Опиоидные анальгетики – это вещества природного или синтетического происхождения, которые являются агонистами опиоидных рецепторов, то есть стимуляторами эндогенных опиопептидов в центральной нервной системе (ЦНС).
Как уже говорилось выше, опиоидные анальгетики являются агонистами опиоидных рецепторов . Разберем подробнее опиоидные рецепторы.
Опиоидные рецепторы разделяются на три основных подтипа:
- ОР1 (δ или дельта),
- ОР2 (к или каппа),
- ОР3 (μ или мю).
В обезболивании участвуют все эти три типа рецеторов. Расположены они в ЦНС, но самую главную роль играют именно ОР3 (мю) рецеторы. Возбуждение мю рецепторов приводит к угнетению дыхания, эйфории и физической лекарственной зависимости. Периферические опиоидные рецепторы регулируют моторику кишечника. При стимуляции опиоидных рецепторов кишечника развивается обстипация (запор).
Все типы опиоидных рецепторов связаны с особым G-белком. Передача сигнала с мембранного рецептора осуществляется через:
- ингибирование аденилатциклазы,
- модулирование уровня внутриклеточного кальция,
- изменение проницаемости калиевых каналов.
Опиоидные анальгетики нарушают нейронную передачу болевого импульса за счет того, что уменьшается выброс в синаптическую щель медиаторов боли (глютамат, ацетилхолин, норэпинефрин, серотонин и субстанция П) и стабилизируется постсинаптическая нейрональная мембрана из-за открытия калиевых каналов.
В последние годы обнаружено, что опиоидные анальгетики (эндогенные и экзогенные) могут вызывать анальгезию посредством действия также и на периферические ткани. В окончаниях периферических чувствительных нервов обнаружены мю-рецепторы. Боль воспалительного характера тоже чувствительна к периферическому действию опиоидных анальгетиков. Так, назначение в коленный сустав опиодных анальгетиков при артроскопической хирургии на коленном суставе приносило уменьшение боли. Поэтому сейчас ведутся работы по поиску опиоидных анальгетиков с селективным периферическим действием для лечения воспалительных болей.
Эндогенные опиоидные анальгетики отличаются по сродству к опиоидным рецепторам – леу-энкефалин имеет высокое сродство к дельта рецепторам, а динорфин – к каппа. С целью снижения риска лекарственной зависимости и угнетения дыхания целенаправленно производился поиск лекарственных веществ с преимущественным действием на каппа-рецепторы. Примером таких веществ являются, например, опиоидные анальгетики буторфанол и налбуфин. Однако они вызывают дисфорию и довольно слабы.
Классификация опиоидных анальгетиков
Опиоидные анальгетики и их антагонисты могут разделяться:
- по химическому строению и происхождению,
- по влиянию на опиоидные рецепторы.
Для врача-практика незаменима именно вторая, так называемая клиническая классификация.
По химическому строению и происхождению
Природные опиоидные анальгетики (производные фенантрена): морфин, кодеин.
Синтетические опиоидные анальгетики :
- Производные фенантрена: героин, оксиморфон, гидроморфон налбуфин, бупренорфин;
- Производные пиперидина: промедол (тримеперидин), меперидин, пиритрамид, фентанил, лофентанил, карфентанил, суфентанил и др.;
- Фенилгептиламины: мептазинол, метадон;
- Бензоморфаны: пентазоцин;
- Морфинаны: леворфанол, буторфанол, декстрометорфан;
- Циклогексанолы: трамадол.
По влиянию на опиоидные рецепторы
Чистые агонисты
- Сильные агонисты: морфин, тримеперидин (промедол), меперидин, метадон, фентанил и др.;
- Слабые агонисты: кодеин, пропоксифен, оксикодон, гидрокодон;
Смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты : бупренорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол.
Чистые антагонисты опиоидных рецепторов : налоксон, налмефен, налтрексон, альвимопан, метилнатрексон.
Чистые агонисты опиоидных рецепторов устраняют эффекты опиоидных анальгетиков. Налоксон и налмефен незаменимы при угнетении дыхания, вызванном передозировкой опиоидных анальгетиков, налтрексон – при лечении опиоидной наркомании, алкоголизма. Последние два вещества не проникают в ЦНС и испольщуются для устранения вызванного опиоидами запора.
Механизм действия опиоидных анальгетиков
Опиоидные анальгетики устраняют боль путем стимуляции специфических опиоидных рецепторов, регулирующих передачу и модулирование боли и расположенных преимущественно в головном и спинном мозге. Они тормозят освобождение возбуждающих медиаторов из афферентных нейронов и угнетают передачу болевого импульса в дорсальных рогах спинного мозга, а на супраспинальном уровне – нарушают передачу и модулирование боли.
Особенно важный момент это модулирование боли в нисходящих путях, включающих передний мозговой киль, серую периакведуктуальную зону и locus ceruleus. Опиоидные анальгетики подавляют все эти нейрона и способствуют освобождению эндогенных опиопептидов, которые, в свою очередь, действуют и на другие, чем сами опиоидные анальгетики, типы рецепторов. Поэтому селективных к одному типу рецепторов анальгетиков нет.
Эффекты опиоидных анальгетиков
Прототипом опиоидных анальгетиков является морфин . Другие опиоидные анальгетики вызывают только лишь морфиноподобные эффекты. Все эффекты морфина можно разделить на центральные и периферические.
Центральные эффекты морфина
Эффекты угнетения ЦНС
Анальгезия , вызванная изменением восприятия боли, изменением реакции на боль (боль воспринимается как что-то постороннее) и эйфорией (сильнейшим чувством удовлетворения и благополучия). У здоровых людей, которые не имеют боли, иногда может быть и дисфория. Наиболее выраженным действием обладают сильные агонисты мю-рецепторов.
Угнетение дыхания , вызванное снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу. Частота дыхания снижается и при передозировке может быть его остановка (смерть). Снижение частоты дыхания, вызванное морфином полезно при одышке, сопровождающей отек легких (снижается страх пациента от самой одышки). Накопление углекислого газа при урежении дыхания приводит к расслаблению церебральных сосудов и повышению внутричерепного давления (а это опасно при травмах головы).
Подавление кашлевого центра не является пропорциональным анальгетическому действию. Так, слабые опиоидные анальгетики кодеин и дектрометорфан обладают сильным противокашлевым действием.
Сон , которые объясняется последствием устранения болей – пациент успокаивается и засыпает.
Эффекты возбуждения ЦНС
Рвота (вследствие стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра) чаще бывает у пациентов, находящихся в движении, и не сопровожлается неприятными ощущениями. При хроничеком использовании рвоты нет.
Миоз (сужение зрачка), вызванный стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации на тонус ядра глазодвигательного нерва. Этот эффект сохраняется при хроническом применении (т.е. отсутствует привыкание). Миоз, брадипнож (редкое дыхание) и кома являются надежными диагностическими симптомами передозировки опиодными анальгетиками.
Судороги. Это крайне редкий эффект меперидина, тримепиридина (промедола) при их передозировке на фоне почечной недостаточности из-за накопления токсических метаболитов.
Ригидность мышц туловища снижает объем дыхательных движений и может нарушить дыхание пациента. Она наиболее выражена при быстром внутривенном назначении больших доз опиоидных анальгетиков с высокой липидной растворимостью (фентанил и близкие к нему вещества). Для снятия ригидности (причина ее – опиоидные анальгетики действуют на супраспинальном уровне) назначаются курареподобные миорелаксанты.
Периферические эффекты морфина
Запор из-за подавления перистальтики кишечника при одновременном увеличении тонуса гладкой мускулатуры толстого кишечника и спазме анального сфинктера. Все это приводит к замедлению продвижения химуса (пищевого комка), всасыванию воды и к запору. Этот эффект широко используется при поносе неинфекционного происхождения. При диарее опиоидные анальгетики считаются наиболее эффективной группой веществ. Используются родственные по химическому строению с опиоидными анальгетиками лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Они безопасны, так как не проникают в ЦНС и поэтому не вызывают ни эйфории, ни анальгезии, ни наркомании.
Спазм мускулатуры желчевыводящих путей (могут вызвать печеночную колику).
Повышение тонуса мочеточника, детрузора и сфинктера мочевого пузыря , что может усилить течение и (при аденоме простаты) вызвать задержку мочи.
Сердечно-сосудистая система изменяется лишь веществами с М-холиноблокирующим действием. Например, тримеперидин (промедол) и меперидин могут вызвать тахикардию . Однако на фоне стресса опиоидные анальгетики могут вызвать небольшую гипотензию из-за выделения гистамина и снижения тонуса сосудодвигательного центра.
Выделение гистамина из тучных клеток приводит к расширению сосудов кожи, из-за чего возможно незначительное снижение АД. Также могут быть кожный зуд, крапивница и бронхоспазм у астматиков.
Снижение выделительной функции почек : уменьшение почечного кровотока и гломерулярной фильтрации.
Снижение тонуса матки , что может вызвать замедление родов. Механизм этого эффекта неизвестен.
Фармакокинетика
Опиоидные анальгетики в абсолютном большинстве хорошо всасываются в ЖКТ , затем они метаболизируются в печени и в виде метаболитов (глюкуронидов и др.) выделяются с мочой. Однако существуют различия в скорости и величине всасывания в ЖКТ (поэтому опиоидные анальгетики чаще всего назначаются парентерально, это более точный метод) и особенностях метаболизма печени. Так, например, назначение большой дозы морфина на фоне почечного повреждения приводит к накоплению в организме нейротоксичного метаболита морфина (морфин-3-глюкуронид), который может вызвать судороги. Подобный эффект может быть и при накоплении метаболитов меперидина или его аналогов. При повторных назначениях больших доз опиоидных анальгетиков (особенно с высокой липофильностью, типа фентанила) возможно накопление их в жировой ткани, что создает опасность токсических эффектов.
Комбинации с опиоидными анальгетиками
Угнетающие эффекты опиоидных анальгетиков (в том числе и анальгезия) усиливаются:
- нейролептиками (комбинация фентанил + дроперидол используется для нейролептанальгезии),
- седативными и снотворными средствами, что повышает риск угнетения дыхания;
- антидепрессантами – комбинация с ингибиторами МАО противопоказана из-за риска гиперпирексической комы;
- амфетамины парадоксально усиливают анальгезию опиоидных анальгетиков.
Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков
Различаются опиоидные анальгетики друг от друга по длительности действия, выраженности (силе) отдельных эффектов, риску лекарственной зависимости.
По длительности действия опиоидные анальгетики подразделяются на вещества:
- короткого действия (около 30 минут), например, фентанил;
- средней длительности действия (около 6 часов), например, морфин;
- длительного действия (около 25 часов), например, метадон.
- обезболивающего действия: например, морфин примерно в 70 раз слабее фентанила;
- спазма гладкой мускулатуры: меньше всего у промедола, меперидина, которые имеют сходство по строению с атропином;
- противокашлевого действия: сильное – у кодеина, очень слабое – у промедола (тримеперидина).
По риску лекарственной зависимости опиоидные анальгетики подразделяются на вещества, назначение которых сопряжено:
- с высоким риском наркомании (сильные агонисты);
- с низким риском наркомании (смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты). Хотя этой группе стараются отдать предпочтение при необходимости длительного лечения, но их эффективность не всегда достаточна для устранения болей. Кроме того, они могут вызывать нежелательные психические эффекты: галлюцинации, ночные кошмары, тревоку. При одновременном приеме с сильными агонистами опиоидных рецепротов они ведут себя как антагонисты – то есть вытесняют последние из связи с опиоидными рецепторами. При этом у наркоманов будет абстиненция, а у пациентов с болями – снижение анальгезии.
- без риска наркомании: антидиарейные опиоиды (лоперамид, дифеноксилат) и противокашлевое опиоидное средство декстрометорфан. Собственно говоря, вещества этой группы не являются истинными опиоидными анальгетиками (так как не вызывают анальгезии), но очень близки к ним по химической структуре.
Показания к применению опиоидных анальгетиков
Опиоидные анальгетики применяются в слудющих случаях:
Cильная острая боль (инфаркт миокарда, травмы, ожоги, колики) и сильная хроническая боль невоспалительного характера (рак). Обезболивание должно быть адекватно силе боли и время от времени пересматриваться в сторону увеличения или уменьшения дозировок. например, при печеночной или почечной колике после введение опиоидов боль может, наоборот, увеличиваться, а не уменьшаться. Это объясняется увеличением спазма гладкой мускулатуры. Поэтому при коликах важно увеличить дозу опиоидов, которая и вызовет эффективное обезболивание. При неоперабельном раке возможно даже пойти на риск создания лекарственной зависимости у таких пациентов (большие дозы веществ, постоянное введение), но добиться эффективного обезболивания.
В иных случаях предпочтение отдается сильным агонистам (при острой боли) и частичным агонистам при хронической боли (из-за малого риска наркомании). Следует учитывать, что частичные агонисты уступают по эффективности сильным агонистам
Обезболивание при хирургических операциях (премедикация и непосредственно во время операции). Особенно часто используются фентанил и его производные.
Отек легких (уменьшение частоты дыхания снижает страх пациента) и снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце (из-за расширения венозных и артериальных сосудов). Наиболее часто применяют морфин.
Боль при родах . В СНГ используется аналог зарубежного меперидина – тримеперидин (промедол). Он слабо, по сравнению с морфином, угнетает дыхание плода. Кроме того, его метаболизм (быстрое деметилирование) безопасен для плода, по сравнению с метаболизмом морфина (медленная конъюгация в печени). В отличие от других опиоидных анальгетиков тримеперидин и меперидин не ослабляют, а усиливают родовую деятельность.
Кашель : кодеин, декстрометорфан;
Диарея (не инфекционная): дифеноксилат (реасек), лоперамид (имодиум).
Побочные эффекты опиоидных анальгетиков
Опиоидные анальгетики оказывают побочные эффекты, которые являются продолжением их фармакологического действия: угнетение дыхания, запор, лекарственная зависимость, тошнота, рвота и (токсические дозы тримеперидина, меперидина, трамадола, реже – морфина) судороги. У агонистов могут быть психотомиметические реакции (галлюцинации, ночные кошмары и тревога).
Противопоказания
Соответственно побочным эффектам, опиоидные анальгетики противопоказаны при:
- угнетении дыхания (кроме пациентов на ИВЛ);
- при приступе бронхиальной астмы или при ее тяжелой форме даже вне приступа;
- при паралитическом илеусе.
Лекарственная зависимость и опиоидные анальгетики
Причина лекарственной зависимости до конца не выяснена. Среди возможных причин – изменение функционирования опиоидных рецепторов при постоянном назначении опиоидных анальгетиков (снижение числа рецепторов и их сродства к агонистам), дисфункция структурного взаимодействия цепочки: рецептор – G-белок – вторичные клеточные медиаторы – ионные каналы. В частности, большое значение придается специфическому комплексу с ионными каналами – NMDA-рецептору (обнаружено, что кетамин, антагонист NMDA-рецептора блокирует развитие привыкания и физической зависимости).
Характеристика лекарственной зависимости опиодной наркомании. Она очень тяжелая (психическая и физическая) и сопровождается выраженным привыканием (толерантностью) ко всем эффектам опиоидных анальгетиков, за исключением миоза и запоров. Зависимому от них человеку (наркоману) требуется все большая и большая доза опиоидных анальгетиков, а прекращение их приема вызывает крайне тяжелый (но обычно не смертельный абстинентный синдром).
Абстинентный синдром – это признак наличия физической лекарственной зависимости. Вначале (первые 12 часов после приема последней дозы морфина) возникают признаки психической зависимости, нервозность, потливость и жажда наркотика. Они смягчаются назначением плацебо. Затем появляются признаки тяжелой физической зависимости, в большинстве своем связанные с нарушением функции вегетативной нервной системы: мидриаз, тахикардия, гусиная кожа, кишечная колика, боли в мышцащ, рвота, понос, одышка, лихорадка, зевота, тремор, чихание, слезотечение, а также анорексия и депрессия. У морфина максимум абстиненации падает на 1-2 день, а ее длительность около 5 дней. В большинстве случаев наркоман ее не выдерживает и возвращается к наркотикам.
Лечение наркомании проводят метадоном. Это длительнодействующий сильный агонист опиоидных рецепторов, близкий к морфину. Пик абстинентного синдром (значительно более мягкого, чем у морфина) – первая неделя, длительность – три недели. Вместо метадона все чаще используют частичный агонист опиоидных рецепторов бупренорфин. Оба вещества назначают в таблетках с постепенным снижением суточной дозы до полной их отмены. Длительнодействубющий (48 часов) антагонист опиоидных рецепторов налтрексон назначается внутри при лечении наркоманов. Он устраняет смысл приема наркотиков-опиоидов наркоманами, находящимися на лечении, так как блокирует опиоидные рецепторы и предотвращает все эффекты, которые осуществляют опиоидные анальгетики. Для лечения наркоманов недавно стал использоваться клонидин (клофелин), который устраняет симптомы гиперактивности симатической нервной системы, наблюдаемые при опиоидной абстиненции.
Отравление опиоидными анальгетиками
Острое отравление морфином и его аналогами устраняется внутривенным введением антагониста опиоидных анальгетиков налоксона. В течение 30 секунд он вытесняет опиоидные анальгетики из клеток дыхательного центра и восстанавливает нормальное дыхание отравленного человека. Действие его непродолжительно (1-2 часа), что требует повторного введение налоксона при отравлении длительнодействующими опиоидными анальгетиками. В последнем случае предпочтителен налмефен (длительность действия около 8-10 часов), который является производным налтрексона, но назначается только внутривенно.
Список: опиоидные анальгетики и их особенности
Морфин
Морфин относится к группе опиоидные анальгетики – их прототип. Он медленно и в индивидуально изменчивом количестве всасывается внутрь, подвергаясь сильному эффекту первого прохождения. Поэтому его парентеральное назначение дает более предсказуемый эффект. Действует длительно (около 4-6 часов). Печень новорожденных слабо, по сравнению с взрослыми, метаболизирует (конъюгация с глюкуроновой кислотой) метформин. ИЗ-за этого морфин нельзя назначать для обезболивания родов и новорожденным.
Практически идентичен морфину по свойствам, хотя не сходен с ним по строению, пиритрамид. Единственное отличие от морфина гидроморфона и оксиморфона – более длительное действие. Омнопон – новогаленовый препарат опия, содержащий морфин и другие алкалоиды опия, включая папаверин. Действует аналогично, но слабее морфина. Однако спазм гладкой мускулатуры моче и желчевыводящих путей меньше, так как он содержит в своем составе спазмолитик – папаверин.
Промедол
Тримеперидин (промедол) относится к группе опиоидные анальгетики, он слабее морфина и меньше угнетает дыхательный центр. ПОэтому это вещество считается препаратом выбора в акушерстве и педиатрии. Оно обладает слабыми М-холиноблокирующими свойствами поэтому не вызывает такого сильного спазма гладкой мускулатуры, как морфин, может вызывать тахикардию, сухость во рту и расширение зрачков. Он не имеет заметного противокашлевого действия, что может быть полезно у пациентов с заболеваниями легких, когда надо сохранить кашлевой рефлекс. также не обладает клинически значимым обстипирующим эффектом. Он лучше морфина всасывается в ЖКТ, но уступает ему по силе и длительности действия (2-4 часа). Тримеперидин близок по строению и свойствам к зарубежному аналогу меперидину. Характерный эффект передозировки этих веществ – нейротоксичность (тремор и судороги).
Метадон
Метадон относится к группе опиоидные анальгетики, полностью всасывается в ЖКТ, обладает более длительным действием (период полувыведения около 24 часов), чем морфин и не уступает ему по силе, но из-за медленного наступления эффекта вызывает меньшую эйфорию. Длительное действие и хорошая всасываемость при приеме внутрь делают его основным препаратов для освобожления наркоманов от страданий, вызванных абстинентным синдромом (так как из-за длительного действия метадон вызывает значительно более мягкий абстинентный синдром, чем морфин и другие сильные агонисты опиоидных рецепторов). При этом метадон дают в постепенно убывающей суточной дозе. Леворфанол очень похож по свойствам на метадон, но более сильный.
Фентанил
Фентанил относится к группе опиоидные анальгетики, действует значительно сильнее, чем морфин, но кратковременно (до 30 минут). Часто используют вместе с нейролептиков дроперидолом, который усиливает его действие. Эта комбинация используется для обезболивания хирургических операций (нейролептаналгезия). Близки по свойствам к фентанилу фальентанил, суфентанил, ремифентанил.
Кодеин
Кодеин относится к группе опиоидные анальгетики – слабый аналог опиоидных рецепторов, поэтому редко и только при длительном применении в больших дозах создает угрозу развития наркомании. как и другие слабые агонисты (гидрокодон, оксикодон, пропоксифен) применяется в комбинации с парацетамолом или аспирином для устранения несильных болей. Отлично всасывается в ЖКТ. Высоко эффективен при кашле в тех дозах, которые не вызывают анальгезии, однако в настоящее время он вытеснен декстометорфаном, так как последний вообще не вызывает наркомании.
Пентазоцин
Пентазоцин относится к группе опиоидные анальгетики – действует кратковременно, всасывание из ЖКТ неполное. Он относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, то есть одни рецепторы (каппа) возбуждает, а другие (мю) блокирует. В отличие от морфина пентазоцин вызывает тахикардию и повышение АД (противопоказан при ишемической болезни сердца). У наркоманов вызывает абстиненцию, то есть действует как антагонист опиоидных рецепторов. Часто вызывает дисфорию (из-за возбуждения сигма рецепторов), поэтому редко развивается наркомания. Химически близок к пентазоцину дезоцин (однако, он прежде всего, агонист мю, а затем каппа рецепторов).
Бупренорфин
Бупренорфин относится к группе опиоидные анальгетики, имеет большое сродство к мю рецепторам, но возбуждает их слабо. На дельта и каппа рецепторы он действует как антагонист. ТО есть он относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, поэтому рик развития наркомании невелик. Бупренорфин обладает длительным действием и применяется также для лечения опиоидной наркомании. Действует длительно, около 9 часов. Можно давать под язык. Риск развития наркомании от самого бупренорфина невысок. Он не вызывает запоров, не влияет на ССС, но часто при использовании пентазоцина. Применяется при послеоперационных болях, сильных болях в органах брюшной полости.
Трамадол
Трамадол (трамал) относится к группе опиоидные анальгетики, по химическому строению напоминает кодеин. По сравнению с морфином, это относительно селективный, но слабый агонист (=частичный агонист) мю рецепторов. Кроме того, эффекты трамадола связаны также и с усилением серотонинергических процессов (блокадой обратного нейронального захвата серотонина) в ЦНС. Трамадол не влияет на дыхательный центр и на ССС. Имеет значительное седативное действие (нельзя назначать водителям и т.п.). При использовании высоких доз (400 мг) может возникнуть лекарственная зависимость. Специфический побочный эффект трамадола – повышение риска судорог из-за снижения судорожного порога. Абстинентный синдром также сопровождается судорогами. Применение аналогично другим частичным агонистам, а также назначается при атипичных болях (хроническая невропатическая боль), вызванных разрушением нервных волокон (герпетическая, диабетическая невропатия и так далее).
Героин
Героин (диацетилморфинон) относится к группе опиоидные анальгетики – из-за высокой липофильности очень быстро проникает в ЦНС и вызывает сильнейшую эйфорию. Поэтому к нему очень быстро развивается зависимость, из-за чего в медицине он не применяется.
Пропоксифен
Пропоксифен относится к группе опиоидные анальгетики – производное метадона. Слабый анальгетик (даже слабее кодеина). Он применяется внутрь, чаще всего, в комбинации с парацетамолом или (аспирином). При передозировке возникают угнетение дыхания и кардиотоксические эффекты.
Буторфанол
Буторфанол относится к группе опиоидные анальгетики – более сильный анальгетик, чем петназоцин. Буторфанол и налбуфин преимущественно стимулируют каппа рецепторы. Эти два вещества имеют небольшой риск лекарственной зависимости и угнетения дыхания, однако вызывают дисфорию и довольно слабы. Применяют буторфанол, чаще всего, при послеоперационных болях. По неизвестной причине он значительно более эффективен у женщин, чем у мужчин.
Налбуфин
Налбуфин относится к группе опиоидные анальгетики – сильный агонист каппа рецепторов и антагонист мю рецепторов, меньше угнетающий дыхание, чем морфин. Не влияет на ССС (безопасен при ИБС).
Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - µ, κ и δ (табл.39 и 40):
· µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ 1) и спинальную (µ 2) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ 2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ 2);
· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к 3) и спинальную (к 1) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);
· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ 1 , δ 2) и спинальную (δ 2) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов
Примечание. 1 - DAMG O - энкефалин
2 - СТОР - D-Фен-Цис-Тир- D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH 2
3 - Nor-BNI - нор- биналторфимин
4 - DPDPE - энкефалин
Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов
Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G -белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С -волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.
Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН 2 -домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН 2 -домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.
Опиатные рецепторы (опиоидные рецепторы, ОР) — это рецепторы на внешней клеточной мембране, которые комплементарно связываются с опиоидами и тем самым обеспечивают активацию биохимических процессов данной клетки. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время (2012 год) выделяют четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (капа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (производятся в организме), так и с экзогенными (поступающие извне) лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном и спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.
Структура
ОР представляют собой мембраносвязанные белки, состоящие из 7 трансмембранных доменов 3 внеклеточных и 3 внутриклеточных петель, NH2-конец этих белков расположен внеклеточно, а СООН-конец — внутриклеточно. Показано, что ОР относятся к группе рецепторов, которые взаимодействуют с G-белками.
Классификация
Сейчас ОР разделяют на три группы:
ОР-μ (мю) опиатных рецепторов
Считается, что μ-ОР ЦНС преимущественно участвуют в модуляции болевой чувствительности, их активация вызывает угнетение дыхания и развитие брадикардии. Наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в хвостатому ядре. В больших концентрациях эти рецепторы представлены в новой коре, таламусе, гипоталамусе, бледном шаре и гиппокампе. В спинном мозге μ-ОР расположены в основном на пресинаптической мембране химических синапсов. Большое количество μ-ОР находится в симпатических ганглиях. В теле желудка μ-ОР найдены в подслизистом сплетении. В кишечнике наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в подвздошной кишке, где эти рецепторы находятся в слизистой и подслизистом слоях, а также в межмышечного и подслизистом сплетениях.
- ОР-μ1 (мю1) рецепторы отличаются по чувствительности к антагониста налоксоназину. μ1-ОР расположены только в мозге и имеют более высокое сродство к морфину и DADLE. Эти рецепторы отвечают за системную и супраспинальную анальгезию.
- ОР-μ2 (мю2) рецепторы расположены не только в мозге, но и в дыхательной системе и желудочно-кишечном тракте. Рецепторы имеют меньшее сродство к морфину и DADLE. С этими рецепторами связывают большинство побочных эффектов морфина: подавление дыхательных функций, запоры, а также многие симптомы опиатной зависимости.
- ОР-μ3 (мю3) рецепторы обнаружены на иммунных и эндотелиальных клетках. μ3-ОВ отличаются от классических подтипов ОР распределением в тканях, передачей внутриклеточного сигнала и фармакологическими свойствами. Согласно молекулярно-генетическим исследованиям, μ-ОР высоко гомологичными с μ1-ОР в строении основной части рецептора. Генетические клоны μ3-ОР идентичны клонам μ1-ОР в основной консервативной части, и отличаются только потерей нескольких пар нуклеотидов в концевых участках гена и матричной РНК. μ3-ОР участвуют в передаче внутриклеточного сигнала через активацию NO-синтетазы, опосредует эффекты морфина: кровяное давление, ангиогенез, а также апоптоз спленоцитов, что приводит к иммуносупрессии.
Сила реакции μ-рецепторов на агонисты ранжируется следующим образом: бета-эндорфин> динорфинов A> мет-энкефалины> лей-энкефалины; μ-рецепторы особенно важны для ноцицепции. Высокий уровень этих рецпторов обнаружен в таламусе, периакведуктальний сером веществе и в дорзальный углу спинного мозга.
ОР-δ (дельта) опиатных рецепторов
ОР δ-типа в основном регулируют психо-эмоциональную сферу, их агонисты способны вызывать антидепрессивный и анксиолитический эффекты. На основании биохимических, авторадиографичних и фармакологических исследований установлено, что δ-ОР менее распространены в ЦНС по сравнению с другими ЛС. Высокие концентрации δ-рецепторов обнаружены в обонятельных луковицах, новой коре, стриатума и прилежащем ядре. Таламус содержит меньшее количество данных рецепторов, и еще меньшее их количество содержится в гипоталамусе и стволе мозга. Для δ-ОР охарактеризованы два подтипа:
- ОР-δ1 (дельта 1). Для δ1-ОР типичными агонистами является -енкефалинив и 7-бензилдеценалтрексон. Антагонист — BNTX.
- ОР-δ2 (дельта 2). Агонист для δ2-ОР -дельторфин, антагонист — налтрибен.
Реакции дельта-рецепторов: бета-эндорфин> лей-энкефалины> мет-энкефалины> динорфинов А; δ-рецепторы более редкие, чем μ, но легко обнаруживаются в преоптической области гипоталамуса.
ОР-κ (каппа) опиатных рецепторов
С активацией κ-ОР связывают седативный эффект. Для κ-ОР описаны следующие подтипы:
- ОР-к1 (капа1). Для ОР-к1 типичными агонистами является бремазоцин, динорфинов, циклазацин.
- ОР-к2 (капа2). Для ОР-к2 агонистами является бремазоцин, бензоморфан, [[ -метенкефалин]].
- ОР-к3 (капа3). Для ОР-к3 обнаружены агонисты налмефен, дипренорфин, бремазоцин, ициклазоцин. Антагонист — nor-BNI.
Неспецифическим антагонистом κ-ОР является налоксон, известно также, что бупренорфин является антагонистом к-ОР рецепторов. Рецепторы каппа — опиатные рецепторы, ответственные, как полагают, за "классические" эффекты опиоидов (обезболивание, запор, угнетение дыхания) наряду с седативным эффектом и воздействием на эндокринную систему. Сила реакции κ-рецепторов на агонисты располагаются в следующем порядке: динорфинов А> g-эндорфин> лей-энкефалины = мет-энкефалины. Каппа-рецепторы представлены в обонятельных областях мозга.
Внутри типов выделяют подтипы ОВ, специализирующихся на регуляции физиологических функций. Сначала к ОР относили σ- (сигма) -рецептори.Також фармакологически были выделены ОР-l и ОР-t. Специфические рецепторы к b-эндорфина, впервые обнаружены на лимфоцитах, не имели родства к известным агонистов и антагонистов ОР, поэтому были названы неопиоидными рецепторами. ОР-ε (эпсилон) "предполагаемый", еще один пептид из м-энкефалинов, обнаружен одним из первых среди эндогенных лигандов ОР μ- и d-типов, впоследствии оказался еще более специфическим и селективным лигандом совершенно особых рецепторов, изначально названных ОР-z -типа. В 1995 году двумя независимыми группами ученых было установлено, что существует особый четвертый класс опиоидных рецепторов, участвующих в регуляции болевой чувствительности, а также их специфический агонист. Одни исследователи назвали его Ноцицептин, а другие окрестили "сиротой" — orphaninFQ. Эти названия хранятся до сих пор, а рецептор называется Ноцицептин-орфановий (НОР) рецептор. Таким образом, в настоящее время известно несколько подтипов опиатных рецепторов, участвующих в механизмах антиноцицепции. С активацией этих рецепторов связан механизм успокаивающего действия опиатов.
Классификация лигандов
Агонисты:
- сильные — морфин, промедол, фентанил, метадон, просидол;
- слабые — кодеин.
Агонисты-антагонисты: бупренорфин, нальбуфин, налорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол, тилидин.
Антагонисты: налоксон, налтрексон.
Препараты подгрупп исключены . Включить
Описание
К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч. аlgos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью ослаблять или устранять чувство боли.
Анальгезирующую активность проявляют вещества, имеющие различное химическое строение, и реализуется она различными механизмами. Современные анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, оказывая, как правило, сильное обезболивающее действие, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие пристрастия (наркомания). Ненаркотические анальгетики действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости — наркомании (см. ).
Для опиоидов характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их применения в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах, оперативных вмешательствах, ранениях и т.д. и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Оказывая особое влияние на ЦНС, опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным их недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.
К этой группе анальгетиков относят природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Путем химической модификации молекулы морфина получены также вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон).
По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам препараты различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.
В понимании нейрохимических механизмов действия опиоидов большую роль сыграло открытие в 70-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов — энкефалинов и эндорфинов. Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС, но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.
По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:
Агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;
Частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;
Агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);
Антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.
В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.
В медицинской практике применяется ряд опиоидов. В дополнение к морфину созданы его пролонгированные лекарственные формы. Получено также значительное количество синтетических высокоактивных анальгетиков этой группы (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «наркоманического потенциала» (способность вызывать болезненное пристрастие).
Опиоидная рецепторная система состоит из четырех типов гетерогенных G-белок-сопряженных (GPCR) рецепторов: мю-, дельта-, каппа-, ORL 1 , которые фармакологически охарактеризованы, клонированы, различаются первичной структурой, анатомическим распределением, профилем фармакологической активности и физиологическими функциями (табл.1).Таблица 1
Опиоидные рецепторы и их лиганды
|
Рецепторы |
Эндогенные лиганды |
Агонисты |
Антагонисты |
|
μ; MOP* |
β-эндорфин Энкефалины Эндоморфин-1 Эндоморфин-2 |
DAMGO |
CTAP Налоксон
|
|
δ; DOP* |
Энкефалины β-эндорфин |
DPDPE |
Налтриндол |
|
κ; KOP* |
Динорфин А Динорфин В α-неоэндорфин
|
U-50,488 |
Норбиналторфимин |
|
NOP* |
Ноцицептин/орфанин FQ |
Ноцицептин |
J-113397 |
Примечание: *- классификация опиоидных рецепторов в соответствие с номенклатурой IUPHAR, 2014.
По мнению ряда авторов из всех подтипов опиоидных рецепторов именно субпопуляция каппа-рецепторов представляет собой одну из наиболее привлекательных мишеней для создания принципиально новых оригинальных препаратов без серьезных побочных эффектов, характерных для опиоидных анальгетиков.
Молекулярная структура каппа-рецептора.
Рис 1. Спиралевидная модель опиоидного рецептора .
Примечание : Каждый трансмембранный домен (TM) указан римской цифрой I–VII. Схематичные изображения вторичной структуры всех типов опиоидных рецепторов представлены ниже.
II и III внеклеточные петли, а также верхушка ТМ-4, как полагают, являются ключевыми фрагментами для высокоселективного связывания рецептора с лигандами . Изучение химерных структур показало, что EL-2 необходима для проявления активности динорфина . Каппа-белок содержит остаток Glu 297 на третьей внеклеточной петле для высокоаффинного связывания с norBNI. Внутриклеточная часть рецептора содержит два остатка тирозина Tyr 87 и Tyr 157 , являющихся мишенями для фосфорилирования тирозин-киназой. Фосфорилирование этих остатков может оказывать различные эффекты на ГТФ-зависимое связывание G-протеинов и модулировать сигнальную эффективность κаппа-рецепторов . Другим важным участком фосфорилирования является остаток серина Ser 369 на C-терминали .
Локализация и функции каппа-опиоидных рецепторов .
Каппа-рецепторы локализованы в аксонах медиальной префронтальной коры , в прилежащем ядре, гипоталамических ядрах, околопроводном сером веществе, ядре одиночного пути, неокортексе и в задних рогах спинного мозга . Интересным является тот факт, что в задних рогах спинного мозга, каппа-опиоидные рецепторы могут быть связаны с каннабиноидной системой. Применение агониста каннабиноидных рецепторов дельта-9-тетрагидроканнабинола приводило к угнетению ноцицептивных рефлексов, возможно, в результате ингибирования нейронов задних рогов через каппа-опиоидный механизм . На периферии, каппа-рецепторы были обнаружены в нервных окончаниях мышц, суставов и внутренних органов , в ганглиях тройничного нерва, задних корешков спинного мозга, клеточных телах тонких миелинизированных и немиелинизированных ноцицептивных афферентов , лимфоцитах, лейкоцитах, кардиомиоцитах (табл.2).
Также было установлено, что для супраспинального уровня характерна высокая плотность всех каппа-рецепторных подтипов, включая κ 1 , κ 2 и κ 3 , тогда как в спинном мозге было выявлено только максимальное скопление κ 2 - и умеренный уровень κ 3 -рецепторов .
Таблица 2
Локализация каппа-опиоидных рецепторов, виды активности
|
κ-тип |
Локализация в ЦНС |
Агонисты |
Анальгезия |
Другие виды активности |
|
|
κ 1 |
Передний мозг, дорсальное ядро шва, субстанция нигра, гипоталамус, амигдала, кора |
U50,488, U62,066, U69,593, CI-977, ICI-199,441, R-4670 |
Супраспинальная |
антиаддиктивная противокашлевая диуретическая антипсихотическая противотревожная нейропротекторная антидепрессивная противосудорожная, антипаркинсоническая |
|
|
κ 2 |
Таламус, гиппокамп, гипоталамус, кора, высокая плотность в спинном мозге |
Этилкетоциклазоцин Бремазоцин |
Спинальная Супраспинальная |
||
|
κ 3 |
Гипоталамус, таламус, кора, стриатум, средний мозг, ствол, спинной мозг |
Налоксон бензоилгидразон |
Спинальная Супраспинальная |
||
|
На уровне ПНС |
Ганглии задних корешков спинного мозга, С-волокна первичных афферентных нейронов, мезентериальном сплетении подвздошной кишки |
||||
|
На уровне органов и тканей
|
Плацента, кожа, брюшина, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие органы, миометрий, предстательная железа, яичники, сердце, селезёнка, лёгкие, печень, гладко-мышечные ткани, в том числе семявыносящий проток кролика, желчевыводящие пути, скелетная мускулатура |
||||
|
На уровне клеток |
Эпителиальные, эндотелиальные клетки, кардиомиоциты, лимфоциты, гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, эритроциты |
||||
Каппа-опиоидная система вовлекается в многочисленные физиологические процессы, включая анальгезию, регуляцию нейроэндокринной секреции, водного баланса, питьевого и пищевого поведения, вегетативных функций, механизмов обучения, памяти .
В литературе имеются сведения об антиноцицептивном, антиаддиктивном, диуретическом, антипсихотическом, противосудорожном, анксиолитическом, нейропротекторном, антидепрессивном, противовоспалительном, кардиопротекторном эффектах каппа-опиоидных лигандов . Активация каппа-рецепторов селективными агонистами модулирует иммунный статус организма , подавляет экспрессию ВИЧ-1 .
Гетерогенность каппа-рецептора.
Гетеромеры представляют собой функциональные единицы с новыми физиологическими и фармакологическими свойствами и выступают в качестве уникальной мишени для создания новых лекарственных средств . Исследования, направленные на поиск молекул, обладающих способностью активировать/инактивировать специфические гетеромеры, приобретают все больший интерес . Это связано, прежде всего, с тем, что только ткани, экспрессирующие оба (κ2-) или все четыре (κ3-) промотера, будут мишенями для таких молекул . Данные факты являются достаточно серьезной предпосылкой для разработки препаратов нового поколения с высокой селективностью и минимальными побочными эффектами, типичными как для мю-опиоидов, так и известных каппа-агонистов. Ключевым моментом κ-олигомеризации in vivo является взаимодействие двух и более промотеров с последующей аллостерической модуляцией кармана связывания . Взаимоотношения между промотерными партнерами возможны в результате обмена доменами и зависят от локализации и/или специфичности димерного/тетрамерного интерфейса .
Рис. 2. Схема модуляции рецепторной функции при гетеродимеризации .
Гетеродимеризация приводит к:
формированию измененных лиганд-рецепторных участков связывания;
усилению или ослаблению сопряжения с G-белком ;
сопряжению с новым G-белком (GZ);
(рецепторы, сопряженные с разными G-белками) функциональной ингибиции вследствие коактивации промоторов гетеродимера по конкурентному типу с предпочтительным сопряжением с одним из G-белков;
перекрестному фосфорилированию/десенситизации;
нарушению сопряжения с G-белком, взаимодействию с β-аррестином, последующим дифференциальным сигналлингом и активацией фактора транскрипции.
Установлено, что каппа-рецепторы негативно сопряжены с аденилатциклазой посредством G i/o -белка, модулируют калиевую, кальциевую проводимость, влияют на фосфолипазы С и D, запускают систему киназных каскадов, включая G-белок-сопряженные рецепторные киназы (GR), а также семейство митоген-активированных протеин киназ (MAPK): экстрацеллюлярную сигнал-регулируемую киназу (ERK1/2), p38 MAPK (p38), c-Jun N-терминальную киназу (JNK), изменяют экспрессию генов, опосредованно активируют фосфолипазу А2, гуанилатциклазу, NO-синтазу .
G-белок κ-опиоидного рецептора является гетеротримером, состоящим из трех субъединиц (α, β и γ). После активации рецептора происходит диссоциация G α и G βγ субъединиц, каждая из которых активирует или ингибирует свой внутриклеточный эффектор. α-субъединица G-белка обладает ГТФазной активностью, и ее эффекторами являются аденилатциклаза, цГМФ-фосфодиэстераза и фосфолипаза С . Эффекторами βγ-субъединиц являются GIRK-каналы, фосфолипаза А2, фосфолипаза С, ряд протеинкиназ и кальциевые каналы L-, N- и P/Q типа .
Каппа-рецепторопосредованные клеточные реакции
Прямые Gβγ- или Gα-опосредованные эффекты
активация К + -каналов внутреннего выпрямления
угнетение потенциалзависимых Са 2+ -каналов (N-, L-, P-, Q- и R-типа)
угнетение аденилатциклазы
активация фосфолипазы А
активация фосфолипазы С (возможно, прямая G-βγ-активация)
активация МАРК
активация Са 2+ -чувствительных К + -каналов
угнетение Т-типа потенциалзависимых Са 2+ -каналов
прямая ингибиция экзоцитоза трансмиттеров
активация потенциалзависимых К + -каналов (активация фосфолипазы А 2)
угнетение М-каналов (активация фосфолипазы А 2)
угнетение активированных гиперполяризацией катионных каналов (снижение уровня цАМФ в результате ингибиции аденилатциклазы)
увеличение уровня свободного внутриклеточного Са 2+ (активация фосфолипазы С, активация L-типа потенциалзависимых Са 2+ -каналов)
угнетение высвобождения нейротрансмиттеров (глутамата, дофамина за счет угнетения аденилатциклазной активности, активации К + -каналов, угнетения потенциалзависимых Са 2+ -каналов
снижение нейрональной возбудимости (активация К + -каналов)
увеличение частоты нейрональной импульсации (угнетение высвобождения ингибиторных нейротрансмиттеров – растормаживание в результате угнетения спонтанного высвобождения ГАМК из ГАМК-ергических интернейронов в результате активации дендротоксин-чувствительных потенциалзависимых К + -каналов. Механизм активации К + -каналов запускается фосфолипазой А 2 с последующим метаболизмом арахидоновой кислоты по 12-липоксигеназному пути)
изменения экспрессии генов.
Лиганды каппа-опиоидных рецепторов.
Рис. 3. Структурные формулы производных бензоморфана .
Одним из основных прорывов в развитии каппа-агонистов было описание структуры производных арилацетамидов . В 1982 году компания Upjon (в настоящее время объединилась с Pfizer) обнаружила весьма селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов - U- 50,488H . Впоследствии, были проведены несколько исследований, направленных на некоторые изменения структуры, что привело к созданию более избирательных и мощных каппа-агонистов (рис.4). В исследованиях по радиолигандному связыванию U-50,488 проявлял более высокое сродство к каппа-опиоидным рецепторам (Ki=114 nM), чем к мю-рецепторам (Ki=6100 nM). При этом коэффициент мю/каппа для U50,488 и морфина составили 53,0 и 0,08 соответственно . U-50,488 оказывал дозозависимое налоксонообратимое анальгетическое действие в тестах in vivo без мю-опосредованных поведенческих эффектов .
Рис. 4. Структурные формулы каппа-агониста U-50,488 и его производных .
Структурно новый каппа-агонист проявлял диуретическую и противокашлевую активность , реверсировал нарушения мнестических функций, ассоциированных с введением антихолинергических средств . U-50,488 явился родоначальником огромного семейства структурно новых веществ с каппа-рецепторной селективностью и до сих пор широко используется в качестве инструмента для поиска новых молекул со свойствами каппа-агонистов in vitro и in vivo . Его производное – U-69593, как было показано, имеет сродство к каппа-опиоидным рецепторам в 484-раза больше, чем к мю- и дельта . В экспериментах на животных U-69593 оказывал антиноцицептивную активность , противовоспалительное действие , анксиолитическую активность и диуретическое действие . Соединение под шифром U-62066 (спирадолин) проявил себя как высокоселективный каппа-агонист (Ki 8,4 nM) . В девяти антиноцицептивных тестах in vivo с использованием тепловых, химических, механических раздражителей спирадолин превышал по анальгетической активности U-50,488 от 4,7 до 23 (в среднем = 13) раз . Спирадолин дошел до этапа клинических испытаний, которые вскоре были приостановлены из-за выраженной седации и дисфории .
Еще одно производное арилацетамида - энадолин (CI-977) является мощным анальгетиком, который имеет высокое сродство к каппа-рецепторам (Ki = 0,11 нМ) и более селективен в сравнении с мю и дельта-рецепторами в 900 - и 9000 –раз соответственно . Энадолин проявлял обезболивающую эффективность в экспериментальных исследованиях на животных в тестах теплового , механического и химического раздражения . Результаты данных исследований положили начало клинических испытаний энадолина в качестве мощного анальгетика. Однако вскоре выяснилось, что изучаемое вещество вызывает у здоровых добровольцев такие эффекты как головокружение, эйфорию/дисфорию, седацию, сенсорное искажение, что явилось причиной для прекращения исследований .
В 1998 году был синтезирован аналог эпоксиморфинана – налфурафина гидрохлорид (TRK-820) (рис. 5), который был охарактеризован как полный агонист каппа-опиоидных рецепторов, частичный агонист мю-рецепторов, а также проявлял низкую антагонистическую активность к ноцицептину . По сравнению с другими синтетическими каппа-агонистами налфурафин демонстрировал более высокую селективность к каппа-опиоидным рецепторам . Налфурафин оказывал антиноцицептивное действие в тестах «горячей пластины», «отдергивания хвоста» и «механической гипералгезии» и обладал выраженной противозудной активностью . Кроме того, налфурафин не вызывал психомиметических эффектов в клинических исследованиях у здоровых добровольцев , а также эффектов подкрепления или аверсивных расстройств в дозах до 80 мкг/кг . С 2009 года налфурафин разрешен к применению только в Японии в качестве лекарственного препарата для лечения уремического зуда у больных, подверженных гемодиализу, резистентных к стандартной терапии .
Рис. 5. Структурная формула налфурафина (TRK-820) .
Сальвинорин А – соединение, полученное из растения Salvia divinorum (рис.6), представляет собой новый структурный класс каппа-агонистов и демонстрирует высокую селективность в исследованиях in vitro по отношению к каппа-опиоидным рецепторам . Сальвинорин проявлял выраженное антиноцицептивное норбиналторфиминобратимое действие в экспериментах in vivo на моделях термического и химического воздействия . Также были выявлены противовоспалительная, антиаддиктивная, анксиолитическая и антидепресантная активность сальвинорина . Однако в клинических испытаниях у данного соединения была выявлена выраженная галлюциногенная активность .
Рис.6. Структурная формула Сальвинорина А .
Для уменьшения побочных эффектов, связанных с прохождением соединений через гематоэнцефалический барьер, в настоящее время широкое распространение получило направление по созданию периферически-селективных каппа-лигандов . Первым таким периферически-селективным каппа-агонистом явился федотоцин (рис.7), который проявлял эффективность при гастропарезе, синдроме раздраженного кишечника, а также диспепсии . Однако в последующих исследованиях обезболивающая активность федотоцина не подтвердилась и дальнейшие клинические испытания были прекращены.
Еще одним примером периферически-селективных каппа-агонистов является производное арилацетамида – азимадолин (рис.7). Азимадолин имеет низкую проницаемость через гематоэнцефалический барьер и относительно низкое распределение в ЦНС . Клинические испытания показали высокую эффективность азимадолина у пациентов с диспепсией и синдромом раздраженного кишечника .
Другой представитель класса арилацетамидов - ADL 10-0101 (рис.7), действующий на периферии, был разработан компанией Adolor Corporation и уменьшал болевой синдром у пациентов с хроническим панкреатитом . Тем не менее, во II фазе клинических испытаний было выявлено, что пациенты не отмечают статистически значимого снижения боли при лечении ADL 10-0101 .
Таким образом, было синтезировано огромное количество каппа-опиоидных агонистов в попытке создания соединений без побочных эффектов, характерных для типичных опиоидных анальгетиков. Однако, клинические исследования ряда высокоселективных каппа-агонистов были прекращены из-за седации и дисфории .
Рис. 7. Структурные формулы периферически-селективных агонистов каппа-опиоидных рецепторов: федотоцина, азимадолина и ADL 10-0101 .
Разработка каппа-селективных антагонистов также была целью фармакологов еще со времен идентификации различных подтипов опиоидных рецепторов. Однако до недавнего времени, перспективы клинического применения антагонистов каппа-опиоидных рецепторов, казались ограниченными. В 1987 году Philip Portoghese описал новый подход к разработке лекарственных средств, который привел к созданию высокоселективных каппа-антагонистов биналторфимина (BNI) и норбиналторфимина (norBNI) (рис.8) . Вскоре было представлен новый каппа-антагонист – 5-гуанидиноналтриндол (GNTI) (рис.8), превосходящий norBNI по антагонистической активности в 5 раз (Ki=0.04 nM) и характеризующийся большей селективностью к каппа-рецепторам . Дальнейшие исследования привели к созданию соединения JDTic (рис. 8) с большим аффинитетом и антагонистической активностью к каппа-рецепторам по сравнению с norBNI и GNTI . Важным представляется тот факт, что все 3 каппа-опиоидных антагониста (norBNI, GNTI, JDTic) оказывают обратимое каппа-антагонистическое действие .
Селективные антагонисты каппа-опиоидных рецепторов такие как norBNI, GNTI и JDTic, в настоящее время изучаются в качестве потенциальных лекарственных средств для лечения широкого спектра различных состояний, включая кокаиновую зависимость , депрессию , пищевое поведение , а также психоза и шизофрении .
Рис.8. Структурные формулы селективных антагонистов каппа-опиоидных рецепторов: norBNI, GNTI и JDTic .
Производные бензимидазола как потенциальные агонисты каппа-опиоидных рецепторов.
Производные бензимидазола способны модулировать функции различных типов опиоидных рецепторов. Так, производное бензимидазола UFP-502 проявляет выраженную агонистическую активность к дельта-опиоидным рецепторам , мощный наркотический анальгетик этонитазен - к мю-опиоидным рецепторам , соединение PCPB является Nociceptin/Orphanin FQ-рецепторным агонистом .
Наряду с данными литературы, результаты предварительных исследований также свидетельствуют о том, что производные бензимидазола характеризуются широким спектром различных видов фармакологической активности. Экспериментальные исследования, проведённые на кафедре фармакологии ВолгГМУ, показали, что бензимидазолы могут взаимодействовать с различными видами рецепторов – гистаминовыми [Черников М.В., 2008], серотониновыми [Яковлев Д.С., 2007; Горягин И.И., 2008], пуриновыми [Стуковина А.Ю., 2006], опиоидными [Елисеева Н.В., 2010; Гречко О.Ю., 2012]. Результаты исследований по направленному поиску новых соединений с каппа-опиоидной агонистической активностью позволили выявить производное конденсированных бензимидазолов РУ-1203 и установить каппа-рецепторный профиль данного соединения. Было выявлено, что соединение РУ-1203 оказывает выраженное анальгетическое действие, не вызывает развитие респираторной депрессии, аддикции, аверсивных реакций, а также проявляет противосудорожные и анксиолитические свойства [Елисеева Н.В., 2011; Гречко О.Ю., 2011; Grechko O.Y., 2011].
Представленные данные послужили предпосылкой к поиску новых соединений с каппа-рецепторным профилем фармакологической активности среди данного класса химических веществ.
Компот из вишни на зиму в банках (8 рецептов)
Компот из облепихи: вкусный защитник здоровья вашего ребенка Можно ли делать компот из облепихи
К чему снится салат из овощей: разбираемся в сновидении
Мифы о сотворении мира египетская мифология
Выручка в зарубежных странах