осложнений и длительности антибиотикотерапии.

Более того, имеются данные о четкой тенденции к увеличению частоты рецидивов у больных, которым Г-КСФ вводился в период индукции ремиссии. Поэтому в рутинной практике можно не рекомендовать назначение Г-КСФ при лечении ОМЛ. Но если речь идет о высокодозных программах, то показано его применение в дозе 5 мкг/кг/сутки либо сразу после завершения курса индукции ремиссии, либо с первого дня развития агранулоцитоза.

Программы полихимиотерапии ОЛЛ

В лечении В-клеточных ОЛЛ взрослых применяется протокол CALGB 8811 (терапия без учета иммунофенотипа бластных клеток и групп риска - полная клинико-гематологическая ремиссия в 82%, 3-летняя безрецидивная выживаемость - в 41% случаев. Протокол практически идентичен применяемому в РБ протоколу Минск-98. Для лечения больных Т-клеточным ОЛЛ применяются другие протоколы ПХТ.

Схема протокола CALGB 8811

Курс 1-й: индукция ремиссии (4 недели):

Циклофосфан - 1200 мг/м в/венно, 1-й день (800 мг/м2 для больных старше 60 лет), винкристин - 2 мг в/венно 1, 8, 15, 22 дни, даунорубицин - 45 мг/м в/венно, 1-3 дни (30 мг/м2 для больных старше 60 лет), преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-21 дни (1-7 дни для больных старше 60 лет), L-аспарагиназа - 6000 Ед/м2 подкожно, 1, 8, 11, 15, 18, 22 дни.

Курс 2-й: ранняя интенсификация: проводится два курса (8 недель):

Метотрексат интратекально - 15 мг, 1-й день, циклофосфан - 1000 мг/м2 в/венно, 1-й день, 6-Меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь, 1-14 дни, цитарабин - 75 мг/м2 подкожно, 1-4, 8-11 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 15, 22 дни, L-аспарагиназа - 6000 Ед/м подкожно, 15, 18, 22, 25 дни.

Курс 3-й: профилактика нейролейкемии и межкурсовая поддерживающая терапия (12 недель):

Краниальное облучение - 2400 рад, 1-12 дни, метотрексат интратекально - 15 мг, 1, 8, 15, 22, 29 дни, 6-Меркаптопурин - 60 мг/м внутрь, 1-70 дни, метотрексат - 20 мг/м2 внутрь, 36, 43, 50, 57, 64 дни.

Курс 4-й: поздняя интенсификация (8 недель):

Доксорубицин - 30 мг/м2 в/венно, 1, 8, 15 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 1,8,15 дни, дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь, 1-14 дни, циклофосфан - 1000 мг/м2 в/венно, 29-й день, 6-Тиогуанин - 60 мг/м2 внутрь, 29-12 дни, ццитарабин - 75 мг/м2 подкожно, 29-32, 36-39 дни.

Курс 5-й: длительная поддерживающая терапия (до 24 мес. от дня установления диагноза):

Винкристин - 2 мг в/венно, 1-й день каждого 4-недельного цикла, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-5 дни каждого 4-недельного цикла, 6-Меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь, 1-28 дни, метотрексат - 20 мг/м2 внутрь, 1, 8, 15, 22 дни.

В настоящее время для лечения ОЛЛ у взрослых рекомендуется следующий протокол:

Индукция ремиссии, фаза 1 (1-4 недели): даунорубицин - 60 мг/м2 в/венно, 1, 8, 15, 22 дни, винкристин - 1,4 мг/м2 в/венно, 1, 8, 15, 22 дни, дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь, 1-5, 11-14 дни, ПЭГ-аспарагиназа - 2000 ед/м2 в/венно 2, 16 дни, метотрексат - 12,5 мг интратекально 14 день.

Фаза 2 (5-8 недели), при достижении уровня лейкоцитов 3,0х10 9 /л:

Циклофосфан - 650 мг/м2 в/венно 1, 15, 29 дни, цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 6-9, 13-16, 20- 3, 27-30, 6-меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь 1-30 дни, метотрексат - 12,5 мг интратекально 1, 8, 15, 22 дни.

Интенсификация/таофилактика нейролейкемии: метотрексат - 3 г/м2 в/венно 1, 8 дни, ПЭГ-аспарагиназа - 2000 ед/м2 в/венно 2-й день. Постремиссионная терапия заключается в проведении поддерживающей терапии метотрексатом и 6-меркаптопурином в течение 24 месяцев с момента установления диагноза.

У пациентов с наличием ФНП решается вопрос об алло-ТГСК.

Для терапии рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ ГНЦ РАМН рекомендуется протокол РАЦОП. Протокол может быть использован в качестве консолидации у больных из группы риска.

Протокол RACOP/D-2005

Предфаза:

Преднизолон - 60 мг/м2 внутрь 1-7 дни или дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь 1-7 дни.

Индукция ремиссии:

Даунорубицин - 45 мг/м2 в/венно, 1-3 дни, цитарабин - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-7 дни, циклофосфамид - 400 мг/м2 в/венно 1 раз в сутки, 1-7 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 1, 7 дни, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-7 дни.

Профилактика нейролейкемии:

В период I фазы индукции ремиссии выполняется шесть ин-тратекальных пункций с введением метотрексата, цитарабина и преднизолона в стандартных дозах.

Терапия консолидации:

После проведения двух полнодозных курсов проводят один идентичный курс, но с дозой циклофосфана 200 мг/м и одним введением винкристина.

Терапия поддержания ремиссии по схеме чередования курсов 5-дневного RACOP - COAP - COMP с интервалом в один месяц в течение 3 лет от момента начала терапии.

В период поддерживающей терапии интратекальные пункции выполняются один раз в три месяца в течение всего периода лечения. Облучение головы в дозе 24 Гр выполняется только как этап лечения нейролейкемии.

5-дневный RACOP:

Даунорубицин - 45 мг/м2 в/венно, 1-2 дни, цитарабин -100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, циклофосфамид - 200 мг/м2 1 раз в сутки, 1-5 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 1-й день, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-5 дни.

Циклофосфан - 400 мг/м2 в/венно 1 раз в 1-й день, винкристин - 2 мг в/венно в 1-й день, цитарабин - 60 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, преднизолон - 40 мг/м2 внутрь, 1-5 дни.

СОМР:

Циклофосфан - 1000 мг/м2 в/венно в 1-й день, винкристин - 2 мг в/венно в 1-й день, метотрексат - 12,5 мг/м2 в/мышечно или внутрь 1 раз в сутки, 3-4 дни, преднизолон - 100 мг внутрь, 1-5 дни.

Терапия острого лимфобластного лейкоза взрослых по протоколу MRC UCALL XII/ECOG E2993

Индукция ремиссии, фаза 1; 1-4 недели. даунорубицин - 60 мг/м2 в/венно 1, 8, 15, 22 дни винкристин - 1,4 мг/м2 в/венно 1, 8, 15, 22 дни, L-аспарагиназа - 10000 Ед в/венно или в/мышечно 17-28 дни,
преднизолон - 60 мг/м2 внутрь 1-28 дни метотрексат -12,5 мг интратекально, 15 день. фаза 2; 5-8 недели.

Циклофосфамид - 650 мг/м2 в/венно 1, 15, 22 дни, цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 1-1, 8-11, 15-18, 22-25 дни, 6-меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь, 1-28 дни, метотрексат - 12,5 мг интратекально, 1, 8, 15, 22 дни. Диагностическая люмбальная пункция выполнялась у всех пациентов.

Если нейролейкемия выявлялась в начале заболевания, метотрексат вводился интратекально или в цистерну Омайя каждую неделю до санации спинномозговой жидкости (в 1-й фазе). Дополнительно во время 2-й фазы проводилось облучение головного мозга в суммарной очаговой дозе (СОД) 24 Гр и спинного мозга в СОД 12 Гр, при этом метотрексат во 2-й фазе не вводился.

Терапия интенсификации:

Метотрексат - 3 г/м2 в/вено, 1, 8, 22 дни,
L-аспарагиназа - 10000 Ед в/венно, 2, 9, 23 дни + стандартная доза лейковорина.

Консолидационный предтрасплантационный режим перед алло- или ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) включал тотальное облучение тела в СОД 13,2 Гр (дважды в день по 2,2 Гр шесть раз) в дни 6-1 до трансплантации, дополненный введением этопозида в дозе 60 мг/кг в/венно в 3 день.

У пациентов, не подлежащих алло- или ауто-ТГСК, если нейролейкемии не было в дебюте заболевания, проводилась профилактика нейролейкемии:

Цитарабин - 50 мг в/вено, в 1-й день недели, всего 4 раза,
краниальное облучение в СОД 24 Гр, цитарабин - 50 мг и/текально в таком же режиме спустя 3 месяца, всего 4 раза.

Терапия консолидации проводилась на фоне поддерживающей терапии.

1-й цикл: цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 1-5 дни, этопозид - 100 мг/м2 в/венно 1-5 дни, винкристин - 1,4 мг/м2 в/венно 1, 8, 15, 22 дни, дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь 1-28 дни.

2-й цикл: (начинается через 4 недели после 1-го цикла): цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 1-5 дни, этопозид - 100 мг/м2 в/венно 1-5 дни.

3-й цикл: (начинается через 4 недели после 2-го цикла): даунорубицин - 25 мг/м2 в/венно 1, 8, 15, 22 дни, циклофосфамид - 650 мг/м в/венно в 29 день, цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 31-34, 38-й дни, тиогуанин - 60 мг/м2 внутрь 29-12 дни.

4-й цикл идентичен 2-му циклу и начинается через 8 недель после окончания 3-го цикла.

Поддерживающая терапия (проводится в течение 2,5 лет после начала терапии интенсификации):
винкристин - 1,4 мг/м2 в/венно каждые 3 месяца, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь 5 дней каждые 3 месяца, 6-меркаптопурин - 75 мг/м2 внутрь ежедневно постоянно, метотрексат - 20 мг/м2 внутрь или в/венно 1 раз в неделю. ФНП являлись: возраст старше 35 лет, отсутствие клинико-гематологической ремиссии на 4-й неделе или лейкоцитоз выше 30,0х10 9 /л для В-ОЛЛ и выше 100,0x10% для Т-ОЛЛ, наличие Ph+ хромосомы.

Отдельно следует остановиться на программе лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).

В связи с включением в схему терапии ОПЛ полностью трансретиноевой кислоты (all-trans retinoic acid - ATRA) клинико-гематологическая и цитогенетическая ремиссии констатируются уже после индукционного курса почти у 100% больных ОПЛ, однако молекулярно-генетическая ремиссия (отсутствие транскрипта PML/RARA-promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor alpha) отмечена после второго курса постремиссионной терапии. Поэтому центральное место в оценке эффективности противолейкемической терапии занял мониторинг молекулярного рецидива.

В настоящее время общепринятыми являются следующие протоколы терапии ОПМ.

Протокол ОПЛ-2003

Индукция ремиссии:

ATRA (весаноид) в дозе 25 мг/м2 в два приема в день по установлению диагноза до достижения полной ремиссии (не более 90 дней).

Курс «7+3» терапии в полных дозах с третьего дня приема ATRA с разовой дозой даунорубицина 60 мг/м2.

Постремиссионная консолидация: в течение трех месяцев проводится три курса терапии по схеме «7+3» с разовой дозой даунорубицина 45 мг/м2.

Интенсификация (один курс после восстановления показателей анализов крови):

ATRA - 25 мг/м2 в два приема в день - 1-14 дни,
цитарабин - 1 г/м2 2 раза в сутки в/венно - 3-6 дни,
даунорубицин - 30 мг/м2 в сутки в/венно - 1-3 дни.

Поддерживающая терапия постоянно в течение двух лет:

6-Меркаптопурин - 90 мг/м2 в сутки внутрь, метотрексат - 15 мг/м внутрь 1 раз в неделю.

Поздняя интенсификация: ATRA 25 мг/м2 в сутки в течение 15 дней каждые три месяца на фоне поддерживающей терапии.

Протокол PETHEMA

Индукция ремиссии:

ATRA 45 мг/м2 в два приема в день до достижения полной ремисии (максимум в течение 90 дней).

Для пациентов моложе 20 лет доза уменьшена до 25 мг/м2, Идарубицин 12 мг/м в день в/венно в 2, 4, 6, 8 дни.

У пациентов старше 70 лет идарубицин в 8-й день не вводился.

Постремиссионная консолидация:

В течение трех месяцев проводятся следующие курсы монохимиотерапии:

1) идарубицин - 5 мг/м2 в день в/венно 1-4 дня, (1-й месяц),
2) митоксантрон - 10 мг/м2 в день в/венно 1-5 дней, (2-й месяц),
3) идарубицин - 12 мг/м2 в/венно 1-й день, (3-й месяц).

В группе пациентов промежуточного и высокого риска ежемесячно в сочетании с курсом монохимиотерапии проводился прием ATRA в дозе 45 мг/м2 1-15 дня.

Поддерживающая терапия (проводится в течение двух лет): 6-Меркаптопурин - 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат - 15 мг/м2 внутримышечно 1 раз в неделю, ATRA 45 мг/м2 внутрь в два приема 1-15 дни каждого третьего месяца на фоне поддерживающей терапии.

Гематологическая ремиссия констатируется при нормализации гемограммы и содержания атипичных промиелоцитов в миелограмме менее 5%; молекулярная ремиссия - при наличии критериев гематологической ремиссии и отсутствии транскрипта PML/RARA в КМ.

Гематологическим рецидивом считается появление любого количества атипичных промиелоцитов в периферической крови или более 20% в миелограмме, или более 5% атипичных промиелоцитов в миелограмме при молекулярно-биологическом подтверждении наличия транскрипта PML/RARA в костного мозга на основании данных полимеразной цепной реакции (ПЦР) .

Вторым препаратом в лечении ОПЛ, показавшим свою активность как в лечении первичных больных, так и при рецидивах, является триоксид мышьяка (Трисенокс), позволяющий получить полные ремиссии у 70-90% больных. Препарат не обладает цитостатическим действием, но способствует дифференцировке атипичных промиелоцитов до зрелых форм.

Триоксид мышьяка назначают в дозе 0,15 мг/кг в сутки в виде 1-2-часовой инфузии, лечение проводится до достижения ремиссии, но не более 50 дней. При получении ремиссии проводится консолидация: введение препарата в той же дозе по 5 дней в неделю на протяжении 5 недель. Безрецидивная выживаемость значительно выше при проведении повторных курсов терапии в сочетании триоксида