Курсовая работа
"Фармацевтический анализ производных фенотиазина"
Введение
Фенотиазины - исторически первый класс антипсихотических средств - по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы.
Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа:
алифатические,
пиперидиновые,
пиперазиновые производные.
Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин, мезоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями.
Связь «структура-действие»
В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола (рис. 1).
Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положении находится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’ положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее и антиаритмическое действие.
Фармацевический анализ фенотиазина
Фенотиазин
Получение
Фенотиазин получают нагреванием дифениламина с S при 180-250 0 C в высококипящих растворителях в присутствии I 2 или AlCl 3 . Общий метод получения фенотиазина и его производных - циклизация 2"-замещенных производных 2-аминодифенил-сульфида в присутствии сильных оснований:
Описание.
Представляет собой желтые кристаллы.
Растворимость.
Хорошо растворим при нагревании в этаноле, уксусной кислоте, плохо - в диэтиловом эфире и бензоле. В холодной серной кислоте растворим с выделением SO 2 .
Качественный анализ.
3.1. Химические свойства.
Имеет похожие свойства ароматических соединений. Является хорошим донором электронов и с различными акцепторами образует комплексы с переносом заряда. Легко вступает в электрофильное замещение, которое направляется в первую очередь в положения 3 и 7 и часто сопровождается окислением.
3.2. Реакционная способность
Бромирование фенотиазина в нитробензоле протекает с образованием 1,2,3,7,8,9-гексабромпроизводного, аналогичное хлорирование - с образованием продукта глубокого (до 11 атомов Cl) хлорирования и потерей ароматичности одного из колец.
Окисление фенотиазина действием H 2 O 2 или KMnO 4 приводит к фенотиазин-5-оксиду или фенотиазин-5,5-диоксиду. Реакции протекают в виде последовательных стадий с промежуточным образованием катиона, в котором положение 3 чувствительно к атаке нуклеофильных реагентов, например:
Примеси.
Количественный анализ.
Хранение.
Хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитыми парафином, в сухом месте (это связано с легкоокисляемостью, и высокой гигроскопичностью).
Применение
Фенотиазин используется в качестве инсектицида, антигельминта, антиоксиданта смазочных масел.
Фармацевтический анализ производных фенотиазина
Аминазин
Трифтазин
Дипразин
Описание.
По внешнему виду все эти препараты сходны между собой. Это в большинстве своем белые или белые с кремоватым оттенком кристаллические порошки, некоторые имеют зеленовато-желтоватый цвет (трифтазин, мепазин).
Гораздо большее значение имеют производные фенотиазина, имеющие заместителя (R) в положениях 2 и 10 цикла. Чаще R10 представляет собой остаток 3-диалкиламинопропанола
Растворимость.
Очень легко растворимы в воде, легко - в 95% спирте, хлороформе; практически нерастворимы в эфире и бензоле.
Качественный анализ.
3.1. Химические свойства.
Из химических свойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их к окислению. В зависимости от характера окислителя (бромная вода, азотная и серная кислоты, хлорид окисного железа и др.) образуются различного цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификации препаратов фенотиазинового ряда.
3.2. Реакционная способность.
Местом наибольшей реакционной способности в молекуле фенотиазина и его производных является атом серы, которая может окисляться до S 4+ и S 6+ .
Окисление фенотиазина или его производных бромом в уксусной кислоте или другим окислителем, например перекисью водорода, приводит к образованию S-оксида (I) и диоксида-сульфона (II).
За счет третичного азота в молекуле производные феноти-азина могут вступать в реакции с общеалкалоидными реактивами (см. «Алкалоиды»).
Все препараты фенотиазинового ряда применяются в виде гидрохлоридов, поэтому после выделения основания щелочью в фильтрате обнаруживается хлор-ион с раствором нитрата серебра.
4. Примеси.
Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль-фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности.
5. Количественное определение.
Методы количественного определения препаратов фенотиазинового ряда разнообразны и базируются на свойствах соединений. Фармакопейным методом является метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе-ский фиолетовый или метиловый оранжевый.
Фармакопейным методом является и обычный метод нейтра: лизации с дифференцирующими растворителями. Этот метод ГФ X рекомендует для раствора и таблеток дипразина. Определение азота по методу Кьельдаля ГФХ рекомендует для количественного определения аминазина в растворе.
Хранение.
Хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитыми парафином, в сухом месте, так как производные фенотиазина темнеют на свету (это связано с их способностью легко окисляться, а еще они гигроскопичны).
Меры предосторожности.
При работе с производными фенотиазина нужно исключить возможность попадания порошка и растворов на кожу и слизистые оболочки, так как они вызывают сильное раздражение, отечность кожи век, понижение артериального давления.
Использованные литературные источники
фенотиазин химический фармацевтический производный
Гетероциклические соединения, под ред. P. Эльдерфидда, пер. с англ., т. 6, M., 1960, с. 568-91;
Общая органическая химия, пер. с англ., т. 9, M., 1985, с. 627-35. Г.А. Швехгеймер, В.И. Келарев;
http://ru.wikipedia.org
Мелентьева
Разработка плана направленного химико токсикологического исследования на трифтазин группа фенотиазинов
Контрольная работа >> Медицина, здоровьеПо непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию Государственное образовательное учреждение... производных фенотиазина , является сульфоксид. Объекты химико-токсикологического анализа . Правила пробоотбора. Объектами исследования на производные ...
Функциональный анализ органических лекарственных веществ
Реферат >> ХимияРеакции: гидролиз и гидроксамовую реакцию. Но в фармацевтическом анализе эти реакции для препаратов, содержащих... связью с атомом углерода. Ее содержат производные фенотиазина , пиримидин-тиазола, бензолсульфанилмочевины, бензотиазина, сульфаниламиды...
Провизорская деятельность на современном этапе
Реферат >> Медицина, здоровьеПрименяя все виды внутриаптечного контроля и фармацевтического анализа . 3. Информирует врачей и население о наличии и применении... , когда искали антигистаминные препараты среди производных фенотиазина . Тогда был создан антигистаминный препарат...
Лекарственные препараты группы
Свойства лекарственный препаратов N 10 -алкилпроизводных фенотиазина представлены в табл. 1.1.
Таблица 1.1
Свойства N 10 -алкилпроизводных фенотиазина
Химическая структура |
Описание |
Aminazinum. Аминазин. 2-Хлор-10- (3-диметиламино-пропил) - фенотиазина гидрохлорид Белый или белый со слабым кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Слегка гигроскопичен, темнеет на свету. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, практически нерастворим в эфире и бензоле. Лекарственные формы: драже, растворы для инъекций. |
|
Propazinum. Пропазин. 10- (3-диметиламинопропил) - фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. При стоянии на свету препарат и его растворы приобретают синевато-зеленую окраску. Гигроскопичен. Лекарственные формы: драже, таблетки, растворы для инъекций. |
|
Diprazinum. Дипразин. 10- (2-Диметиламинопропил) - фенотиазина гидрохлорид. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, практически нерастворим в эфире. |
|
Triphthazinum. Трифтазин. 2-Трифторметил-10 - - фенотиазина дигидрохлорид. Белый или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и бензоле. На свету темнеет. Лекарственные формы: таблетки покрытые оболочкой, раствор для инъекций. |
Свойства лекарственных веществ производных 10-ацилфенотиазина представлены в табл.1.2.
Таблица 1.2
Свойства лекарственных веществ производных 10-ацилфенотиазина
Химическая структура |
Описание |
Aethacizinum. Этацизин. 10- (3-Диэтиламинопропионил) - 2- (этоксикарбониламино) фенотиазина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Медленно растворим в воде, растворим в спирте. Лекарственные формы: таблетки, раствор для инъекций. |
|
Aethmozinum. Этмозин. 2-Карбоэтоксиамино-10- (3-морфолил-пропионил) фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Растворим в воде, трудно растворим в спирте. На свету темнеет. Лекарственные формы: таблетки покрытые оболочкой, раствор для инъекций. |
|
Nonachlazinum. Нонахлазин. 2-Хлор-10 - [в- (1,4-диазабицикло (4,3,0) нонанил-4) пропионил] - фенотиазина гидрохлорид. Серовато-желтоватый кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде. Лекарственные формы: таблетки, капли. |
Фармакологические свойства препаратов группы
Лекарственные вещества фенотиазинового ряда, обладающие антипсихотическим (нейролептическим) применяют в клинике около 50 лет для лечения шизофрении, психозов и других ажиотированных состояний. Фармакологический эффект производных фенотиазина связан с блокадой дофаминовых рецепторов.
По структуре заместителя при N10 нейролептики ряда фенотиазина подразделяют на содержащие:
Алифатический радикал (аминазин, пропазин, тизерцин и др.);
Пиперидиновый фрагмент (неулептил, сонапакс и др.);
Характер заместителя при N10 влияет также и на фармакологический эффект.
В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролептиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соединений. Поиск новых лекарств этого ряда продолжается.
Фармакокинетика10-алкил-производных ФНТ достаточно сложная. Максимальный уровень лекарственного вещества в плазме крови при пероральном приеме отмечается в среднем через 2-4 часа после приема внутрь. При парентеральном введении всасывание производных ФНТ происходит быстрее и более полно. При внутримышечном введении терапевтический эффект наблюдается через 15-20 минут, а максимальный эффект - через 3060 минут. При внутривенном введении терапевтический эффект отмечается через 56 минут, а максимальный терапевтический эффект - через 20-30 минут .
Производные ФНТ связываются с белками плазмы крови в высокой степени (85-90 %). Как правило, они быстро выводятся из кровеносной системы и неравномерно накапливаются в различных органах. Легко проникают через гематоэнцефалический барьер и могут достигать высоких концентраций в ткани мозга. Концентрация ФНТ в мозге выше, чем в плазме крови. Интенсивно метаболизируются в печени. Часть метаболитов - активные. Выводятся почками и с желчью. Период полувыведения типичных производных ФНТ составляет от 18 до 40 часов .
Большинство производных ФНТ метаболизируются в печени до деметилированных и гидроксилированных форм. Они обладают большей водорастворимостью, чем исходные соединения, и легче выводятся почками из организма. Гидроксилированные соединения в дальнейшем метаболизируются преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Многие из гидроксилированных и деметилированных метаболитов фенотиазинов обладают способностью блокировать дофаминовые рецепторы.
Метаболизм аминазина довольно сложный. При его биотрансформации образуется около 150 метаболитов, из которых лишь 20 идентифицированы . При метаболизме происходит гидроксилирование, сульфоокисление, N-деметилирование, разрыв боковой цепи и другие изменения в молекулах аминазина. По литературным данным, до настоящего времени выделено около 20 метаболитов аминазина. Главными метаболитами аминазина у человека являются: 7 - оксипроизводное, десмонометиламиназин и соответствующие сульфоксиды указанных метаболитов . Перечисленные выше метаболиты выделяются с мочой. Некоторое их количество выделяется с мочой в виде конъюгатов с сульфатами и глюкуроновой кислотой. За сутки выводится около 20% принятой дозы хлорпромазина. С мочой выделяется и часть неизмененного аминазина (1-6%). В моче был найден еще ряд метаболитов, которые до сих пор не идентифицированы. Следы метаболитов аминазина можно обнаружить в моче через 12 и более месяцев после прекращения лечения .
Антиаритмические лекарственные средства группы фенотиазина (этмозин, этацизин, нонахлазин) являются N10-ацилпроизводными. Этмозин и этацизин содержат также карбамидную (в составе уретановой) группу.
Наряду с психотропным и антиаритмическим фармакологическим эффектом, лекарственные препараты группы фенотиазина обладают и другими видами активности: антигистаминной, холинолитической, гипотермальной и др.
Фармакологический эффект зависит, главным образом, от строения радикала при N10. Так нейролептики (аминазин, пропазин, трифтазин и др.) содержат три углеродных атома в главной цепи алифатического фрагмента; обладающий антигистаминным действием дипразин - два углеродных атома; у антиаритмических препаратов (этмозин, этацизин, нонахлазин) при N10 находится карбамидная группа. Радикалы при С2 потенцируют фармакологическую активность.
Производные фенотиазина
После обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина , было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.
В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола.
Препараты фенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные, антигистаминные и сердечно-сосудистые средства, кроме собственно терапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическое действие. Введение их в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинские ошибки, бытовые и суицидальные отравления), нередко пpивoдит к летальным исходам. Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании с другими лекарственными препаратами (барбитуратами, производными изоникотиновой кислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и др.).
По физико-химическим свойствам препараты, производные фенотиазина, представляют собой белые кристаллические порошки, растворимые или слаборастворимые в воде, хорошо растворимые в этиловом спирте (в виде солей), диэтиловом эфире и хлороформе (в виде оснований).
Краткое описание препаратов
Стелазин назначают для лечения шизофрении, психических заболеваний, протекающих с бредом и галлюцинациями (инволюционные и алкогольные психозы).
Тизерцин оказывает быстрое седативное действие при психомоторном возбужденим, психозах, шизофрении, депрессии и невротических реакцях с чувством страха, тревоги, бессоннице.
Аминазин (хлорпромазина гидрохлорид) оказывает противорвотное, гипотензивное, антигистаминное действие, усиливает действие снотворных, обезболивающих средств.
Краткое описание фармакологической группы . Под психотропными препаратами подразумеваются лекарственные средства, избирательно влияющие на сложные психические функции человека, регулирующие его эмоциональное состояние, мотивацию, поведение и психомоторную активность. Производные фенотиазина назначают для лечения и профилактики психических расстройств, а также соматических заболеваний.
Фенотиазиновый цикл представляет собой конденсирован-ную систему трех колец - тиазина и связанных с ним бензоль-ных колец, поэтому фенотиазин можно назвать как дибензопро--изводное тиазина.
Хотя фенотиазин и проявляет физиологическую активность (противоглистное действие и местное антисептическое), в на-стоящее время он утратил свое значение как лекарственное средство.
Гораздо большее значение имеют производные фенотиазина, имеющие заместителя (R) в положениях 2 и 10 цикла. Чаще R 10 представляет собой остаток 3-диалкиламинопропанола
Подобные производные фенотиазина объединяют большую группу лекарственных препаратов психотропного действия (ней-ролептики) .
По внешнему виду все эти препараты сходны между собой. Это в большинстве своем белые или белые с кремоватым оттен-ком кристаллические порошки, некоторые имеют зеленовато-желтоватый цвет (трифтазин, мепазин). Очень легко раствори-мы в воде, легко -в 95% спирте, хлороформе; практически не-растворимы в эфире и бензоле.
Из химических свойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их к окислению. В зависимо-сти от характера окислителя (бромная вода, азотная и серная кислоты, хлорид окисного железа и др.) образуются различного цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификации препаратов фенотиазинового ряда.
Местом наибольшей реакционной способности в молекуле фе-нотиазина и его производных является атом серы, которая мо-жет окисляться до $ 4+ и S 6 "h
Окисление фенотиазина или его производных бромом в ук-сусной кислоте или другим окислителем, например перекисью водорода, приводит к образованию S-оксида (I) и диоксида-сульфона (II).
За счет третичного азота в молекуле производные феноти-азина могут вступать в реакции с общеалкалоидными реакти-вами (см. «Алкалоиды»).
Все препараты фенотиазинового ряда применяются в виде гидрохлоридов, поэтому после выделения основания щелочью в фильтрате обнаруживается хлор-ион с раствором нитрата се-ребра.
Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль-фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Оп-ределяется также предел кислотности.
Методы количественного определения препаратов фенотиази-нового ряда разнообразны и базируются на свойствах соедине-ний. Фармакопейным методом является метод кислотно-основ-ного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ле-дяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе-ский фиолетовый или метиловый оранжевый.
Фармакопейным методом является и обычный метод нейтра: лизации с дифференцирующими растворителями. Этот метод ГФ X рекомендует для растврра и таблеток дипразина. Опреде-" ление азота по методу Кьельдаля ГФХ рекомендует для коли-чественного определения аминазина в растворе. Так как произ-водные фенотиазина темнеют на свету, что связано с их способ-ностью легко окисляться, и гигроскопичны, хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, за-литыми парафином, в сухом месте.
При работе с производными фенотиазина следует соблюдать меры предосторожности, чтобы исключить возможность попада-ния порошка я растворов на кожу и слизистые оболочки, так как" они вызывают сильное раздражение, отечность кожи век, пони-жение артериального давления.
Препараты относятся к списку Б.
Фармакопейными препаратами фенотиазинового ряда явля-ются аминазин, дигараэин, трнфтазин, хлорацизин.
Компот из вишни на зиму в банках (8 рецептов)
Компот из облепихи: вкусный защитник здоровья вашего ребенка Можно ли делать компот из облепихи
К чему снится салат из овощей: разбираемся в сновидении
Мифы о сотворении мира египетская мифология
Выручка в зарубежных странах