Избыток ацетилхолина приводит к демиелинизации. Что такое ацетилхолин? Эффект ацетилхолина

Дата: 12.04.2019

Общие
Ацетилхолин


Систематическое наименование	N,N,N-триметил-2-аминоэтанола ацетат
Сокращения	ACh
Химическая формула	СH 3 CO 2 CH 2 CH 2 N(СH 3) 3
Эмпирическая формула	C 7 H 16 N O 2
Физические свойства
Молярная масса	146.21 г/моль
Термические свойства
Классификация
Рег. номер CAS	51-84-3
Рег. номер PubChem	187
SMILES	O=C(OCC(C)(C)C)C

Свойства

Физические

Бесцветные кристаллы или белая кристаллическая масса. Расплывается на воздухе. Легко растворим в воде и спирте. При кипячении и длительном хранении растворы разлагаются.

Медицинские

Периферическое мускариноподобное действие ацетилхолина проявляется в замедлении сердечных сокращений, расширении периферических кровеносных сосудов и понижении артериального давления , усилении перистальтики желудка и кишечника , сокращении мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, усилении секреции пищеварительных, бронхиальных, потовых и слёзных желез, миоз . Миотический эффект связан с усилением сокращения круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется постганглионарными холинергическими волокнами глазодвигательного нерва . Одновременно в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки ресничного пояска наступает спазм аккомодации.

Сужение зрачка, обусловленное действием ацетилхолина, сопровождается обычно понижением внутриглазного давления. Этот эффект частично объясняется тем, что при сужении зрачка и уплощении радужной оболочки расширяется шлеммов канал (венозный синус склеры) и фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла), что обеспечивает лучший отток жидкости из внутренних сред глаза. Не исключено, что в понижении внутриглазного давления принимают участие и другие механизмы. В связи со способностью снижать внутриглазное давление вещества, действующие подобно ацетилхолину (холиномиметики, антихолинэстеразные препараты), имеют широкое применение для лечения глаукомы . Следует учитывать, что при введении этих препаратов в конъюктивальный мешок они всасываются в кровь и, оказывая резорбтивное действие, могут вызвать характерные для этих препаратов побочные явления. Следует также иметь в виду, что длительное (в течение ряда лет) применение миотических веществ может иногда привести к развитию стойкого (необратимого) миоза , образованию задних петехий и другим осложнениям, а длительное применение в качестве миотиков антихолинэстеразных препаратов может способствовать развитию катаракты .

Ацетилхолину принадлежит также важная роль как медиатору ЦНС . Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают, а большие - тормозят синаптическую передачу . Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга. Недостаток его во многом определяет клиническую картину такого опасного нейродегенеративного заболевания, как болезнь Альцгеймера . Некоторые центральнодействующие антагонисты ацетилхолина (см. Амизил) являются психотропными препаратами (см. также Атропин). Передозировка антагонистов ацетилхолина может вызвать нарушения высшей нервной деятельности (оказывать галлюциногенный эффект и др.).

Применение

Общее применение

Для применения в медицинской практике и для экспериментальных исследований выпускается ацетилхолин-хлорид (лат. Acetylcholini chloridum ). Как лекарственное средство ацетилхолин-хлорид широкого применения не имеет.

Лечение

При приёме внутрь ацетилхолин неэффективен, так как он быстро гидролизуется. При парентеральном введении оказывает быстрый, резкий, но непродолжительный эффект. Как и другие четвертичные соединения, ацетилхолин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС . Иногда пользуются ацетилхолином как сосудорасширяющим средством при спазмах периферических сосудов (эндартериит , перемежающаяся хромота, трофические расстройства в культях и т. д.), при спазмах артерий сетчатки . В редких случаях вводят ацетилхолин при атонии кишечника и мочевого пузыря. Ацетилхолин применяют также иногда для облегчения рентгенологической диагностики ахалазии пищевода.

Форма применения

Препарат назначают под кожу и внутримышечно в дозе (для взрослых) 0,05 г или 0,1 г. Инъекции в случае необходимости можно повторять 2-3 раза в день. При инъекции следует убедиться, что игла не попала в вену . Внутривенное введение не допускается из-за возможности резкого понижения артериального давления и остановки сердца .

Высшие дозы под кожу и внутримышечно для взрослых:

разовая 0,1 г,
суточная 0,3 г.

Опасность применения при лечении

При применении ацетилхолина следует учитывать, что он вызывает сужение венечных сосудов сердца. При передозировке могут наблюдаться резкое понижение артериального давления с брадикардией и нарушениями сердечного ритма , профузный пот , миоз , усиление перистальтики кишечника и другие явления. В этих случаях следует немедленно ввести в вену или под кожу 1 мл 0,1 % раствора атропина (при необходимости повторно) или другой холинолитический препарат (см. Метацин).

Участие в процессах жизнедеятельности

Образующийся в организме (эндогенный) ацетилхолин играет важную роль в процессах жизнедеятельности: он принимает участие в передаче нервного возбуждения в ЦНС , вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов. Ацетилхолин связан с функциями памяти. Снижение ацетилхолина при болезни Альцгеймера приводит к ослаблению памяти у пациентов. Ацетилхолин играет важную роль в засыпании и пробуждении. Пробуждение происходит при увеличении активности холинергических нейронов в базальных ядрах переднего мозга и стволе головного мозга .

Физиологические свойства

Ацетилхолин является химическим передатчиком (медиатором) нервного возбуждения; окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецептор (по современной зарубежной терминологии - «холиноцептор») является сложной белковой макромолекулой (нуклеопротеидом), локализованной на внешней стороне постсинаптической мембраны. При этом холинорецептор постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах - как н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных - во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС .

По современным данным, мускариночувствительные рецепторы делят на М1-, М2- и М3-рецепторы, которые по-разному распределяются в органах и разнородны по физиологическому значению (см. Атропин , Пиренцепин).

Ацетилхолин не оказывает строгого избирательного действия на разновидности холинорецепторов. В той или другой степени он действует на м- и н-холинорецепторы и на подгруппы м-холинорецепторов. Периферическое никотиноподобное действие ацетилхолина связано с его участием в передаче нервных импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные в вегетативных узлах, а также с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру. В малых дозах он является физиологическим передатчиком нервного возбуждения, в больших дозах может вызвать стойкую деполяризацию в области синапсов и блокировать передачу возбуждения.

Противопоказания

Ацетилхолин противопоказан при бронхиальной астме , стенокардии , атеросклерозе , органических заболеваниях сердца, эпилепсии .

Форма выпуска

Форма выпуска: в ампулах ёмкостью 5 мл, содержащих 0,1 и 0,2 г сухого вещества. Препарат растворяют непосредственно перед применением. Вскрывают ампулу и шприцем вводят в неё необходимое количество (2-5 мл) стерильной воды для

Механизм действия ацетилхолина

Холинэргические рецепторы (ацетилхолиновые рецепторы) - трансмембранные рецепторы, лигандом которых является ацетилхолин.

Ацетилхолин служит нейротрансмиттером как в пре-, так и в постганглионарных синапсах парасимпатической системы и в преганглионарных симпатических синапсах, в ряде постганглионарных симпатических синапсов, нервно-мышечных синапсах (соматическая нервная система), а также в некоторых участках ЦНС. Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин из своих окончаний, называются холинергическими.

Синтез ацетилхолина происходит в цитоплазме нервных окончаний; запасы его хранятся в виде пузырьков в пресинаптических терминалях. Возникновение пресинаптического потенциала действия ведет к высвобождению содержимого нескольких сотен пузырьков в синаптическую щель. Ацетилхолин, выделяющийся из этих пузырьков, связывается со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, что повышает ее проницаемость для ионов натрия, калия и кальция и приводит к появлению возбуждающего постсинаптического потенциала. Действие ацетилхолина ограничивается путем его гидролиза с помощью фермента ацетилхолинэстеразы.

Специфические холинергические рецепторы с фармакологичесой точки зрения разделяются на никотиновые (Н-рецепторы) и мускариновые (М-рецепторы).

Ацетилхолиновый никотиновый рецептор является одновременно и ионным каналом, т.е. относится к рецепторам-каналоформером, тогда как ацетилхолиновый мускариновый рецепторотносится к классу серпентиновых рецепторов, осуществляющих передачу сигнала через гетеротримерные G - белки.

Холинорецепторы вегетативных ганглиев и внутренних органов различаются.

На постганглионарных нейронах и клетках мозгового вещества надпочечников располагаются N-холинорецепторы (чувствительные к никотину), а на внутренних органах - М-холинорецепторы (чувствительные к алкалоиду мускарину). Первые блокируются ганглиоблокаторами, вторые - атропином.

М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов:

М1-холинорецепторы располагаются в ЦНС и, возможно, на нейронах парасимпатическихганглиев;

М2-холинорецепторы - на гладких и сердечной мышцах и клетках железистого эпителия.

М3-холинорецепторы располагаются на гладких мышцах и железах.

Селективным стимулятором М2-холинорецепторов служит бетанехол. Пример селективного блокатора М1-холинорецепторов - пирензепин. Этот препарат резко подавляет выработку HCl в желудке.

Стимуляция М2-холинорецепторов через Gi-белок приводит к ингибированию аденилатциклазы, а стимуляция М2-холинорецепторов через Gq-бeлок - к активации фосфолипазы С и образованию ИФ3 и ДАГ (рис. 70.5).

Стимуляция М3-холинорецепторов также приводит к активации фосфолипазы С. Блокатором этих рецепторов служит атропин.

Методами молекулярной биологии были выявлены и другие подтипы М-холинорецепторов, однако они пока недостаточно изучены.

Ацетилхолин (acetylcholine, Ach) [лат. acetum -- уксус, греч. chole -- желчь и лат. -in(e) -- суффикс, обозначающий "подобный"] -- уксусный эфир холина (см. Холин), нейромедиатор, передающий нервное возбуждение через синаптическую щель в парасимпатической нервной системе; синтезируется в тканях при участии холинацетилазы, гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой. А. обнаружен также в составе некоторых растительных ядов. Впервые выделен из спорыньи в 1914 г. Г. Дейлом. За установление роли А. в передаче нервного импульса он совместно с О. Леви получил Нобелевскую премию за 1936 г.

Ацетилхолин действует через холинергические окончания нервов, концевые мионевральные пластинки и другие холинорецепторы. Находясь в белково-липоидном комплексе (прекурссор), ацетилхолин освобождается при электрическом и нервном возбуждении. Исследованиями Palay в 1956 г. с помощью электронной микроскопии показано накопление капель жидкости в порах синапса, часть из которых лопалась при прохождении нервного импульса. Полагают, что секретируемая жидкость -- ацетилхолин (теория пи-ноцитоза). Выделяясь в холинергических субстанциях сердца, ацетилхолин воздействует на сопредельные клеточные мембраны. Согласно современным взглядам, мебрана несет в покое определенный электрический заряд, обусловленный перераспределением иона К. Концентрация калия в покое много выше внутри клетки, нежели снаружи. Для натрия, наоборот, концентрация снаружи клетки велика, а внутри -- мала. Концентрация ионов натрия внутри клетки остается постоянной благодаря активному удалению его из клетки во время процесса, называемого "натриевым насосом". Калий же проникает на поверхность клетки, оставляя более массивный анион внутри ее, поэтому наружная поверхность клетки получает избыток положительных зарядов, внутренняя -- отрицательных. Чем больше катионов калия выйдет из клетки, тем выше оказывается заряд ее мембраны, и наоборот -- при замедлении выхода калия потенциал мембраны снижается. Прямые измерения потенциала покоя показали, что он равен в миокарде желудочков и предсердий приблизительно 90 мв, в синусовом узле 70 мв. Если по какой-либо причине потенциал мембраны снизится до 50 мв, резко меняются свойства мембраны и она пропускает внутрь клетки значительное количество ионов натрия. Тогда внутри клетки превалируют положительные ионы и мембранный потенциал меняет свой знак. Перезарядка (деполяризация) мембраны вызывает электрический потенциал действия. После сокращения восстанавливаются концентрации калия и натрия, свойственные состоянию покоя (реполяризация).

Установлено, что холинергические (парасимпатомиметические, парасимпатотропные, трофотропные) реакции возникают при действии ацетилхолина (или других соединений холина) на холинорецепторы, субклеточные образования, клетки, ткани, органы или организм в целом. Помимо своего основного (холинергического) действия, ацетилхолин вызывает освобождение калия, связанного белками, повышает или снижает проницаемость биологических мембран, принимает участие в регуляции избирательной проницаемости эритроцитов, изменяет активность отдельных дыхательных ферментов, влияет на активность катепсинов, на обновляемость фосфатной группы в фосфолипидах, на метаболизм макроэр-гических фосфорных соединений, повышает устойчивость отдельных тканей и организма в целом к гипоксии. Коштоянц высказал предположение, что, осуществляя медиаторное действие, ацетилхолин вступает в круг тканевых биохимических превращений.

Нормальный механизм автоматизма в сердце основан на спонтанном уменьшении потенциала синусового узла до --50 мв (генераторный потенциал). Это происходит в синусовом узле посредством особого метаболического процесса, основанного на снижении проницаемости мебраны для калия. Ацетилхолин, напротив, специфически увеличивает проницаемость для К мембраны синусового узла, тем самым повышая выход К и препятствуя развитию генераторного потенциала. Поэтому частота сердечных сокращений падает. Если же концентрацию ацетилхолина увеличить еще более, то генераторный потенциал развивается настолько медленно, что мембраны синусового узла теряют способность развивать потенциал действия (аккомодация мембраны). Наступает остановка сердца. Повышение проницаемости для калия под влиянием ацетилхолина обусловливает более быстрый процесс восстановления потенциала покоя мембраны (реполяризацию). Введенный ацетилхолин разносится кровью не всегда равномерно. Поэтому в предсердии этот процесс ускоренной реполяризации также может идти неравномерно, что при сохранившемся возбуждении синусового узла проявляется как трепетание и мерцание предсердий. Желудочки сердца, лишенные холинергических окончаний, остаются нечувствительными к ацетилхолину. Активация центров автоматизма II порядка (пучка Гиса) связана со свойством волокон Пуркинье развивать спонтанную деполяризацию так же, как это происходит в синусовом узле.

Немедиаторное действие ацетилхолина в целостном организме представляет один из наименее изученных и наиболее спорных разделов гуморально-гормональной регуляции функций. Установлено, что холинергические (парасимпатомиметические, парасимпатотропные, трофо-тропные) реакции возникают при действии ацетилхолина (или других соединений холина) на холинорецепторы, субклеточные образования, клетки, ткани, органы или организм в целом. Помимо своего основного (холинергического) действия, ацетилхолин вызывает освобождение калия, связанного белками, повышает или снижает проницаемость биологических мембран, принимает участие в регуляции избирательной проницаемости эритроцитов, изменяет активность отдельных дыхательных ферментов, влияет на активность катепсинов, на обновляемость фосфатной группы в фосфолипидах, на метаболизм макроэргических фосфорных соединений, повышает устойчивость отдельных тканей и организма в целом к гипоксии. Коштоянц высказал предположение, что, осуществляя медиаторное действие, ацетилхолин вступает в круг тканевых биохимических превращений. А торможение действия ацетилхолина в какой-то мере функционально эквивалентно увеличению концентрации дофамина.

Биохимический эффект ацетилхолина заключается в том, что его присоединение к рецептору открывает канал для прохождения ионов Na и К через мембрану клетки, что ведет к деполяризации мембраны. Блокирование действия ацетилхолина чревато серьезными проблемами, вплоть до смертельного исхода. Именно в этом заключается биохимическое действие нейротоксинов. Ниже показаны структуры двух наиболее сильных нейро-токсинов - хистрионикотоксина и хлорида D-тубокурарина. Как и ацетил-холин, молекула D-тубокурарина содержит аммониевые фрагменты. Она блокирует место присоединения ацетилхолина к рецептору, исключает передачу нервного сигнала, предотвращает перенос ионов через мембрану. Создается ситуация, называемая параличом живой системы.

Влияние ацетилхолина на сердце.

Холинергические механизмы. На наружной мембране кардиомиоцитов представлены, в основном, мускаринчувствительные (М-) холинорецепторы. Доказано наличие в миокарде и никотинчувствительных (N-) холинорецепторов, однако их значение в парасимпатических влияниях на сердце менее ясно. Плотность мускариновых рецепторов в миокарде зависит от концентрации мускариновых агонистов в тканевой жидкости. Возбуждение мускариновых рецепторов тормозит активность пейсмекерных клеток синусного узла и в то же время увеличивает возбудимость предсердных кардиомиоцитов. Эти два процесса могут привести к возникновению предсердных экстрасистол в случае повышения тонуса блуждающего нерва, например ночью во время сна. Таким образом, возбуждение М-холинорецепторов вызывает снижение частоты и силы сокращений предсердий, но повышает их возбудимость.

Ацетилхолин угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле. Это связано с тем, что под влиянием ацетилхолина возникает гиперполяризация клеток атриовентрикулярного узла вследствие усиления выходящего калиевого тока. Таким образом, возбуждение мускариновых холинорецепторов оказывает противоположное, по сравнению с активацией B-адренорецепторов, действие на сердце. При этом снижается частота сердечных сокращений, угнетается проводимость и сократимость миокарда, а также потребление миокардом кислорода. Возбудимость предсердий в ответ на применение ацетилхолина возрастает, тогда как возбудимость желудочков, напротив, уменьшается.

Ацетилхолин относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга. Самая выдающаяся роль ацетилхолина реализуется в нейромышечной передаче, где он является возбуждающим трансмиттером. Известно, что ацетилхолин может оказывать как возбуждающее, так и ингибирующее действие. Это зависит от природы ионного канала, который он регулирует при взаимодействии с соответствующим рецептором.

Нейротрансмиттер ацетилхолин высвобождается из везикул в пресинаптических нервных терминалях и связывается как с никотиновыми рецепторами, так и мускариновыми рецепторами на поверхности клетки. Эти два типа ацетихолиновых рецепторов значительно отличается как по структуре, так и по функциям.

Ацетилхолин - уксуснокислый эфир холина, является медиатором в нервно-мышечных соединениях, в пресинаптических окончаниях мотонейронов на клетках Реншоу, в симпатическом отделе вегетативной нервной системы - во всех ганглионарных синапсах, в синапсах мозгового вещества надпочечников и в постганглионарных синапсах потовых желез; в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы - также в синапсах всех ганглиев и в постганглионарных синапсах эффекторных органов. В ЦНС ацетилхолин обнаружен во фракциях многих отделов мозга, иногда в значительных количествах, однако центральных холинэргических синапсов обнаружить не удалось.

Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из холина, который поступает туда с помощью неизвестного пока транспортного механизма. Половина поступившего холина образуется в результате гидролиза ранее высвободившегося ацетилхолина, а остальная часть, по-видимому, поступает из плазмы крови. Фермент холин-ацетилтрансфераза образуется в соме нейрона и примерно за 10 дней транспортируется по аксону к пресинаптическим нервным окончаниям. Механизм поступления синтезированного ацетилхолина в синаптические пузырьки пока неизвестен.

По-видимому, лишь небольшая часть (15-20%) запаса ацетилхолина, который хранится в пузырьках, составляет фракцию немедленно доступного медиатора, готовую к высвобождению - спонтанно или под влиянием потенциала действия.

Депонированная фракция может мобилизоваться только после некоторой задержки. Это подтверждается, во-первых, тем, что вновь синтезированный ацетилхолин высвобождается примерно вдвое быстрее, чем ранее присутствовавший, во-вторых, при нефизиологически высоких частотах стимуляции количество ацетилхолина, высвобождаемое в ответ на один импульс, падает до такого уровня, при котором количество ацетилхолина, высвобождаемое в течение каждой минуты, остается постоянным. После блокады поглощения холина гемихолинием из нервных окончаний высвобождается не весь ацетилхолин. Следовательно, должна быть третья, стационарная фракция, которая, возможно, не заключена в синаптические пузырьки. Видимо, между этими тремя фракциями может происходить обмен. Гистологические коррелянты этих фракций еще не выяснены, но предполагают, что пузырьки, расположенные около синаптической щели, составляют фракцию немедленно доступного медиатора, тогда как остальные пузырьки соответствуют депонированной фракции или ее части.

На постсинаптической мембране ацетилхолин связывается со специфическими макромолекулами, которые называются рецепторами. Эти рецепторы, вероятно, представляют собой липопротеин с молекулярной массой около 300 000. Ацетилхолиновые рецепторы расположены только на наружной поверхности постсинаптической мембраны и отсутствуют в соседних постсинаптических областях. Плотность их составляет около 10 000 на 1 кв. мкм.

Ацетилхолин служит медиатором всех преганглионарных нейронов, постганглионарных парасимпатических нейронов, постганглионарных симпатических нейронов, иннервирующих мерокриновые потовые железы, и соматических нервов. Он образуется в нервных окончаниях из ацетил-КоA и холина под действием холинацетилтрансферазы. В свою очередь, холин активно захватывается пресинаптическими окончаниями из внеклеточной жидкости. В нервных окончаниях ацетилхолин хранится в синаптических пузырьках и высвобождается в ответ на поступление потенциала действия и вход двухвалентных ионов кальция. Ацетилхолин относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга.

Если концевая пластинка подвергается действию ацетилхолина в течение нескольких сотен миллисекунд, то мембрана, деполяризованная вначале, постепенно реполяризуется, несмотря на постоянное присутствие ацетилхолина, то есть постсинаптические рецепторы инактивируются. Причины и механизм этого процесса пока не изучены.

Обычно действие ацетилхолина на постсинаптическую мембрану продолжается всего 1-2 мс, потому что часть ацетилхолина диффундирует из области концевой пластинки, а часть гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (т.е. расщепляется на неэффективные компоненты холин и уксусную кислоту). Ацетилхолинэстераза в больших количествах имеется в концевой пластинке (так называемая специфическая или истинная холинэстераза), однако холинэстеразы имеются также в эритроцитах (также специфические) и в плазме крови (неспецифические, т.е. расщепляют и другие эфиры холина). Поэтому ацетилхолин, который диффундирует из области концевой пластинки в окружающее межклеточное пространство и поступает в кровоток, тоже расщепляется на холин и уксусную кислоту. Большая часть холина из крови снова поступает в пресинаптические окончания.

Действие ацетилхолина на постсинаптическую мембрану постганглионарных нейронов может быть воспроизведено никотином, а на эффекторные органы - мускарином (токсин мухомора). В связи с этим возникла гипотеза о наличие двух типов макромолекулярных рецепторов ацетилхолина, и его действие на эти рецепторы называется никотиноподобным или мускариноподобным. Никотоноподобное действие блокируется основаниями, а мускариноподобное - атропином.

Вещества, действующие на клетки эффекторных органов так же, как холинэргические постганглионарные парасимпатические нейроны, называются парасимпатомиметическими, а вещества, ослабляющие действие ацетилхолина - парасимпатолитическими.

Список литературы

холинергический рецептор ацетилхолин нейрон

1. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004

2. Зеймаль Э.В., Шелковников С.А. - Мускариновые холинорецепторы

3. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л., Очерки биохимической фармакологии, М., 1996.

4. Хуго Ф. Нейрохимия, М, "Мир", 1990 г.

5. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., В.И. Петров, Рецепторы, Москва - Волгоград, 1999 г.

Ацетилхолин

Холин и ацетилхолин

В организме холин используется для синтеза определенных химических веществ мозга, для мобилизации жира (особенно при удалении его из печени) и для нормального прохождения нервных импульсов, но организм может синтезировать его из других пищевых компонентов при отсутствии холина в рационе. Такое отсутствие может случиться только в экстремальном случае, поскольку холин присутствует в большом количестве продуктов. Его можно найти во многих растительных продуктах в виде свободного холина, в животных источниках и в сое в виде составной части молекулы лецитина.

Чтобы понять роль холина в организме, нужно представить себе работу нервов. Упрощенно это происходит так: чтобы нервный импульс мог перескочить с одного отрезка нерва на другой, необходимо посредничество ряда субстанций, наиважнейшей составной частью которых являются ацетилхолин и его часть - холин. Как только импульс собрался совершить «скачок», ацетилхолин подбрасывает холин со «склада», находящегося вблизи нервного окончания, и «уполномочивает» импульс к переходу с одной клетки в другую. Это действие совершается многократно и без всякого участия нашего сознания. Но если ацетилхолин не действует, появляется очень опасная болезнь - дискенезия, при которой заболевший теряет способность координировать свои движения. При тяжелых формах болезни на лице непроизвольно появляются гримасы. Лечение бывает очень трудным. Но известны случаи, когда хорошие результаты давали инъекции холина, которые помогают и пациентам, страдающим депрессией, бессонницей, слабостью, потерей массы тела, беспокойством.

Самочувствие таких больных значительно улучшается, у некоторых полностью исчезают болезненные симптомы. У всех проходит депрессия.

Основными пищевыми источниками холина являются мясо, творог, сыр, бобовые культуры, капуста, свекла.

Холин сам по себе не играет никакой роли, но он входит составной частью в чрезвычайно важное вещество мозга (ацетилхолин), а также необходим для синтеза большинства липидных компонентов мембран клеток нашего организма. Пищевой холин (в форме лецитина) увеличивал долю "хорошего" холестерина высокой плотности и уменьшал долю "плохого" холестерина низкой плотности. Такая замена могла бы нормализовать величины липидов крови и уменьшить риск сердечных заболеваний. Холин играет некоторую роль в мозговых процессах, связанных с обучением и запоминанием, которые ухудшаются с возрастом, возможно в силу его роли в продуцировании химических веществ мозга. Дефицит холина может содействовать развитию цирроза печени у алкоголиков, с другой стороны, рацион, богатый холином, может защищать печень от алкогольного разрушения. При дефиците холина возникают инфильтраты жирового перерождения, весьма похожие на те, которые возникают при алкогольном разрушении печени.

Холин является незаменимым витаминоподобным соеди-
нением, получаемым с пищей в достаточном количестве, и по-
следствия его дефицита наблюдаются только в искусственных
условиях. Синтез ацетилхолина осуществляется в основном в
пресинаптических окончаниях с помощью фермента холина-
цетилтрансферазы. Затем медиатор переносится в пустые ве-
зикулы и хранится в них до момента выброса.
Ацетилхолин в качестве медиатора работает в трех функ-
циональных блоках нервной системы: в нервно-мышечных
синапсах, периферической части вегетативной нервной систе-
мы и некоторых областях ЦНС.
Ацетилхолин является медиатором мотонейронов нервной
системы, которые расположены в передних рогах серого веще-
ства спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов.
Их аксоны направляются к скелетным мышцам и, разветвля-
ясь, образуют нервно-мышечные синапсы. При этом один аксон
может устанавливать контакт с сотнями мышечных волокон,
но каждое мышечное волокно управляется только одним си-
напсом. Размер нервно-мышечных синапсов в десятки раз боль-
ше, чем синапсов в ЦНС, и пришедший по аксону мотонейрона
даже одиночный ПД вызывает выделение значительного ко-
личества ацетилхолина (этап /, рис. 3.24). В результате разви-
вающаяся на постсинаптическои мембране деполяризация ока-
зывается настолько велика, что всегда запускает ПД мышечной
клетки (//), который приводит к выбросу Са2+ из каналов ЭПС
(III), активации двигательных белков и сокращению (IV).
Периферическое звено вегетативной нервной системы со-
стоит из двух нейронов: тело первого (преганглионарного) на-
ходится в ЦНС, а аксон направляется к вегетативному ганг-
лию; тело второго (постганглионарного) находится в ганглии,
а аксон иннервирует гладкие мышечные или железистые
клетки внутренних органов. Ацетилхолин в качестве меди-
атора вырабатывается во всех преганглионарных клетках, а
также в постганглионарных клетках парасимпатической час-
ти вегетативной нервной системы (рис. 3.25). Некоторые пост-
ганглионарные симпатические волокна (активирующие пото-
вые железы и вызывающие расширение сосудов) также секре-
тируют ацетилхолин .

В ЦНС ацетилхолин вырабатывается частью нейронов рети-
кулярных ядер моста и интернейронами полосатого тела ба-
зальных ганглиев и некоторых других локальных зон. Рассмат-
ривается роль этого медиатора в регуляции уровня бодрство-
вания, а также в системах памяти, двигательных системах.
Доказана эффективность применения антагонистов ацетилхо-
лина при ряде двигательных нарушений.
Выделяясь из пресинаптического окончания, ацетилхолин
действует на постсинаптические рецепторы. Эти рецепторы
неоднородны и различаются локализацией и рядом свойств.
Выделено два типа рецепторов (рис. 3.26): первый, помимо
ацетилхолина, возбуждается под действием алкалоида табака
никотина (никотиновые рецепторы), второй тип активируется
ацетилхолином и токсином мухомора мускарином (мускари-
новые рецепторы).
Никотиновые рецепторы являются классическим приме-
ром ионотропных рецепторов: их ионный канал входит в со-
став рецептора и открывается сразу после присоединения аце-
тилхолина. Канал этот характеризуется универсальной про-
ницаемостью для положительно заряженных ионов, но в
обычных условиях (при открытии на фоне ПП) в связи с нико-
тиновыми рецепторами наблюдается в основном входящий
Na+-TOK, вызывающий деполяризацию мембраны и возбужде-
ние нейрона.

DMAE или ДМАЭ (DiMethylAminoEthanol)
(синонимы: Deaner, Deanol)

Диметиламиноэтанол, в дальнейшем ДМАЭ (ДМАЕ) , одна из важнейших добавок для продления жизни. В одном из экспериментов, препарат ацефен , сделанный на основе ДМАЭ (ДМАЕ) , продлил жизнь животных на 36%. Встречаются и более впечатляющие цифры - 50%, правда, без ссылок на источники.

Это сравнимо с теми результатами, которые даёт депренил. У того и другого препарата есть свои преимущества. Например, депренил даёт более высокие результаты и особенно на особях мужского пола. В то же время, ДМАЕ более естественное природное вещество, которое присутствует в организме и включается в состав некоторых детских комплексов.
Возможно для женщин именно ДМАЕ или ацефен следует признать препаратом N1 для долголетия. Впрочем, ДМАЕ обладает ещё целым рядом замечательных свойств.

1. В организме имеется одно из самых важнейших веществ - ацетилхолин . Это нейропередатчик или нейрогормон, который отвечает за передачу и регулирование сигналов от одной нервной клетки к другой, как в мозге, так и во всей ЦНС. То есть, именно ацетилхолин делает наш организм единым целым. Недостаток ацетилхолина ухудшает регулировку и работу всего организма - фактически организм распадается быстрее обычного.

Заметим, что до 75 % населения могут иметь дефицит ацетилхолина. То есть, многим его не хватает даже для удовлетворения физиологической потребности. Для продления же жизни ацетилхолина требуются в несколько раз больше.
От недостатка ацетилхолина возникают: вялость, усталость, депрессия, замедленная реакция, затруднения в мышлении, плохая память, раздражительность и проч.

ДМАЭ (ДМАЕ) при попадании в организм превращается в ацетилхолин.

Крайне важно отметить: для продления жизни нам необходимо отказаться от излишка животных продуктов и перейти преимущественно на растительные. Такое питание может усугубить дефицит ацетилхолина. Поэтому, с точки зрения продления жизни, мы должны выбрать такую стратегию: преимущественно растительное питание и употребление ДМАЕ!

2. ДМАЭ (ДМАЕ) обладает выраженным антиоксидантным действием. Защищает клетки от повреждения их наиболее опасными разновидностями свободных радикалов. Также препятствует перекрёстному связыванию молекул.

3. С возрастом в клетках мозга, ЦНС, сердца, кожи и др. накапливается токсический пигмент липофусцин, который отравляет клетки. Под старость каждая клетка может на 30% быть забита липофусцином. ДМАЭ (ДМАЕ) в срок от нескольких месяцев до 2 лет удаляет до половины и более этого мусора.

4 . ДМАЭ (ДМАЕ) значительно улучшает свойства крови; захват и перенос кислорода к тканям. Показано также, что добавление ДМАЭ (ДМАЕ) в консервированную кровь увеличивает срок её хранения в 2 раза.

Все эти эффекты вызывают выраженное продление жизни, но кроме этого ДМАЭ (ДМАЕ):

Как и все ноотропы, выраженно стимулирует мозговую функцию: усиливает память, концентрацию внимания, познавательные способности; улучшает настроение, в правильных дозировках улучшает сон, вызывая яркие реалистичные сновидения;

Повышает энергетический статус организма, в связи с этим используется спортсменами;

Повышает упругость кожи, её тонус, внешний вид.

Способ применения.
Диапазон дозировок ДМАЭ (ДМАЕ) от 100 до 1500 мг в сутки.
Для продления жизни рекомендуется ограничиться дозировкой 200-500 мг сутки, длительными курсами или почти постоянно.
Для улучшения общего состояния, повышения умственных и физических способностей курсами по 1-3 мес. по 500-1000 мг и более в сутки.
Начинать приём с небольших доз с постепенным увеличением.
Принимают утром и днём.
При хорошей переносимости можно до еды, в противном случае во время еды.

Никотиновые рецептры расположены на постсинаптиче-
ской мембране поперечно-полосатых волокон скелетных
мышц (нервно-мышечные синапсы); в синапсах вегетативных
ганглиев и в меньшем количестве, чем мускариновые рецеп-
торы, в ЦНС. Областью, наиболее чувствительной к никоти-
ну, являются вегетативные ганглии, поэтому первые попытки
курения приводят к значительным нарушениям в деятельнос-
ти органов: скачкам артериального давления, тошноте, голо-
вокружению. По мере привыкания сохраняется в основном
симпатический компонент действия: никотин начинает рабо-
тать преимущественно как стимулятор многих систем орга-
низма. Присутствует также и центральное активирующее
влияние (на головной мозг) ацетилхолина . Сверхдозы никоти-
на E0 и более мг) вызывают резкое учащение сердцебиения,
судороги и остановку дыхания.

Во время курения никотин действует как слабый наркоти-
ческий препарат-стимулятор, вызывая развитие не только
привыкания, но и зависимости. Наркотическая зависи-
мость - это ситуация, когда организм включает поступаю-
щий извне препарат в свой метаболизм, т. е. начинает «рас-
считывать» на его постоянный приток. При отказе от препара-
та происходит сбой в использующих его системах мозга:
наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия {абс-
тинентный синдром или синдром отмены)- Человеку, по-
павшему в зависимость, наркотик необходим уже не столько
для того, чтобы почувствовать бодрость и эйфорию, сколько
для возврата хотя бы к относительно нормальному уровню
жизнедеятельности.
Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепто-
ров является тубокурарин - активное действующее начало
яда некоторых южноамериканских растений. Основным «мес-
том приложения» его влияния являются нервно-мышечные
синапсы (рис. 3.27, вариант /). При этом происходит последо-
вательное расслабление и паралич мышц пальцев, затем глаз,
рук и ног, шеи, спины и, наконец, дыхательных.
Мускариновые рецепторы являются метаботропными
(рис. 3.26, б); они связаны с G-белками, и присоединение к ним
ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.
Выделяют две основные локализации мускариновых ре-
цепторов: синапсы, образуемые постганглионарными (в основ-
ном парасимпатическими) вегетативными волокнами и ЦНС.
В первом случае в качестве вторичных посредников использу-
ются инозитолтрифосфат и диацилглицерол; во втором -
цГМФ. Ионные последствия возбуждения мускариновых ре-
цепторов весьма разнообразны: в сердце наблюдается увеличе-
ние проводимости для ионов К+, что приводит к гиперполяри-
зации и снижению частоты сокращений; в гладких мышцах
отмечаются изменения проводимости как для К+, так и для
Na+ (возможна гипер- или деполяризация в зависимости от
конкретного органа).
В ЦНС отмечается снижение проницаемости мембраны
для К+ (деполяризация; возбуждающее действие), но синап-
сы, содержащие мускариновые рецепторы, могут распола-
гаться как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах
коры и базальных ганглиев. В связи с этим последствия бло-
кады либо активации мускариновых рецепторов на поведен-
ческом уровне оказываются очень индивидуальны; их выра-
женность и направленность зависит от конкретной химиче-
ской структуры того или иного препарата.
Эффекты мускарина носят преимущественно парасимпа-
тический характер: при отравлении мухоморами наблюдается
тошнота, повышенное пото- и слюноотделение, слезотечение,
боли в животе, снижение артериального давления и сердечной
активности.
Классическим антагонистом мускариновых рецепторов яв-
ляется атропин - токсин белены и дурмана. Его перифериче-
ские эффекты прямо противоположны действию мускарина:
происходит снижение тонуса мышц желудочно-кишечного
тракта, учащается сердцебиение, прекращается слюноотделе-
ние (сухость во рту), расширяются зрачки, наблюдаются и
центральные эффекты (двигательное и речевое возбуждение,
галлюцинации).

Инактивация ацетилхолина происходит непосредственно в
синаптической щели. Ее осуществляет фермент ацетилхоли-
нэстераза, разлагающий медиатор до холина и остатка уксус-
ной кислоты, затем холин всасывается в пресинаптическое
окончание и может вновь использоваться для синтеза ацетил-
холина.
Ацетилхолинэстераза имеет активный центр, узнающий
холин, и один активный центр, «отрывающий» ацетильную
группу от исходной молекулы. Последний часто является мес-
том атаки специфических блокаторов (рис. 3.27, вариант //).
Примером подобного блокатора служит прозерин (неостиг-
мин), применяемый при миастении, которая встречается при-
мерно у трех человек на тысячу (чаще у женщин). Симптома-
ми заболевания служат быстрая мышечная утомляемость, не-
произвольное опускание век, замедленное жевание. Такие
больные очень чувствительны к тубокурарину, а введение бло-
каторов ацетилхолинэстеразы ослабляет патологические про-
явления. В настоящее время известно, что у значительной
части больных миастенией число никотиновых рецепторов
примерно на 70% меньше, чем в норме. Причина этого состо-
ит в том, что иммунная система больного вырабатывает анти-
тела на никотиновые рецепторы. Эти антитела ускоряют раз-
рушение рецепторов на мембране, ослабляя передачу в нерв-
но-мышечном синапсе (рис. 3.27, вариант IV).
Прозерин и сходные с ним препараты называют обратимы-
ми блокаторами ацетилхолинэстеразы, их действие прекра-
щается через несколько часов после введения, кроме того, су-
ществуют необратимые блокаторы того же фермента. В этом
случае вещество, нарушающее работу ацетилхолинэстеразы,
вступает с белком в устойчивую химическую связь и выводит
его из строя. Таким образом действуют фосфорорганические
соединения, применяемые как препараты против насекомых
(инсектициды): хлорофос, тиофос и сходные с ними соедине-
ния могут вызвать у человека сужение зрачков, потливость,
снижение артериального давления, подергивания мышц.
Еще более сильными агентами-блокаторами являются раз-
личные нервно-паралитические газы (зарин): легко проникая
через все барьеры организма, они вызывают судороги, потерю
сознания и паралич. Смерть наступает от остановки дыхания.
Для немедленного ослабления эффектов отравляющих газов
рекомендуется использование атропина; для восстановления
деятельности ацетилхолинэстеразы - особые вещества-реак-
тиваторы, «отрывающие» блокатор от фермента.
Другим примером разрушительного действия на ацетилхо-
линергический (использующий ацетилхолин в качестве меди-
атора) синапс являются нейротоксины змей. Например, яд коб-
ры содержит альфа-нейротоксин, необратимо связывающийся
с никотиновым рецептором и блокирующий его, а также бе-
та-нейротоксин, который тормозит выделение медиатора из
пресинаптического окончания (рис. 3.27, варианты /, III).

Общие
Ацетилхолин


Систематическое наименование	N,N,N-триметил-2-аминоэтанола ацетат
Сокращения	ACh
Химическая формула	СH 3 CO 2 CH 2 CH 2 N(СH 3) 3
Эмпирическая формула	C 7 H 16 N O 2
Физические свойства
Молярная масса	146.21 г/моль
Термические свойства
Классификация
Рег. номер CAS	51-84-3
Рег. номер PubChem	187
SMILES	O=C(OCC(C)(C)C)C

Свойства

Физические

Медицинские

Применение

Общее применение

Лечение

Форма применения

Высшие дозы под кожу и внутримышечно для взрослых:

разовая 0,1 г,
суточная 0,3 г.

Опасность применения при лечении

Участие в процессах жизнедеятельности

Физиологические свойства

Противопоказания

Форма выпуска

Ацетилхолин - это нейротрансмиттер, считающийся естественным фактором, который модулирует бодрствование и сон. Его предшественником является холин, проникающий из межклеточного пространства во внутреннее пространство нервных клеток.

Ацетилхолин является основным посланником холинергической системы, также известной как парасимпатическая система, которая является подсистемой вегетативной нервной системы, ответственной за остальную часть тела и улучшающей пищеварение. Ацетилхолин не используется в медицине.

Ацетилхолин является так называемым нейрогормон. Это первый обнаруженный нейротрансмиттер. Этот прорыв произошел в 1914 году. Первооткрывателем ацетилхолина был английский физиолог Генри Дейл. Австрийский фармаколог Отто Лоуи внес значительный вклад в изучение этого нейротрансмиттера и его популяризацию. Открытия обоих исследователей были удостоены Нобелевской премии в 1936 году.

Ацетилхолин (АХ) является нейротрансмиттером (т.е., химическое вещество, молекулы которого отвечают за процесс передачи сигнала между нейронами через синапсы и нейрональные клетки). Он находится в нейроне, в небольшом пузыре, окруженном мембраной. Ацетилхолин является липофобным соединением и плохо проникает в гематоэнцефалический барьер. Состояние возбуждения, вызванное ацетилхолином, является результатом действия на периферические рецепторы.

Ацетилхолин действует одновременно на два типа вегетативных рецепторов:

M (мускариновые) - расположены в различных тканях, таких как гладкие мышцы, структуры мозга, эндокринные железы, миокард;
N (никотин) - расположены в ганглиях вегетативной нервной системы и нервно-мышечных переходов.

После входа в кровоток он стимулирует всю систему с преобладанием стимуляции симптомов общей системы. Эффекты ацетилхолина недолговечны, неспецифичны и слишком токсичны. Поэтому в настоящее время он не является целебным.

Как образуется ацетилхолин?

Ацетилхолин (C7H16NO2) представляет собой сложный эфир уксусной кислоты (CH3COOH) и холина (C5H14NO +), которая образована холинацетилтрансферазой. Холин доставляется в ЦНС вместе с кровью, откуда он переносится в нервные клетки посредством активного транспорта.

Ацетилхолин может храниться в синаптических везикулах. Этот нейротрансмиттер за счет деполяризации клеточной мембраны (электроотрицательным уменьшить электрический потенциал клеточной мембраны) высвобождается в синаптическое пространство.

Ацетилхолин деградирует в центральной нервной системе ферментами с гидролитическими свойствами, так называемыми холинэстеразы. Катаболизм (общая реакция, приводящая к деградации сложных химических соединений на более простые молекулы) ацетилхолина, это связано с ацетилхолинэстеразы (АХЭ - фермент, который разрушает ацетилхолин, чтобы холина и остаток уксусной кислоты) и бутирилхолинэстеразы (BuChE, - фермент, который катализирует реакцию ацетилхолина + H2O → холина + анион кислоты карбоновая кислота), которые отвечают за реакцию гидролиза(реакция двойного обмена, которая проходит между водой и растворенным в ней веществом) в нервно-мышечных соединениях. Это является результатом действия ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстераза-обратно всасывается в нервных клетках в результате активной работы транспортера для холина.

Влияние ацетилхолина на организм человека

Ацетилхолин показывает, среди прочих действие на тело, такое как:

снижение уровня артериального давления,
расширение кровеносных сосудов,
уменьшая силу сокращения миокарда,
стимуляция железистой секреции,
сжимающие свет дыхательных путей,
высвобождение частоты сердечных сокращений,
миоз,
сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, мочевого пузыря,
вызывая сокращение поперечно-полосатых мышц,
влияющие на процессы памяти, способность концентрироваться, процесс обучения,
сохраняя состояние бодрствования,
обеспечивая связь между различными областями центральной нервной системы,
стимуляция перистальтики в желудочно-кишечном тракте.

Дефицит ацетилхолина приводит к ингибированию передачи нервных импульсов, вследствие чего происходит паралич мышц. Его низкий уровень означает проблемы с памятью и обработкой информации. Доступны препараты ацетилхолина, использование которых положительно влияет на когнитивные процессы, настроение и поведение и задерживает начало нейропсихиатрических изменений. Кроме того, они предотвращают образование старческих бляшек. Увеличение концентрации ацетилхолина в переднем мозге приводит к улучшению когнитивной функции и замедлению нейродегенеративных изменений. Это предотвращает болезнь Альцгеймера или миастению. Редкое состояние избыточного ацетилхолина в организме.

Также возможно аллергия на ацетилхолин, который отвечает за холинергическую крапивницу. Болезнь в основном поражает молодых людей. Развитие симптомов происходит в результате раздражения аффективных холинергических волокон. Это происходит во время чрезмерного усилия или потребления горячей пищи. Изменения кожи в виде маленьких пузырьков, окруженных красной границей, сопровождаются зудом. Холинергическая крапива исчезает после использования антигистаминов, седативных средств и препаратов против чрезмерного потоотделения.