Морфин - официальная* инструкция по применению. Что такое морфин

Морфин – вещество, представляющее собой кристаллы белого цвета с горьковатым вкусом, является главным алкалоидом опия, и используется в медицине, как очень сильный анальгетик. Инструкция по применению к Морфину должна соблюдаться очень тщательно, ведь даже небольшое отклонение от дозировки может привести к лекарственной зависимости и тяжелым побочным эффектам. Именно поэтому Морфин и его производные включены в список 1 наркотических средств, оборот которых запрещен на территории Российской Федерации. Однако, все же, существуют заболевания и состояния, при которых этот препарат показан к применению. Об этом мы сегодня и поговорим.

Форма выпуска

1. Морфин выпускается в таблетках (капсулы 30, 60 и 100 мг). Таблетки представляют собой твердые желатиновые капсулы с прозрачным корпусом, на который нанесена информация о дозировке.
2. Также Морфин выпускается в ампулах и шприцтюбиках объемом 1 мл (10 мг на 1 мл) с раствором для инъекций. Раствор прозрачный, бесцветный или чуть желтоватого оттенка

Состав

Морфин, предназначенный для уколов, и лекарство в таблетках имеют разный состав. Активное действующее вещество для каждой лекарственной формы также отличается.

Таблетки

• Активное действующее вещество – Морфина сульфата пентагидрат (количество АДВ – в зависимости от дозировки)
• Водная дисперсия этилцеллюлозы
• Макрогол
• Сахароза
• Кукурузный крахмал
• Дибутилсебакат
• Тальк
• Желатин (корпус)

Раствор

В состав 1 мл раствора Морфина входит активное действующее вещество и вспомогательные компоненты:

• Морфина гидрохлорид – 8,56 мг
• Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
• Раствор хлороводородистой кислоты
• Глицерол
• Вода для инъекций

Фармакологическое действие

Морфин - очень сильное обезболивающее средство. Является агонистом опиоидных рецепторов. Действие Морфина основано на том, что активное действующее вещество нарушает передачу импульсов боли между нейронами на всех уровнях центральной нервной системы. Действует на высшие отделы головного мозга, благодаря чему меняется эмоциональная окраска боли.

Фармакодинамика

1. Препарат делает выше порог болевой чувствительности, тормозит условные рефлексы
2. Тонизирует центр блуждающего нерва
3. Действует, как эйфоретик, а также произзводит небольшой снотворный эффект
4. Угнетает рвотный и дыхательный центр
5. Повышает тонус бронхов и сфинктеров внутренних органов (желчевыводящих путей, мочевого пузыря, кишечника)
6. Провоцирует сужение зрачка (активирует центр глазодвигательного нерва)
7. Заставляет активнее сокращаться миометрий
8. Притормаживает активность желез желудочно-кишечного тракта
9. Замедляет перистальтику кишечника
10. Замедляет обмен веществ и снижает температуру тела
11. Повышает выработку антидиуретического гормона
12. Расширяет периферические кровеносные сосуды и высвобождает гистамин (результатом этого действия препарата может стать падение артериального давления, покраснение белков глаз, повышенному потоотделению, покраснению кожи

Важно! Препарат вызывает привыкание (опиоидную зависимость, она же – Морфинизм). При регулярном приеме даже терапевтической дозы зависимость формируется уже на 2-14 день после начала приема (в зависимости от организма). После длительного лечения возникает синдром «отмены», который достигает пика через 2-3 суток после окончания приема лекарства.

Фармакокинетика

1. Действие препарата начинается начинается через 10-20 минут, достигает максимума через 1-2 часа и длится около 8-12 часов
2. Связь белками плазмы – 30-35%
3. Объем распределения – 4 л/кг
4. 10% активного действующего вещества выводится через почки в неизменном виде в течение 24 часов
5. 80% - в виде глюкуронидных метаболитов
6. Оставшаяся часть выделяется с желчью (через кишечник с каловыми массами)
7. Проникает сквозь плацентарный и гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке

Показания

Применение Морфина возможно для купирования сильных болевых ощущений при следующих заболеваниях и состояниях:

• Период перед операцией, операционный и послеоперационный периоды
• Боли, возникающие при онкологии
• Иные заболевания, которые также могут сопровождаться сильными болями
• Травмы
• Тяжелые приступы стенокардии
• Инфаркт миокарда
• Отек легких

Важно! Морфин используется при отеке легких не только в качестве обезболивающего средства. Действие Морфина при отеке легких заключается в купировании психоэмоционального возбуждения, снятии отдышки, он снижает давление в легочной артерии и оказывает сосудорасширяющее действие.

Противопоказания

Абсолютные

• Любые заболевания и состояния, для которых характерно угнетение дыхательного центра или же центральной нервной системы
• Паралитическая кишечная непроходимость
• Судороги
• Черепно-мозговые травмы
• Повышенное внутричерепное давление
• Острое алкогольное опьянение или алкогольный психоз
• Сердечная аритмия
• Сердечная недостаточность на фоне хронических заболеваний легких
• Бронхиальная астма
• Послеоперационный период и последующее состояние после хирургического вмешательства на желчевыводящих путях
• Острые болезни брюшной полости, требующие хирургического вмешательства (до постановки диагноза)
• Одновременный прием препарата с ингибиторами моноаминоксидазы, а также двухнедельный период после их отмены
• Повышенная чувствительность к активному действующему веществу и другим компонентам, которые входят в состав препарата

Относительные (с осторожностью)

• Эмоциональная лабильность
• Наличие лекарственной зависимости (в анамнезе в том числе)
• Алкоголизм
• Наркотическая зависимость
• Суицидальные наклонности
• Обструктивная болезнь легких в хронической стадии
• Стриктуры мочеиспускательного канала
• Желчекаменная болезнь
• Перенесенные хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте и мочевыводящем канале
• Эпилептический синдром
• Печеночная или почечная недостаточность
• Гиперплазия предстательной железы
• Гипотиреоз
• Острые и тяжелые воспалительные процессы в кишечнике
• Пожилой возраст пациента
• Тяжелое состояние больного
• Детский возраст
• Беременность и период лактации

Важно! Применение этого препарата в период беременности и лактации возможно только в том случае, если существует риск для жизни женщины и использование других лекарственных средств невозможно. Обезболивание Морфином может привести к лекарственной зависимости, а также к синдрому «отмены» у плода, и, в последствие, новорожденного.

Побочные действия

Сердечнососудистая система

• Тахикардия
• Повышение или, наоборот, повышение артериального давления
• Брадикардия

Нервная система

• • Сонливость
  • Обмороки
  • Головокружение
  • Общая слабость
  • Головная боль
  • Сильная усталость
  • Тремор
  • Отсутствие координации мышечных движений
  • Депрессия
  • Нервозность
  • Спутанность сознания
  • Галлюцинации

• Парестензии
• Бессонница
• Нарушения мозгового кровообращения
• Ригидность мышц
• Беспокойный сон

Пищеварительная система

• Тошнота
• Рвота
• Запор
• Желудочные спазмы
• Анорексия
• Гастралгия
• Спазм желчевыводящих путей
• Сухость во рту
• Холестаз
• Гепотоксичность
• Кишечная непроходимость
• Атония кишечника
• Токсический мегаколон

Дыхательная система

• Угнетение дыхания
• Ателектаз
• Бронхоспазмы

Мочеполовая система

• Снижение общего объема мочи
• Частые позывы к мочеиспусканию и боли при этом
• Спазм сфинктера мочевого пузыря
• Снижение потенции и либидо
• Нарушение оттока мочи

Аллергические и местные реакции

• Гиперемия лица
• Кожная сыпь
• Ларингоспазм
• Отек трахеи
• Отек лица
• Озноб
• Отек, жжение и покраснение в месте введения препарата

Инструкция по применению

Таблетки

Начальная доза Морфина в таблетках – 30 мг каждые 12 часов. Суточная доза – 60 мг соответственно.

При приеме этого препарата проводится ежедневная оценка дозировки. Если доза становится недостаточной, рекомендуется ее пересмотр. При необходимости, количество лекарства повышается на 25-50%. При этом, интервал в 12 часов между приемами остается неизменным.

Для детей с массой тела более 20 кг нужный объем препарата рассчитывается, исходя из соотношения 1 мг на килограмм массы тела.

Инъекции

Морфин вводится или внутривенно, или подкожно, так как внутримышечное введение может причинить пациенту сильную боль.

Вот инструкция по применению для Морфина в ампулах:

Взрослым:

• Стандартная доза – 1 мл раствора (10 мг/мл)
• Максимальная разовая доза – 20 мг
• Максимальная суточная доза – 50 мг

Детям:

• Детям от 2 лет разовая доза рассчитывается так: 0,1-0,2 мг на килограмм, вводить каждые 4-6 часов, но не более 1,5 мл на килограмм в сутки

• Детям до 2 лет назначается также 0,1-0,2 мг на килограмм, но уже не более 15 мг в сутки

Передозировка

Симптомы

• Спутанность сознания
• Головокружение
• Сонливость
• Холодный липкий пот
• Нервозность
• Усталость
• Снижение артериального давления
• Угнетение дыхательного центра
• Брадикардия
• Повышение температуры тела
• Сухость во рту
• Делириозный психоз
• Повышение внутричерепного давления
• Нарушение мозгового кровообращения
• Галлюцинации
• Судороги
• Ригидность мышц
• Потеря сознания
• Остановка дыхания

Лечение

• • Промывание желудка
  • Искусственная вентиляция легких
  • Поддержание в норме артериального давления
  • Поддержание сердечной деятельности
  • Введение Нолаксона (антагонист опиоидных анальгетиков)
  • Симптоматическая терапия

Я создал этот проект, чтобы простым языком рассказать Вам о наркозе и анестезии. Если Вы получили ответ на вопрос и сайт был полезен Вам, я буду рад поддержке, она поможет дальше развивать проект и компенсировать затраты на его обслуживание.

Морфин – это сильнодействующий наркотический препарат, который считается прототипом опиоидов. Он был обнаружен в 1804 году Фридрихом Сертурнером. Его широкое применение началось после изобретения шприца в 1857 году. Морфин получил свое название от имени греческого бога сновидений Морфея.

Что такое морфин

Морфин является наиболее распространенным алкалоидом, найденным в опиуме. Его выделяют из сушенного сока (латекса), полученного из мелко нарезанных незрелых стручков опийного мака.

В клинической медицине, морфин рассматривается как «золотой стандарт» и ведущий анальгетик, используемый для облегчения тяжелой или мучительной боли. Как и другие опиаты, такие как оксикодон, гидроморфон и диацетилморфин (героин), морфин действует непосредственно на центральную нервную систему, чтобы уменьшить боль. Морфин имеет высокий потенциал для развития наркомании; толерантность и психологическая зависимость развиваются очень быстро, физическая зависимость – немного медленнее. Морфиновая наркомания идентична героиновой зависимости. Наркотическая зависимость от морфина может развиться в течение нескольких недель.

Синдром отмены действия морфина

Прекращение дозирования морфином создает прототип опиоидного абстинентного синдрома, который в отличие от барбитуратов, бензодиазепинов, алкоголя или снотворных и успокоительных препаратов, не является фатальным само по себе для неврологически здоровых пациентов без заболеваний сердца или легких.

Тем не менее среди симптомов отмены морфина встречаются инфаркты, инсульты, судороги, переходящие в эпилептические припадки, и случаи суицида.

Признаки морфиновой зависимости

Ранние симптомы морфиновой зависимости включают слезящиеся глаза, бессонницу, диарею, насморк, дисфорию, потливость, в некоторых случаях — сильная жажда наркотиков. Сильная головная боль, беспокойство, раздражительность, потеря аппетита, боли в теле, сильные боли в животе, тошнота и рвота, тремор, более острая жажда наркотиков появляются, когда синдром прогрессирует. Тяжелая депрессия и рвота являются очень распространенным явлением при морфиновой зависимости. Озноб или холодный пот с гусиной кожей чередуются с приливами жара, компульсивные движения ног (пинки), возникают сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей, а также мышечные спазмы. Внезапное прекращение употребления наркотика в значительной степени подвергает риску наркомана, особенно если его здоровье находятся в плохом состоянии, что в редких случаях может даже заканчивается смертельным исходом. Выход из употребления морфина считается менее опасным, чем прекращение употребления алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов.

Психологическая зависимость, связанная с морфиновой наркоманией является сложной и длительной. Еще в течение длительного времени после излечения физической потребности в морфине, наркоманы, как правило, продолжают думать и говорить об употреблении и чувствуют себя неспособными справиться с повседневной деятельностью, не будучи под влиянием морфия. Психологический уход от употребления морфина – это очень длительный и болезненный процесс. Наркоманы часто страдают тяжелой депрессией, тревогой, бессонницей, перепадами настроения, амнезией, низкой самооценкой, спутанностью сознания, паранойей и другими психическими расстройствами. Существует высокая вероятность рецидивов после прекращения употребления морфина, если ни физическая среда, ни поведенческая мотиваций, которые способствовали возникновению зависимости, не будут изменены. Морфиновые и героиновые наркоманы имеют один из самых высоких показателей рецидивов среди всех наркоманов, вплоть до 98 процентов по оценке некоторых клиницистов.

Систематическое (ИЮПАК) наименование : (5α,6α)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-17-метилморфинан-3,6-диол

Торговые наименования : MScontin, Oramorph, Sevredol, и др.

Применение при беременности

Легальность

Австралия: контролируемое вещество (S8)

Канада: список I

Новая Зеландия: класс B

Великобритания: класс A

США: список II

ООН: списки контролируемых наркотических веществ I и III

℞ (отпускается только по рецепту)

Риск развития зависимости:

Физическая: высокий

Психологический: средне-высокий

Риск привыкания: Высокий

Применение Вдыхание (ингаляции, курение), вдыхание (через нос), перорально, ректально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, эпидурально и интратекально

Биодоступность 20–40% (перорально), 36–71% (ректально), 100% (внутривенно/внутримышечно)

Связывание с белками 30–40%

Метаболизм печёночный, 90%

Период полураспада 2–3 ч

Экскреция почечная 90%, желчная 10%

Морфин (международное непатентованное наименование) – это опиоидный анальгетик, продающийся под сотнями торговых наименований. Он является основным психоактивным веществом, содержащимся в опиуме. Обезболивающее действие морфина и других опиоидов (таких как оксикодон, гидроморфон и героин) основано на непосредственном их воздействии на центральную нервную систему. Использование морфина связано с быстрым развитием привыкания, толерантности и психологической зависимости, однако для развития физической зависимости требуется несколько месяцев постоянного применения. Толерантность к таким эффектам, как угнетение дыхания и эйфория, развивается быстрее, чем к обезболивающему эффекту. Многие пациенты, страдающие хроническими болями, могут годами поддерживать лечение на установленной дозе. Однако, эффекты могут достаточно быстро дать «задний ход», в результате чего может увеличиться болевой порог. Морфин – это опиат, в изобилии содержащийся в опиуме, высушенном молоке незрелых стручков растения Papaver somniferum (опийный мак). Морфин был первым активным ингредиентом, выделенным из растительного источника. Он представляет собой один из (по меньшей мере) 50 алкалоидов из нескольких групп, представленных в опиуме, концентрате маковой соломки, а также в других его дериватах. Первичным источником морфина является химическая экстракция из опиума. В США морфин входит в список II, в Великобритании – в класс A, а в Канаде – в список I. Впервые морфин был изолирован в 1804 году Фридрихом Сертюрнером. Считается, морфин был первым в истории человечества изолированным из растения алкалоидом. В 1027 году компания Merck начала коммерческие продажи морфина. В те времена компания Merck представляла собой всего одну небольшую аптеку. Морфин получил более широкое распространение после изобретения шприца в 1857 году. Сертюрнер назвал вещество «morphium» в честь греческого бога сна, Морфея, поскольку вещество имело свойство вызывать сон. Морфин входит в Примерный перечень ВОЗ Основных лекарственных средств (список наиболее важных лекарственных препаратов).

Использование в медицине

Морфин используется в основном для купирования сильных болей кратковременного или затяжного характера, а также болей, связанных с инфарктом миокарда и родовых болей. Однако, существует повышенный риск смертности при использовании морфина в случае инфаркта миокарда без повышения ST-сегмента. Традиционно морфин также применяется для лечения острого отёка лёгких. Однако, в отчёте от 2006 года было продемонстрировано мало данных в поддержку такой практики. Морфин немедленного высвобождения применяется для снижения симптомов кратковременной нехватки дыхания (наблюдаемой в результате раковых заболеваний или по ряду других причин). При дыхательной недостаточности в состоянии покоя или при минимальных усилиях в случае поздней стадии рака или на последних стадиях кардиореспираторных заболеваний, морфин замедленного высвобождения значительно снижает дыхательную недостаточность при постоянном применении в низких дозах, при этом его положительные эффекты продолжают наблюдаться в течение длительного времени. Продолжительность обезболивающего действия морфина составляет около 3–4 (при внутривенном, подкожном или внутримышечном введении) и 3–6 часов при пероральном применении. В Австрии, Болгарии и Словении морфин замедленного высвобождения также применяется в опиатной заместительной терапии (для наркоманов, не переносящих побочные эффекты метадона или бупренорфина или для тех, кому эти препараты не подходят).

Противопоказания

Морфин не следует применять при следующих состояниях:

Острое угнетение дыхания

Почечная недостаточность (из-за скопления метаболитов морфин-3-глюкуронида и морфин-6-глюкуронида)

Химическое отравление (может быть летальным для лиц с низкой толерантностью)

Повышенное внутричерепное давление, в том числе при травме головы (риск ухудшения респираторной депрессии)

Печеночная колика.

Хотя ранее считалось, что морфин нельзя применять при остром панкреатите, обзор литературы не показал данных в поддержку этого заявления.

Побочные эффекты

Запор

Морфин, как и другие опиоиды, такие как лоперамид, воздействует на миэнтерическое сплетение (сплетение нервных клеток, регулирующее моторику кишечника) в желудочно-кишечном тракте, снижая моторику кишечника и вызывая запор. Желудочно-кишечные эффекты морфина опосредованы в основном его воздействием на мю-опиоидные рецепторы в кишечнике. Ингибируя опорожнение желудка и снижая перистальтику стенок кишечника, морфин снижает кишечный транзит. Этому также способствует снижение кишечной секреции и усиление кишечной абсорбции жидкостей. Опиоиды могут также косвенно воздействовать на кишечник, вызывая тонические спазмы кишечника в результате ингибирования производства окиси азота. Этот эффект был продемонстрирован в опытах на животных, где прекурсор окиси азота, обращал побочные эффекты морфина, связанные с моторикой кишечника.

Гормональный дисбаланс

Клинические исследования показывают, что морфин, как и другие опиоиды, часто провоцирует гипогонадизм (синдром, обусловленный пониженной гормональной активностью половых желёз; функциональная недостаточность яичек, сопровождающаяся снижением уровня тестостерона крови и характерными клиническими проявлениями) и гормональный дисбаланс у постоянных пользователей обоих полов. Этот побочный эффект зависит от дозы и наблюдается как у тех, кто использует морфин в терапевтических целях, так и у наркоманов, применяющих его рекреационно. Морфин может влиять на менструацию у женщин, поскольку он подавляет уровни лютеинизирующего гормона. Множество исследований показывает, что у большинства (около 90%) постоянных пользователей опиоидов наблюдается вызванный ими гипогонадизм. Это может спровоцировать увеличение риска остеопороза и перелома костей у постоянных пользователей морфина. Исследования показывают, что этот эффект является временным. По состоянию на 2013 год, неясно, какое воздействие оказывает морфин на эндокринную систему в низких дозах или при краткосрочном приеме.

Влияние на показатели тестов

Большинство данных показывает, что опиоиды оказывают минимальное воздействие на показатели тестов, оценивающих сенсорную, моторную способности и внимание. Однако, недавние данные показали, что морфин все-таки воздействует на производительность, что неудивительно, ведь он является депрессантом центральной нервной системы. Морфин нарушает критическую частоту мельканий (критическая частота мельканий – минимальная частота вспышек света, при которой возникает ощущение непрерывного свечения), что является показателем общего возбуждения ЦНС, а также ухудшает показатели теста Меддокса (метод определения характера и степени гетерофории, при котором перед одним глазом исследуемого помещают палочку Меддокса и оценивают отклонение видимой этим глазом полоски света от нулевого значения на шкале Меддокса), что является показателем отклонения оптической оси глаз. Было проведено несколько исследований воздействия морфина на двигательные способности; высокие дозы морфина могут вызвать ухудшения в показателях пальцевого теппинг-теста (пальцевой теппинг-тест – это тестирование моторного контроля. Пациента просят некоторое время нажимать 4 кнопки на клавиатуре (чаще это цифры) в определенной последовательности, например, 4-3-1-2-4, после чего подсчитывают количество сделанных ошибок), а также способности поддерживать постоянный низкий уровень изометрической силы (т.е. нарушается тонкая моторика), однако не было проведено исследований воздействия морфина на крупную моторику. Что касается воздействия морфина на когнитивные способности, одно исследование показало, что морфин может способствовать развитию антероградной и ретроградной амнезии, однако эти эффекты минимальны и являются временными. Кроме того, кратковременный прием опиоидов у лиц, не имеющих толерантности к ним, был связан с небольшим ухудшением некоторых сенсорных и моторных способностей, и, возможно, также с ухудшением показателей внимания и познавательных способностей. Весьма вероятно, что такие эффекты могут наблюдаться только у пользователей, не развивших толерантности к морфину (т.н. «наивных» пользователей). У постоянных пользователей морфина (например, у лиц, находящихся на хронической анальгетической опиоидной терапии), результаты поведенческого тестирования в большинстве случаев продемонстрировали нормальное функционирование относительно таких показателей, как восприятие, познавательные способности, координация и поведение. В одном из последних исследований таких пациентов учёные попытались установить, могут ли постоянные пользователи морфина безопасно управлять транспортным средством. Данные этого исследования показали, что у постоянных пользователей морфина не наблюдается значительного ухудшения способностей, требуемых при вождении автомобиля (включающих физический, когнитивный аспект и восприятие). Пациенты довольно быстро справлялись с заданиями, требующими скорости или реакции (например, тест сложной фигуры Рея, в котором испытуемого просят перерисовать сложную фигуру, а затем нарисовать ее по памяти), однако количество совершенных ими ошибок было выше, чем у контрольной группы. Пациенты на хронической анальгетической опиоидной терапии не демонстрируют дефицита визуально-пространственного восприятия и организации (что было показано в тесте Векслера), однако у них ухудшаются показатели непосредственной и кратковременной визуальной памяти (что было показано в тесте Рея, где нужно было нарисовать по памяти сложную фигуру). Эти пациенты не имели нарушений в когнитивных способностях высшего порядка (например, способности к планированию). Пациенты испытывали трудности в ситуациях, когда нужно было следовать инструкциям и демонстрировали склонность к импульсивному поведению, хотя этот показатель не достигал статистической значимости. Важно отметить, что это исследование демонстрирует, что у пациентов на опиоидной терапии не наблюдается дефицита в какой-то определенной области, благодаря чему можно сказать, что опиоидная терапия оказывает лишь незначительное воздействие на психомоторную, когнитивную или нейропсихологическую функции. Сложно изучать воздействие морфина на производительность, не зная, по какой причине человек его употребляет. «Наивные» к воздействию опиоидов испытуемые – это добровольцы, не испытывающие боли, в отличие от большинства постоянных пользователей морфина. Боль является стрессором, поэтому она может влиять на результаты тестов производительности, в особенности тестов, требующих высокой степени концентрации. Боль также может быть разной, меняясь с течением времени и отличаясь у разных людей. Неясно, в какой степени стресс, вызванный болью, может спровоцировать нарушения, а также, какое воздействие на эти нарушения оказывает морфин.

Привыкание

Морфин потенциально является веществом с высоким риском развития привыкания. Возможно развитие как психологической, так и физической зависимости, а также толерантности. Если человек использует морфин для избавления от сильных болей, для предотвращения развития толерантности может применяться комбинация психологических и физических факторов, однако при длительной терапии физическая зависимость и толерантность появятся неизбежно. В контролируемых исследованиях по сравнению физиологических и субъективных эффектов героина и морфина у лиц, имеющих зависимость от опиатов, пациенты не выказывали предпочтения одному из препаратов. Равноэффективные инъекционные дозы этих препаратов имеют схожие механизмы действия, без различия в субъективно воспринимаемых эффектах, таких как эйфория, амбициозность, нервозность, расслабление, вялость и сонливость. Кратковременные исследования, концентрирующиеся на привыкании, показали, что толерантность к героину и морфину развивается примерно одинаковая. Если сравнивать с такими опиоидами, как гидроморфон, фентанил, оксикодон и петидин/меперидин, бывшие наркоманы продемонстрировали явное предпочтение героину и морфину. Предположительно, героин и морфин связаны с особенно высоким риском злоупотребления и развития зависимости. Эти вещества также более связаны с такими эффектами, как эйфория и другими положительными субъективными эффектами, по сравнению с другими опиоидами. Выбор именно этих двух препаратов бывшими наркоманами может быть обусловлен тем, что героин (также известный как морфин диацетат, диаморфин или диацетил морфин) представляет собой сложный эфир морфина и является неактивной формой морфина (которая в организме превращается в активную). Следовательно, эти вещества являются идентичными in vivo. Героин превращается в морфин до связывания с опиоидными рецепторами в головном и спинном мозге, после чего морфин проявляет свои субъективно воспринимаемые эффекты, которые так притягивают наркоманов. Другие исследования, такие как эксперимент под названием Rat Park («Крысиный парк». Суть эксперимента заключалась в том, что мыши, имеющие все условия для полноценной жизни, а именно, клетку больших размеров, изобилие еды и игр, не демонстрировали склонности к самостоятельному употреблению морфина, в отличие от мышей, которых содержали в более жестких условиях), показывают, что морфин имеет более низкий потенциал развития физической зависимости, чем это обычно считается. Большинство исследований зависимости от морфина показывают, что «животные, испытывающие сильный стресс, как и люди, будут искать утешение в наркотике». То есть, мыши, помещённые в благоприятные условия с большим количеством жизненного пространства, достаточным количеством еды и развлечений, компании, участков для упражнений и личного пространства, имеют меньше шансов заработать зависимость от морфина. Более недавние исследования также показали, что улучшение условий жизни связано с уменьшением тяги к морфину у мышей.

Толерантность

Толерантность к анальгетическим эффектам морфина развивается достаточно быстро. Относительно механизмов развития толерантности существует несколько гипотез, в их числе: фосфорилирование (включение в молекулу остатка ортофосфорной кислоты (Н2РО3-) опиоидного рецептора (что изменит структуру рецептора) функциональное отсоединение рецепторов от G-белков (что приводит к потере чувствительности рецептора) интернализация мю-опиоидных рецепторов (после связывания лиганда многие рецепторы путем эндоцитоза убираются внутрь клетки) и/или уменьшение количества рецепторов (снижение количества доступных рецепторов, на которые может воздействовать морфин). усиление пути цАМФ (циклического аденозинмонофосфата), который представляет собой механизм, антагонистичный эффектам опиоидов. Для подробного рассмотрения этих процессов ознакомьтесь со статьёй Коха и Хольта. Холецистокинин (нейропептидный гормон, вырабатываемый I-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимальным отделом тощей кишки) может опосредовать некоторые антагонистичные пути, воздействуя на толерантность к опиоидам. Антагонисты холецистокинина (а именно, Проглумид) могут замедлять развитие толерантности к морфину.

Развитие зависимости и абстинентный синдром

Прекращение употребления морфина связано с развитием классического абстинентного синдрома при отмене опиоидов, который, в отличие от абстинентного синдрома при отмене барбитуратов, бензодиазепинов, алкоголя или снотворных средств, не является смертельно опасным сам по себе (если речь идёт о пациентах со здоровой нервной системой, не имеющих проблем с сердцем или лёгкими). Абстинентный синдром после отмены морфина, а также других опиоидов, проходит в несколько стадий. Абстинентный синдром после отмены других опиоидов отличается по интенсивности и длительности. Слабые опиоиды и смешанные агонисты-антагонисты могут вызывать кратковременный и не сильный абстинентный синдром. Итак, стадии абстинентного синдрома:

Стадия I, 6-14 часов после последней дозы: желание снова испытать кайф, беспокойство, раздражительность, потливость, дисфория

Стадия II, 14-18 часов после последней дозы: зевота, сильная потливость, небольшая депрессия, слёзотечение, плач, стенания, ринорея (обильное выделение водянистой слизи из носа), дисфория, также интенсификация вышеперечисленных симптомов, трансоподобное бодрствование

Стадия III, 16-24 часа после дозы: ринорея, усиление вышеперечисленных симптотов, расширенные зрачки, пилоэрекция («гусиная кожа»), мышечные судороги, приливы, приступообразное ощущение холода, боли в костях и мышцах, потеря аппетита, начало болевых ощущений со стороны желудочно-кишечного тракта

Стадия IV, 24-36 часов после дозы: усиление всех вышеперечисленных симптомов, включая сильные судороги и непроизвольные движения ног, синдром беспокойных ног), жидкий стул, бессонница, увеличение кровяного давления, небольшое увеличение температуры тела, увеличение частоты дыхания и объёма вдоха, тахикардия (увеличение пульса), беспокойство, тошнота

Стадия V, 36-72 часа после дозы: усиление вышеперечисленных симптомов, лежание в позе эмбриона, рвота, частый жидкий стул, потеря веса (2-5 кг за 24 часа), увеличение количества белых клеток крови и другие изменения в крови

Стадия VI, после вышеперечисленных симптомов: восстановление аппетита и нормализация функционирования кишечника, начало перехода к начальным и хроническим симптомам, которые в основном являются психологическими, но также могут включать в себя увеличение чувствительности к боли, повышение кровяного давления, колит или другие проблемы желудочно-кишечного тракта, связанные с его подвижностью, а также проблемы с контролем веса

На поздних стадиях абстинентного синдрома, у некоторых пациентов был обнаружен панкреатит, что, предположительно, связано со спазмом в сфинктере Одди. Абстинентный синдром, наблюдаемый у наркоманов, испытывающих зависимость от морфина, обычно длится в период времени между дозами (6–12 часов). Ранние симптомы – увлажнение глаз, бессонница, диарея, ринорея, зевота, дисфория, потливость, и в некоторых случаях – неудержимое желание повторить дозу. По мере развития синдрома наблюдаются сильные головные боли, беспокойство, раздражительность, потеря аппетита, боли в теле, сильная боль в области живота, тошнота и рвота, тремор, а также ещё более сильная тяга к наркотику. Часто наблюдается тяжелая депрессия и рвота. В ходе острого абстинентного синдрома повышается систолическое и диастолическое кровяное давление и пульс, что потенциально может быть связано с риском сердечного приступа, сгущения крови или инсульта. Характерными симптомами также являются озноб с появлением «гусиной кожи», а также жар, неконтролируемые движения ног и сильная потливость. Также могут наблюдаться сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей и мышечные спазмы. В ходе абстинентного синдрома для снятия симптомов может быть рационально принять какой-либо подходящий препарат. Наиболее жёстко симптомы отмены проявляются в промежутке между 48 и 96 часами после последней дозы, и постепенно утихают в течение 8-12 дней. Резкое прекращение приёма морфина пользователями, развившими мощную зависимость, в очень редких случаях может быть смертельным. Абстинентный синдром после отмены морфина считается менее опасным, чем после отмены алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов. Психологическая зависимость от морфина развивается комплексно и постепенно. Долгое время после прекращения физической потребности в морфине, наркоман будет продолжать думать и говорить о своём опыте использования этого и других веществ и чувствовать себя странно, находясь в трезвом состоянии. Психологический абстинентный синдром после отмены морфина – это обычно очень долгий и болезненный процесс. Часто в ходе него жертвы испытывают депрессию, беспокойство, бессонницу, перемены настроения, амнезию, спутанность сознания, паранойю и другие симптомы. Без вмешательства, большинство выраженных физических симптомов, включая психологическую зависимость, исчезнут в течение 7-10 дней. Однако, без изменения физического окружения или поведенческих факторов, связанных со злоупотреблением, существует высокий риск рецидива. Показателем мощной аддитивной природы морфина является уровень рецидивов. Наркоманы, сидящие на морфине (героине), имеют самые высокие среди всех потребителей наркотиков показатели рецидивов (около 98%).

Передозировка

Сильная передозировка, при отсутствии незамедлительной медицинской помощи, может вызвать асфиксию и смерть в результате респираторной депрессии. Лечение передозировки включает в себя применение налоксона. Этот препарат полностью блокирует действие морфина, но провоцирует незамедлительное развитие абстинентного синдрома у лиц с опиатной зависимостью. Может потребоваться приём нескольких доз. Минимальная летальная доза морфина составляет 200 мг, однако известны случаи гиперчувствительности, при которых прием 60 мг вещества был связан с внезапной смертью. При сильной зависимости (и толерантности), человек может хорошо переносить даже такую высокую дозу, как 2000–3000 мг в день.

Фармакодинамика

Эндогенные опиоиды включают эндорфины, энкефалины, динорфины и сам морфин. Морфин имитирует действие эндорфинов. Эндорфины (полное название – эндогенные морфины) отвечают за такие эффекты, как анальгезия (уменьшение болевых ощущений), засыпание и чувство удовольствия. Они высвобождаются в ответ на такие стимулы, как боль, напряженные тренировки, оргазм или возбуждение. Морфин представляет собой прототипный наркотик и является стандартным веществом, с которым сравнивают все прочие опиоиды. Он взаимодействует в основном с μ–δ-гетеромером опиоидного рецептора. μ-связывающие участки разрозненно расположены в мозгу человека, с наибольшей плотностью – в задней мозжечковой миндалине, гипоталамусе, таламусе, хвостатом ядре, путамене и в некоторых корковых полях. Они также находятся на терминальных аксонах первичных афферентов в пластинах I и II (желатинозная субстанция) спинного мозга и в позвоночном ядре пятого черепного нерва. Морфин – это фенантреновый агонист опиоидного рецептора. Его основное действие заключается в связывании и активации μ-опиоидного рецептора в центральной нервной системе. В клинических исследованиях, морфин проявляет свое основное фармакологическое действие в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Его основное полезное терапевтическое действие связано с анальгезией и седацией. Активация мю-опиоидного рецептора связана с анальгезией, седацией, эйфорией, физической зависимостью и респираторной депрессией. Морфин является быстродействующим наркотиком, который очень сильно связывается с мю-опиоидными рецепторами и по этой причине он вызывает эйфорию/дисфорию, респираторную депрессию, седацию, кожный зуд, толерантность и физическую и психологическую зависимость при сравнении с другими опиоидами в эквивалентных дозах. Морфин также является агонистом κ-опиоидных и δ-опиоидных рецепторов. Воздействие на κ-опиоидные рецепторы связано со спинальной аналгезией, сужением зрачка и психотомиметическими эффектами. δ-опиоидные эффекты играют роль в аналгезии. Хотя морфин не связывается с σ-рецептором, было показано, что σ-агонисты, такие как (+)-пентазоцин, ингибируют аналгезию, вызванную морфином, и что σ-антагонисты усиливают аналгезию, что предполагает вовлечение σ-опиоидного рецептора в действие морфина. Эффекты морфина могут быть ингибированы опиоидными антагонистами, такими как налоксон и налтрексон; развитие толерантности к морфину может быть подавлено антагонистами NMDA, такими как кетамин или декстрометорфан. Попеременное использование морфина и химически отличающихся от него опиоидов в течение длительного времени позволяет на долгое время уменьшить развитие толерантности. Особенно это касается веществ, которые имеют неполную кросс-толерантность с морфином, такими как леворфанол, кетобемидон, пиритрамид и метадон и их производные; все эти вещества также является антагонистами NMDA. Считается, что наиболее сильнодействующими опиоидами с наиболее неполной кросс-толерантностью с морфином являются метадон или декстроморамид.

Экспрессия генов

Исследования показали, что морфин может изменять экспрессию ряда генов. Одна инъекция морфина изменяет экспрессию двух основных групп генов, белков, вовлеченных в процесс митохондриального дыхания и белков, относящихся к цитоскелету.

Воздействие на иммунную систему

Давно известно, что морфин воздействует на рецепторы, экспрессируемые на клетках в ЦНС, что приводит к снижению боли и аналгезии. В 1970-х и 80-х годах были получены доказательства того, что лица с опиоидной зависимостью имеют повышенный риск развития инфекций (таких как пневмония, туберкулез и ВИЧ/СПИД), что привело к развитию теории о том, что морфин влияет на иммунную систему. Это привело к увеличению количества исследований касательно последствий длительного воздействия морфина на иммунную систему. Первым шагом в этом направлении стало установление того, что опиоидные рецепторы, экспрессируемые на клетках ЦНС, также экспрессируются в клетках иммунной системы. Одно исследование показало, что дендритные клетки, являющиеся частью врождённой иммунной системы, имеют опиоидные рецепторы. Дендритные клетки отвечают за производство цитокинов, которые, в свою очередь, отвечают за сообщение в иммунной системе. То же исследование показало, что дендритные клетки, которые длительное время обрабатывали морфином в ходе их дифференциации, производили больше интерлейкина-12 (IL-12), цитокина, отвечающего за пролиферацию, рост и дифференциацию T-клеток (другая клетка адаптивной иммунной системы) и меньше интерлейкина-10 (IL-10), цитокина, ответственного за осуществление иммунного ответа B-клеток (B клетки производят антитела для борьбы с инфекциями). Эта регуляция цитокинов осуществляется через p38 MAPKs (митоген-активируемая протеинкиназа)-зависимый путь. Обычно p38 внутри дендритных клеток экспрессирует TLR 4 (toll-подобный рецептор 4), который активируется через LPS (липополисахарид) лиганда. Это вызывает фосфорилляцию p38 MAPK. Эта фосфорилляция активирует p38 MAPK, способствуя производству IL-10 и IL-12. При длительном воздействии морфина на дендритные клетки в ходе их дифференциации и последующей обработке LPS, производство цитокинов изменяется. После воздействия морфина, p38 MAPK не производит IL-10, отдавая вместо этого предпочтение IL-12. Точный механизм, путем которого один цитокин оказывается более предпочтителен, неизвестен. Более вероятно, что морфин увеличивает фосфориллирование p38 MAPK. Взаимодействия на транскрипционном уровне между IL-10 и IL-12 могут вызвать дальнейшее увеличение производства IL-12, в то время как IL-10 не производится. Увеличенное производство IL-12 вызывает увеличение иммунного ответа T-клеток. Дальнейшие исследования воздействия морфина на иммунную систему показали, что морфин вызывает производство нейтрофилов и цитокинов. Поскольку цитокины производятся частично в качестве немедленного иммунологического ответа (воспаление), предполагалось, что они могут также вызывать боль. Таким образом, цитокины могут быть логической целью анальгетического развития. В недавнем исследовании оценивалось влияние морфина на кратковременный иммунологический ответ у животных. Были измерены такие показатели, как болевой порог и производство цитокинов после рассечения задней лапки. Обычно при ранении производство цитокинов в и вокруг пораженной области увеличивается, чтобы подавить инфицирование и контролировать выздоровление (и, возможно, боль), однако прием морфина до рассечения задней лапки в дозе 0.1-10.0 мг/кг вызвал снижение количества цитокинов вокруг ранки в дозозависимой манере. Авторы предположили, что применение морфина в период после травмы может снизить резистентность к инфекциям и может негативно сказаться на заживлении раны.

Фармакокинетика

Абсорбция и метаболизм

Морфин может использоваться перорально, сублингвально (под язык), трансбуккально (за щёку), ректально, подкожно, внутривенно, назально, интратекально (в субарахноидальное пространство спинного мозга) или эпидурально (в эпидуральное пространство позвоночника через катетер), а также вдыхаться через ингалятор. На улицах наркотик в последнее время чаще всего вдыхают, однако в медицинских учреждениях морфин вводят внутривенно. Морфин подвергается экстенсивному метаболизму первого прохода (основная часть распадается в печени), поэтому при пероральном приеме только 40–50% дозы достигает ЦНС. Плазменные уровни, наблюдаемые после подкожного, внутримышечного и внутривенного применения, приблизительно равны. После внутримышечного или подкожного введения, уровни морфина в плазме достигают пиковых значений приблизительно через 20 минут, а после перорального применения – через полчаса. Морфин метаболизируется в основном в печени и приблизительно 87% дозы морфина экскретируется моче в течение 72 часов после применения. Морфин метаболизируется в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G) через глюкуронидацию при помощи фермента второй фазы метаболизма UDP-глюкуронозил трансферазы -2B7 (UGT2B7). Около 60% морфина превращается в M3G, а 6–10% - в M6G. Метаболизм имеет место не только в печени, но также может наблюдаться в мозге и в почках. M3G не связывается с опиоидным рецептором и не проявляет анальгетического действия. M6G связывается с мю-рецепторами и является наполовину столь же мощным анальгетиком, как морфин (в организме человека). Морфин может также метаболизироваться в небольшие количества норморфина, кодеина и гидроморфона. Скорость метаболизма зависит от возраста, диеты, генетического строения, наличия заболеваний и использования других медикаментов. Период полувыведения морфина составляет приблизительно 120 минут, хотя между мужчинами и женщинами могут наблюдаться небольшие различия. Морфин может храниться в жировой ткани, таким образом, может быть обнаружим в организме после смерти. Морфин может пересекать гематоэнцефалический барьер, однако из-за низкой жирорастворимости, связывания с белками, быстрой конъюгации с глюкуроновой кислотой и ионизацией, ему не так-то просто пересечь этот барьер. Диацетилморфин, дериват морфина, способен более легко пересекать гематоэнцефалический барьер, что делает его более сильнодействующим веществом. Существуют также формулы морфина замедленного высвобождения для перорального применения, эффект которых длится существенно дольше, чем действие морфина, что позволяет использовать их всего один раз в день.

Обнаружение в биологических жидкостях

Морфин и его основные метаболиты, морфин-2-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, могут быть обнаружены в крови, плазме, волосах и моче при иммуноанализе. Для тестирования каждой субстанции в отдельности может быть использована хроматография. В некоторых процедурах тестирования, продукты метаболизма гидролизуются в морфин до иммуноанализа, что стоит учитывать при сравнении уровней морфина в отдельно опубликованных результатах. Морфин может быть изолирован из цельной крови при помощи твердофазной экстракции и обнаружен при помощи методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Употребление кодеина или пищи, содержащей семена мака, может дать ложноположительные результаты. Анализ 1999 года показал, что относительно небольшие дозы героина (которые немедленно метаболизируются в морфин) обнаруживаются в стандартных тестах мочи в течение 1-1,5 дней после использования. Анализ 2009 года показал, что, когда анализируемым веществом является морфин и предел обнаружения составляет 1 нг/мл, внутривенная доза морфина, равная 20 мг, обнаруживается в течение 12–24 часов. Предел обнаружения, равный 0.6 нг/мл, имеет похожие показатели.

Натуральные источники

Морфин – наиболее широко представленный опиат, содержащийся в опиуме, высушенном млечном соке, выделяемом при небольшом надрезании незрелых стручков опийного мака (Papaver somniferum). Морфин был первым активным наркотическим компонентом, обнаруженным в растениях и представляет собой один из по меньшей мере 50 алкалоидов различных типов, представленных в опиуме, концентрате маковой соломки и в других производных мака. Морфин составляет 8-14% сухого веса опиума, хотя некоторые специально выращенные сорта содержат до 26% морфина или, наоборот, минимальные его количества (менее 1%, или около 0.04%). Сорта с малым количеством морфина ("Przemko" и "Norman") используются для производства других алкалоидов, таких как тебаин и орипавин, которые, в свою очередь, используются при производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин и другие вещества. P. bracteatum не содержит морфин или кодеин или другие наркотические алкалоиды фенантренового типа. Этот вид является хорошим источником тебаина. Не было подтверждено содержания морфина в других видах (Лютикоцветные и Маковые), а также в некоторых видах хмеля и шелковицы. Морфин производится в основном в начале жизненного цикла растения. Различные процессы, происходящие в растении, способствуют производству кодеина, тебаина и в некоторых случаях – небольших количеств гидроморфона, дигидроморфина, дигидрокодеина, тетрагидро-тебаина и гидрокодона (эти соединения часто синтезируются из тебаина и орипавина). В теле человека производятся эндорфины, которые являются эндогенными опиоидными пептидами, которые действуют в качестве нейротрансмиттеров и проявляют подобные морфину эффекты.

Химия

Морфин является бензилизоквинолиновым алкалоидом с двумя дополнительными замыканиями колец. Он имеет:

Большая часть незаконного морфина используется для производства кодеина путем метилирования. Он также является прекурсором для производства многих препаратов, включая героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидроксидигидроморфинон); многие производные морфина могут производиться с использованием тебаина и/или кодеина в качестве исходного материала. Замена N-метильной группы морфина N-фенилэтиловой группой приводит к производству вещества, в 18 раз более мощному, чем морфин (по отношению к опиатному агонизму). Комбинирование этой модификации с заменой 6-гидроксильной группы 6-метиленовой группой создает соединение, в 1,443 раз более мощное, чем морфин и, по некоторым показателям, более сильное, чем опиоиды, синтезированные Бентли, такие как эторфин (M99, транквилизатор Immobilon®). Были хорошо изучены отношения структура-активность морфина. В результате исследований и использования этой молекулы, с конца 19 века было открыто более 250 производных морфина (включая кодеин). Эти препараты демонстрируют от примерно 25% анальгетического потенциала кодеина (или немного больше 2% от потенциала морфина), до уровня, в несколько тысяч раз превышающего потенциал морфина. Мощнейшие опиоидные антагонисты - налоксон (Narcan®), налтрексон (Trexan®), дипренорфин (M5050, препарат, обращающий эффекты препарата Immobilon®) и налорфин (Nalline®). Из морфина также были произведены некоторые опиоидные агонисты-антагонисты, частичные агонисты и обратные агонисты. Профиль рецепторной активации этих полусинтетических производных морфина значительно варьирует. Некоторые из производных, такие как апоморфин, вообще не проявляют наркотических эффектов. Морфин и большинство его производных не демонстрируют оптический изомеризм, в отличие от некоторых более далёких производных, таких, как морфинановые вещества (леворфанол, дексторфан и рацемическое «родительское» соединение дроморан). Также из морфина были синтезированы вещества агонисты-антагонисты. Элементы структуры морфина использовались для создания полностью синтетических препаратов, таких как препараты морфинановой семьи (леворфанол, декстрометорфан и другие). Другие группы препаратов включают в себя множество веществ с морфиноподобными качествами. Модификация морфина и упомянутые выше синтетические вещества позволили синтезировать ненаркотические препараты с другим механизмом действия, такие как эметики, стимуляторы, противокашлевые препараты, средства, успокаивающие кашель, мышечные релаксанты, местные анестетики, анестетики общего действия и другие препараты. Большая часть полусинтетических опиоидов, как морфиновой, так и кодеиновой группы, создаются путем модификации одного или нескольких из вышеперечисленных элементов:

Галоидирование или другие модификации на позициях 1 и/или 2 на углеродном скелете морфина.

Удаление или возвращение метильной группы, которая превращает морфин в кодеин, или замена метильной группы другой функциональной группой (этиловой или другой) для производства аналогов кодеина из препаратов, производных из морфина и наоборот. Аналоги кодеина на основе морфиновых препаратов часто используются в качестве пролекарственной формы более сильного препарата, как, например, кодеин и морфин, гидрокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон, никокодеин и никоморфин, дигидрокодеин и дигидроморфин и т.д.

Насыщение, открытие или другие изменения связи между позициями 7 и 8, а также добавление, удаление или модификация функциональных групп на этих позициях; насыщение, восстановление, удаление или другие модификации связи 7-8 и добавление функциональной группы на гидроморфиноле; окисление гидроксильной группы в карбонильную и изменение двойной связи 7-8 на одинарную превращает кодеин в оксикодон.

Добавление, удаление или модификация функциональных групп на позициях 3 и/или 6 (дигидрокодеин и близкие к нему вещества, а также гидрокодон и никоморфин); в случае перемещения метильной функциональной группы с позиции 3 на позицию 6, кодеин становится гетерокодеином, который является в 72 раза более сильным веществом, и, таким образом, в 6 раз более сильным, чем морфин

Добавление функциональных групп или другие модификации на позиции 14 (оксиморфон, оксикодон, налоксон)

Модификации на позициях 2, 4, 5 или 17, обычно наряду с другими изменениями в молекуле морфина. Обычно это делается с препаратами, производимыми путем каталитического восстановления, гидрирования, окисления и подобными реакциями с производством мощных производных морфина и кодеина

И морфин, и его гидратная форма, C17H19NO3H2O, умеренно растворимы в воде. В пяти литрах воды растворяется только 1 грамм гидрата. По этой причине, фармацевтические компании производят из этого препарата сульфатные и гидрохлоридные соли, которые в 300 лучше растворяются в воде, чем родительская молекула. Показатель pH насыщенного морфина равен 8.5, в то время как соли являются кислыми. Поскольку они являются производными сильной кислоты, но слабого основания, оба они имеют pH = 5; и, как следствие, для инъекционного использования соли морфина смешивают с небольшим количеством NaOH. Используется большое количество солей морфина, чаще всего в клинических условиях применяется гидрохлорид, сульфат, тартрат и цитрат; реже используется метобромид, гидробромид, гидроиодид, лактат, хлорид и битартрат и другие вещества, перечисленные ниже. Морфин диацетат, или по-другому героин, является контролируемой субстанцией и входит в список I в США, и по этой причине не используется в медицине. В Великобритании, Канаде и некоторых странах Европы это вещество является санкционированным. В Великобритании героин имеет достаточно широкое применение (сравнимое с использованием гидрохлоридной соли). Морфин меконат – основная форма алкалоида, содержащаяся в маке, помимо которой там содержатся такие вещества, как морфин пектинат, нитрат, сульфат и другие. Как и кодеин, дигидрокодеин и другие опиаты, особенно старшего поколения, некоторые производители используют морфин в качестве сложного эфира салициловой кислоты, который легко смешивается с другими веществами, что позволяет использовать терапевтическую пользу опиоидов и НПВП; в прошлом также использовались различные барбируратные соли морфина, например, морфин валерат (соль этой кислоты является активным веществом валерианы). Кальций морфенат является промежуточным веществом при производстве морфина, реже используется натрий морфенат. Морфин аскорбат и другие соли, такие как таннат, цитрат и ацетат, фосфат, валерат и другие, могут быть представлены в маке, в зависимости от метода подготовки. Промышленно произведенный морфин валерат использовался в качестве ингредиента Тривалина, лекарственного препарата, доступного для перорального и парентерального применения, популярного много лет назад в Европе и других странах (не путать с травяным лекарственным средством с таким же названием), который также включал в себя валераты кофеина и кокаина, причём версия, содержащая кодеин валерат в качестве четвертого ингредиента, продавалась под тортовым наименованием Тетравалин. С морфином близко связаны опиоиды морфин-N-оксид (геноморфин), фармацевтическое вещество, которое не используется в настоящее время, и псевдоморфин, алкалоид опиума, который формируется в качестве продукта распада морфина.

Синтез морфина

Биосинтез

Морфин биосинтезируется из тетрагидроизоквинолин ретикулина. Он преобразуется в салютаридин, тебаин и опиварин. Ферменты, участвующие в этом процессе, включают салютаридин синтазу, салютаридин:НАДФ 7-оксидоредуктазу и кодеинон редуктазу.

Химически синтез

Первый полный синтез морфина, разработанный Маршаллом Д. Гейтсом мл. в 1952 году, широко используется в настоящее время. Несколько других методов синтеза были разработаны исследовательскими группами Райса, Эванса, Фука, Паркера, Овермана, Мюльзер-Траунера, Уайта, Табера, Троста, Фукияма, Гиллоу и Сторка.

Производство

Алкалоиды опийного мака связаны с мекониевой кислотой. Методом производства является экстракция из измельченных растений с использованием разбавленной серной кислоты, более сильной кислоты, чем мекониевая кислота, но не такой сильной, чтобы взаимодействовать с молекулами алкалоидов. Экстракция выполняется в несколько этапов (одна часть измельченного растения экстрагируется 6-10 раз, таким образом, в растворе присутствуют почти все алкалоиды). Из раствора, полученного на последнем этапе экстракции, алкалоиды осаждаются при помощи гидроксида аммония или карбоната натрия. Последним этапом является очищение и отделение морфина от других алкалоидов опиума. В Великобритании во время Второй Мировой был разработан схожий метод синтеза под названием процесс Грегори, который начинается с тушения целого растения, в большинстве случаев с сохранением корней и листьев, в слегка подкисленной воде, после чего идут этапы концентрации, экстракции и очищения алкалоидов. В других методах обработки маковой соломки (т.е. сырых стручков и стеблей) используется выпаривание с использованием одного или нескольких типов спиртов или других органических растворителей. Маковую соломку используют в основной в континентальной Европе и государствах Британского Содружества, а млечный сок мака чаще всего используется в Индии. При использовании методов с млечным соком, на незрелых стручках делают вертикальные или горизонтальные надрезы ножом с 2-5 лезвиями с ограничителем, специально разработанным для этой цели, позволяющим резать на глубину до 1 мм. Надрезы могут производиться до 5 раз. В прошлом в Китае применялись альтернативные методы с использованием млечного сока. Эти методы включали в себя срезание маковых головок, продевание сквозь них больших иголок, и собирание высушенного сока по истечении 24-48 часов. В Индии опиум выращивается на фермах лицензированными фермерами. В специальных правительственных центрах его высушивают до определенного уровня, а затем продают фармацевтическим компаниям, которые занимаются экстракцией морфина из опиума. В Турции и Тасмании морфин получают путем выращивания и обработки цельных высушенных зрелых стручков со стеблями, которые называются «опиумная соломка». В Турции используется процесс водной экстракции, в то время как в Тасмании применяется процесс экстракции растворителем. Опиумный мак содержит, по меньшей мере, 50 различных алкалоидов, однако большая их часть присутствует в очень низких концентрациях. Морфин является основным алкалоидом, содержащимся в сыром опиуме и составляет ~ 8-19% сухого веса опиума (в зависимости от условий выращивания). В некоторых специально выращенных видах мака содержится до 26% опиума по весу. Очень приблизительно определить содержание морфина в измельченной маковой соломке можно, разделив процент, ожидаемый при производстве методом с использованием млечного сока, на 8 или на эмпирическим образом определяемый фактор, который равен числу от 5 до 15. Нормандский сорт P. Somniferum, также разработанный в Тасмании, производит менее 0.04% морфина, но более высокое количество тебаина и орипавина, которые также могут использоваться для синтеза полусинтетических опиоидов и других препаратов, таких как стимуляторы, эметики, опиоидные антагонисты, антихолинергики и вещества, воздействующие на гладкие мышцы. В 1950-х и 1960-х годах Венгрия обеспечивала поставки почти 60% всей продукции морфина, применяемой в медицине. На сегодняшний день в Венгрии выращивание мака является легальным, однако размер маковых полей ограничен законом двумя акрами (8100 м2). Легальной является продажа высушенного мака в цветочных магазинах для использования в декоративных целях. В 1973 году было объявлено, что команда из Национальных Институтов Здравоохранения в Соединенных Штатах разработала метод полного синтеза морфина, кодеина и тебаина с использованием каменноугольной смолы в качестве исходного материала. Начальной задачей исследования было изобретение средств от кашля кодеин-гидрокодонового класса (которые могут быть произведены в несколько этапов из морфина, а также из кодеина или тебаина). Большая часть морфина, производимая для фармацевтического использования во всем мире, может быть преобразована в кодеин, поскольку концентрация последнего в сыром опиуме и в маковой соломке намного ниже, чем концентрация морфина; в большинстве стран мира использование кодеина (как в качестве конечного продукта, так и в качестве прекурсора) столь же широко, как и использование морфина.

Прекурсор для производства других опиоидов

Фармацевтика

Морфин является прекурсором при производстве большого количества опиоидов, таких как дигидроморфин, гидроморфон, гидрокодон и оксикодон, а также кодеин, который сам по себе имеет большое количество полусинтетических производных. Морфин часто обрабатывают ацетил ангидридом и поджигают с целью получения героина. Врачи в Европе все больше признают необходимость перорального использования морфина медленного высвобождения в качестве заместительной терапии вместо метадона и бупренорфина для пацинетов, не способных переносить побочные эффекты последних. Морфин медленного высвобождения для перорального применения широко и в течение многих лет используется в качестве опиатной поддерживающей терапии в Австрии, Болгарии и Словакии. В других странах, в том числе в Великобритании, он также применяется, но в меньших масштабах. Морфин длительного высвобождения действует достаточно долго, имитируя эффект бупренорфина, поддерживая постоянные уровни в крови, без пиков и ощутимого «кайфа», но и без развития абстинентного синдрома. Кроме того, перорально применяемый морфин медленного высвобождения является перспективным средством для пациентов, страдающих зависимостью от опиатов и чувствительных к побочным эффектам бупренорфина и метадона, связанным с их неестественным фармакологическим действием. Героин и морфин имеют почти идентичную фармакологию, за исключением того, что у молекулы героина имеется две ацетильные группы, что увеличивает её жирорастворимость, благодаря чему последний быстрее пересекает гематоэнцефалический барьер и достигает мозга при инъекционном введении. Достигнув мозга, эти ацетильные группы удаляются, а вещество превращается в морфин. Таким образом, героин можно рассматривать в качестве более быстродействующей формы морфина.

Незаконное производство и использование

Нелегально морфин производят несколькими способами. Достаточно редко в этом процессе используется кодеин, содержащийся в препаратах от кашля и обезболивающих средствах, отпускаемых по рецепту. Эта реакция диметилирования часто протекает с использованием пиридина и хлористоводородной кислоты. Другим источником морфина при незаконном производстве является морфин замедленного высвобождения, например, формула MS-Contin. Морфин может быть выделен из этих продуктов методом простой экстракции, в результате чего можно получить раствор морфина, пригодный для инъекционного использования. В качестве альтернативы такому способу применения, таблетки морфина можно раздавить в порошок и вдохнуть носом, либо смешать с водой и сделать инъекцию, или же просто проглотить. Однако, при таком использовании пользователь не ощутит эйфории в полной степени, однако эффект будет длиться дольше. Благодаря замедленному высвобождению, формула MS-Contin используется в некоторых странах наряду с метадоном, дигидрокодеином, бупренорфином, дигидроэторфином, пиритрамидом, лево-альфа-ацетилметадолом (LAAM) и специальными формулами гидроморфона, действующими в течение 24 часов в качестве поддерживающей терапии и для детоксикации пациентов, имеющих физическую зависимость от опиоидов. Кроме того, при помощи различных химических реакций морфин может быть преобразован в героин или другой, более сильный, опиоид. С использованием особой технологии (когда изначальным прекурсором является кодеин), морфин может быть преобразован в смесь морфина, героина, 3-моноацетилморфина, 6-моноацетилморфина и производных кодеина, таких как ацетилкодеин. Поскольку героин является одним веществом из серии 3,6 двухзамещённых эфиров морфина, морфин может быть преобразован в никоморфин (Вилан) с использованием никотинового ангидрида, дипропаноилморфина с пропионовым ангидридом, дибутаноилморфином и дисалицилоилморфоном с соответствующими кислотными ангидридами. Для получения вещества, содержащего большое количество 6-моноацетилморфина, ниацина (витамина B3), может использоваться кристаллическая уксусная кислота.

История

Создание эликсира на основе опиума приписывается ещё алхимикам византийских времён, однако в ходе Османского завоевания Константинополя (Стамбула) точная формула была потеряна. Приблизительно в 1522 году Парацельс написал об эликсире на основе опиума, который он назвал laudanum (от латинского laudare, что значит «восхваление»). Он описал это средство как потенциальное обезболивающее, но рекомендовал использовать его умеренно. В конце 18 века, когда Ост-Индская компания начала торговлю опиумом по всей Индии, популярность среди врачей и их пациентов приобрел другой опиат под названием laudanum. Фридрих Сертюрнер впервые открыл морфин в качестве первого активного алкалоида, выделенного из опиума, в декабре 1804 года в городе Падерборн, Германия. В 1817 году Сертюрнер и Компания выпустили препарат на рынок в качестве анальгетика, а также в качестве средства для лечения алкогольной и опиумной зависимости. В 1827 году в одной аптеке немецкого города Дармштадт начались коммерческие продажи морфина. Эта аптека в дальнейшем превратится в фармацевтического гиганта, компанию Merck, во многом благодаря именно продажам морфина. Позднее было обнаружено, что морфин вызывает куда большее привыкание, чем алкоголь или опиум. Экстенсивное использование морфина в ходе гражданской войны в Америке привело к более 400,000 случаям так называемой «болезни солдат», или, по-другому, зависимости от морфина. Эта идея стала предметом споров, поскольку имелось предположение, что сам факт существования такого заболевания был сфабрикован; первое документальное упоминание фразы «болезни солдат» встречается в 1915 году. Диацетилморфин (также известный как героин) был синтезирован из морфина в 1874 году. В 1898 году он был выведен на рынок компанией Bayer. Героин приблизительно в 1.5-2 раза сильнее морфина в пересчете на вес. Благодаря жирорастворимой природе героина, он может пересекать гематоэнцефалический барьер быстрее морфина, что значительно увеличивает возможный потенциал развития зависимости. В одном исследовании с использованием различных субъективных и объективных методов было показано, что относительный потенциал героина по отношению к морфину (при внутривенном введении бывшим наркоманам) составил 1.80–2.66 мг сульфата морфина на 1 мг гидрохлорида диаморфина (героина). В 1914 году в США был принят закон Харрисона о налогах на наркотические средства, в результате чего морфин стал контролируемым веществом, и обладание им без рецепта стало уголовно наказуемым преступлением. Пока не был впервые синтезирован героин, морфин был наиболее популярным наркотическим анальгетиком в мире. В общих словах, до момента синтеза дигидроморфина (около 1900 г.), дигидроморфинонового класса опиоидов (1920е гг.), а также оксикодона (1916 г.) и подобных препаратов, в мире не было препаратов, которые могли бы сравниться по эффективности с опиумом, морфином и героином (первые синтетические опиоиды, такие как петидин, синтезированный в Германии в 1937 году, будут изобретены лишь несколько лет спустя). Аналоги и производные кодеина, такие как дигидрокодеин (Паракодин), этилморфин (Дионин) и бензилморфин (Перонин), были полусинтетическими опиоидными агонистами. Даже сегодня героиновые наркоманы предпочитают морфин всем другим опиоидам (если не могут достать героин). При определенных условиях (отсутствие доступного морфина) пальму первенства делят гидроморфон, оксиморфон, высокие дозы оксикодона или метадон (как в 1970х годах в Австралии). В качестве «временных мер», используемых героиновыми наркоманами для облегчения абстиненции, чаще всего используется кодеин, а также дигидрокодеин и производные маковой соломки, такие как маковые коробочки и чай из маковых семян, пропоксифен и трамадол. Структурная формула морфина была определена в 1925 году Робертом Робинсоном. Было запатентовано по меньшей мере 3 метода полного синтеза морфина из таких материалов, как каменноугольная смола и нефтяные дистилляты, причем первый метод был описан в 1952 году доктором Маршаллом Д. Гейтсом мл. в Университете Рочестера. Несмотря на это, большую часть морфина по-прежнему получают из опийного мака либо при помощи традиционных методов (сбор млечного сока из незрелых плодов мака), либо при помощи процессов с использованием маковой соломки, высушенных коробочек и стеблей растения (наиболее популярный метод был изобретен в 1925 году и описан в 1930 году венгерским химиком Яносом Кабаи). В 2003 году был обнаружен эндогенный морфин, производимый в организме человека. Для этого ученым потребовалось 30 лет споров и догадок. Было известно, что в теле человека имеется рецептор, который реагирует только на морфин –μ3-опиоидный рецептор. В клетках человека, которые формируются в качестве реакции на раковые клетки нейробластомы, были обнаружены следовые количества эндогенного морфина.

Общество и культура

Легальный статус

Незаконное использование

Эйфория, полное подавление стресса и всех аспектов болевых ощущений («страданий»), увеличение эмпатии и разговорчивости, приятные ощущения в теле и облегчение тревожной симптоматики (анксиолизис) – эффекты, которые наиболее часто вызывают психологическую зависимость и, следовательно, являются основной причиной передозировки опиатами, а при отсутствии дозы – тяжелого абстинентного синдрома. Являясь прототипом целого класса наркотиков, морфин обладает всеми их характеристиками и имеет высокий потенциал для злоупотребления. Отношение общества к наркотикам во многом определяется его отношением к морфиновой зависимости. Исследования на животных и человеке и клинические данные поддерживают утверждение о том, что морфин является одним из наиболее эйфоричных веществ на планете, и что морфин и героин нельзя отличить при любом способе применения (кроме внутривенного), поскольку героин является пролекарственной формой для доставки морфина в организм. Химическая модификация структуры молекулы морфина позволяет производить другие эйфоричные вещества, такие как дигидроморфин, гидроморфон (Dilaudid, Hydal) и оксиморфон (Numorphan, Opana), а также три метилированных эквивалента последнего (дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон). Помимо героина, в категорию 3,6 морфиновых сложных эфиров входят дипропаноилморфин, диацетилдигидроморфин и другие вещества, такие как никоморфин и прочие полусинтетические опиоиды, такие как дезоморфин, гидроморфинол и т.д. В общих словах, злоупотребление морфином включает прием дозы больше, чем было предписано врачом, или применение морфина без рецепта и медицинского наблюдения, изготовление и применение инъекций из таблеток морфина, смешивание морфина с такими веществами, как алкоголь, кокаин и подобными, для усиления его действия, и/или применение способов, нарушающих механизм действия морфина длительного высвобождения, таких как пережевывание таблеток или измельчение их в порошок с последующим вдыханием или изготовление инъекций. Последний метод занимает очень много времени и используется наряду с традиционными методами курения опиума. Морфин редко встречается в качестве уличного наркотика, хотя его используют в тех местах, где это доступно, в виде ампул для инъекций, чистого фармацевтического порошка и растворимых таблеток. Морфин также доступен в виде пасты, которая используется при производстве героина, которая может использоваться путем курения или преобразована в растворимую соль и использована инъекционно. Маковая соломка, как и опиум, могут содержать морфин, чистота которого варьируется от чистоты макового чая до почти фармацевтических уровней (при этом конечное вещество может содержать не только морфин, но и другие 50 алкалоидов, представленных в опиуме).

Сленговые обозначения

На улицах морфин называют «М», «сестра морфин», «витамин М», «морфо» и т.д. Таблетки MS Contin называют «misties», а 100-мг таблетки замедленного высвобождения – «серые» или «блокбастеры». «Спидбол» - это смесь веществ, в которых одни элементы компенсируют другие, например, морфин может быть смешан с кокаином, амфетаминами, метилфенидатом или подобными препаратами. Комбинированный наркотик для инъекций «Blue Velvet» представляет собой смесь морфина с антигистаминным препаратом Трипеленнамид (Пирабензамин, PBZ, Пеламин), и реже используется в виде клизмы; таким же термином обозначается смесь трипеленнамина и дигидрокодеина или кодеиновых таблеток или сиропов, принимаемых перорально. «Морфиа» – это устаревшее официальное название морфина, которое также используется в качестве сленгового термина. «Driving Miss Emma» – это морфин, принимаемый перорально. Таблетки для универсального использования (быстрорастворимые гиподермические таблетки, которые также могут применяться перорально или подъязычно или защёчно), а также некоторые торговые названия гидроморфона, называют также «Shake & Bake» или «Shake & Shoot». Морфин (особенно диацетилморфин, то есть героин) можно курить, этот метод также называется «Chasing The Dragon»(«преследование дракона»). Процесс относительно грубого ацетилирования для превращения морфина в героин и близкие вещества непосредственно перед использованием называется «AAing» (Acetic Anhydride) или «home-bake» («домашнее производство»), и конечный продукт также носит название «home-bake» или «голубой героин» (не путать с «волшебным голубым героином» (Blue Magic – 100% чистый героин), а также с микстурой от кашля под названием Blue Morphine или Blue Morphone, или с «Blue Velvet»).

Доступность морфина в развивающихся странах

Несмотря на дешевизну морфина, часто люди из бедных стран не могут позволить себе его покупку. В соответствии с данными за 2005 год, предоставленными Международным комитетом по контролю над наркотиками (создан в 1964 году в соответствии с Конвенцией 1961 года, состоит из 13 членов, избираемых ЭКОСОС на 5 лет и действующих в личном качестве), 79% морфина потребляется в 6 странах мира – Австралии, Канаде, Франции, Германии, Соединенном Королевстве и США. Менее богатые страны, в которых живёт 80% всей мировой популяции, потребляют лишь около 6% морфина. В некоторых странах фактически закрыт импорт морфина, в то время как в других это вещество практически недоступно даже для облегчения сильной боли, если человек умирает. Эксперты считают, что недоступность морфина связана с его потенциалом вызывать зависимость. Однако, несмотря на такие характеристики морфина, многие западные доктора верят в состоятельность его использования при последующем постепенном снижении дозы при окончании лечения.

:Tags

Список использованной литературы:

«Morphine sulfate». The American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved $1 $2. Check date values in: |accessdate= (help)

Морфий – болеутоляющий препарат опиатного типа, продающийся под различными торговыми названиями. Его действие направлено непосредственно ЦНС (центральную нервную систему), чтобы уменьшить ощущение боли . Может быть использован против острой боли и хронической боли. Препарат можно вводить перорально, внутримышечно, подкожно, внутривенно, в пространство вокруг спинного мозга или ректально. Наибольший эффект достигается примерно через 20 минут при введении внутривенно и 60 минут при введении перорально, а продолжительность эффекта составляет 3-7 часов. Также существуют препараты длительного действия.

... действия и используются как противокашлевые средства, наркотические обезболивающие. Кодеин – это опиоидный анальгетик, который действует как и гидрокодон. Небольшое количество кодеина в организме превращается в . Точный механизм действия этого вещества неизвестен....

Потенциально серьезные нежелательные эффекты включают угнетение дыхательных усилий и низкое кровяное давление . Средство отличает высокий потенциал для наркомании и злоупотребления. Если доза снижается после длительного применения, может развиться абстинентный синдром . Распространенные побочные явления включают сонливость , рвоту, запоры. Следует соблюдать осторожность при использовании во время беременности или кормления грудью, так как препарат повлияет на младенца.

Морфий впервые выделил Фридрих Сертюрнер в период 1803-1805 гг. Предположительно, он первым выделил изолят активного ингредиента из растений. Компания Merck начала продавать его на коммерческой основе в 1827 г. Он стал использоваться еще шире после изобретения шприца для подкожных инъекций в 1853-1855 гг. Сертюрнер назвал вещество морфием в честь Морфея, греческого бога сновидений, в связи с его способностью вызывать сонливость.

Основным источником морфия служит изолят из маковой соломки опийного мака. В 2013 г. было произведено, по оценкам, 523000 кг этого вещества. Около 45000 кг были использованы непосредственно против боли, а это увеличение в 4 раза за последние 20 лет. Больше всего средство применяли для этой цели в развитых странах мира. Около 70% используется для производства других опиоидов, таких как гидроморфон, оксикодон, героин и метадон. Это препарат относится к Списку II в США , Классу А в Великобритании и Приложению I в Канаде. Он включен в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ, список наиболее важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения.

Применение в медицине

Морфий в основном используется для лечения острой и хронической сильной боли. Это вещество также часто применяется при боли от инфаркта миокарда и во время родов. Однако существует обеспокоенность, что он может увеличить смертность при инфаркте миокарда без увеличения ST-сегмента. Морфий также традиционно используется в терапии острого отека легких. Хотя в обзоре 2006 г. обнаружено мало доказательств в поддержку этой практики.

Морфий с быстрым высвобождением полезен в снижении симптомов острой одышки по раковым и нераковым причинам. При одышке в покое или при минимальной нагрузке от состояний, таких как рак на последних стадиях или кардиореспираторные заболевания в терминальной стадии, регулярное, низкодозированное введение препарата с замедленным высвобождением безопасно снижает одышку в значительной степени, а преимущества сохраняются на протяжении долгого времени.

Обезболивающий эффект сохраняется примерно 3-7 часов. Морфий также доступен в форме препаратов с медленным высвобождением для заместительной терапии (ОЗТ) в Австрии, Словении и Болгарии, у наркоманов, не способных переносить метадон или бупренорфин.

Видео о морфии

Противопоказания

Относительные противопоказания к применению морфия включают:

• угнетение дыхания, когда соответствующее оборудование не доступно.

Хотя ранее считалось, что он противопоказан при остром панкреатите, обзор литературы не показывает доказательств.

Побочные эффекты морфия

Общие и краткосрочные

• сухость во рту;
• сонливость.

Другие

• опиоидная зависимость ;
• снижение полового влечения;
• нарушение половой функции;
• снижение уровня тестостерона;
• иммунодефицит;
• опиоид-индуцированная аномальная чувствительность к боли;
• нерегулярные менструации;
• повышенный риск падений;
• замедление дыхания;
• запор.

Подобно лоперамиду и другим опиоидам, морфий действует на межмышечное сплетение кишечника, уменьшая моторику кишечника, тем самым вызывая запор. Эффекты морфия со стороны ЖКТ главным образом опосредованы μ-опиатными рецепторами в кишечнике. Посредством ингибирования опорожнения желудка и снижения пропульсивной перистальтики кишечника вещество снижает скорость прохождения содержимого через кишечник . Снижение секреции кишечника и увеличение поглощения жидкости кишечником также способствуют эффекту запора. Опиоиды могут также действовать на кишечник косвенно через тонические спазмы кишечника после ингибирования генерации оксида азота. Этот эффект был показан на животных, когда L-аргинин , предшественник оксида азота, обратил морфин-индуцированные изменения подвижности кишечника.

Гормональный дисбаланс

В клинических исследованиях сделаны последовательно заключения, что морфий, подобно другим опиоидам, часто вызывает гипогонадизм и гормональные дисбалансы у хронических пользователей обоих полов. Этот побочный эффект дозозависим и происходит при лечебном и рекреационном использовании. Морфий может помешать менструации у женщин , подавляя уровни лютеинизирующего гормона. Многие исследования показывают, что у большинства (возможно, даже 90%) хронических потребителей опиатов имеется опиоид-индуцированный гипогонадизм. Этот эффект может привести к повышенной вероятности развития остеопороза и переломов костей, наблюдаемых у хронических пользователей морфина. По предположениям различных исследователей, эффект временный. В 2013 г. эффект низких доз или острого использования морфина на эндокринную систему оставался неясным.

Влияние на деятельность человека

В большинстве обзоров сделан вывод, что опиоиды производят минимальное ухудшение работоспособности человека в тестах сенсорных и моторных способностей или способностей, связанных со вниманием. Тем не менее, недавние исследования смогли показать некоторые нарушения, вызванные морфием, что не удивительно, учитывая, что он действует угнетающим образом на ЦНС. Он привел к нарушению функционирования на критической частоте мерцания (мера общего возбуждения ЦНС) и нарушению исполнения в тесте Мэддокс Винг (мера отклонения зрительных осей глаз). Несколько исследований изучали эффекты морфина на двигательные способности; высокая доза может ухудшить постукивание пальцами и способность поддерживать постоянно пониженный уровень изометрической силы (т.е. нарушение мелкой моторики), хотя в исследованиях не выявлена корреляция между этим веществом и крупными моторными навыками.

С точки зрения когнитивных способностей, в одном исследовании было продемонстрировано, что морфий может негативно повлиять на антероградную и ретроградную память , но эти эффекты минимальны и кратковременны. В целом, предполагается, что острые дозы опиоидов у неустойчивых субъектов производят незначительные эффекты на некоторые сенсорные и моторные способности, и, возможно, также на внимание и познание. Вполне вероятно, что эффекты морфия будут более выраженными у не подвергавшихся какому-либо воздействию опиоидов пациентов, чем у хронических пользователей опиоидов.

У хронических потребителей опиатов, как при хронической терапии опиоидными анальгетиками (ХТОА) для лечения тяжелой, хронической боли, в поведенческом тестировании выявлено нормальное функционирование в тестах на восприятие , познание, координацию и поведение в большинстве случаев. В недавнем исследовании анализировались пациенты на ХТОА, чтобы определить, могут ли они безопасно управлять автомобилем. Результаты этого исследования позволяют предположить, что стабильное употребление опиоидов существенно не нарушает способности, присущие вождению (это включает физические, когнитивные и перцептивные навыки). Пациенты на ХТОА продемонстрировали быстрое завершение задач, требующих скорости реагирования для успешного выполнения (например, в тесте сложной фигуры Рея), но сделали больше ошибок, чем участники контрольной группы. Пациенты на ХТОА не продемонстрировали дефицит в визуально-пространственном восприятии и организации (что показано в тесте на конструирование блоков WAIS-R), но проявили дефицит немедленной и краткосрочной зрительной памяти (как показано в тесте сложной фигуры Рея на воспроизведение). Эти пациенты не продемонстрировали нарушения в познавательных способностях высшего порядка (т.е., планирование). Они, казалось, испытывают трудности в следовании инструкциям и проявляют склонность к импульсивному поведению, но статистическая значимостт не выявлена. Важно отметить, что в этом исследовании было показано, что у пациентов на ХТОА нет дефицита определенных доменов, что поддерживает мнение, что хроническое употребление опиоидов оказывает незначительное воздействие на психомоторные, познавательные или нейропсихологические функции.

Подкрепляющий эффект

Наркомания

Морфий – сильное вызывающее привыкание вещество. В контролируемых исследованиях, сравнивающих физиологические и субъективные эффекты морфия и героина у лиц, ранее зависимых от опиатов, субъекты не показали предпочтение одного препарата над другим. Равносильные введенные дозы имели сопоставимые курсы действия, без разницы в самооценке субъектов ощущения эйфории, честолюбия, нервозности, релаксации, вялости или сонливости. В краткосрочных исследованиях наркомании тех же исследователей показано, что толерантность к героину и морфию развивалась с аналогичной скоростью. По сравнению с такими опиодами, как гидромофрон, фентанил, петидин/меперидин и оксикодон, бывшие наркоманы проявили явное предпочтение героина и морфия, предполагая, что они особенно чувствительны к злоупотреблению и наркомании. Морфий и героин также гораздо более вероятно производят эйфорию и другие положительные субъективные эффекты по сравнению с перечисленными другими опиоидами. То, что бывшие наркоманы предпочитают морфий и героин другим опиоидам, также может быть связано с тем, что героин (также известный как морфин диацетат, морфин диацетил или диаморфин) – это сложный эфир и пролекарство морфина. А это по существу означает, что это идентичные препараты в естественных условиях. Героин преобразуется в морфий, прежде чем свяжется с опиоидными рецепторами в мозге и спинном мозге, где морфин вызывает субъективные эффекты, к которым стремятся зависимые лица .

Толерантность

Толерантность к обезболивающим эффектам морфия развивается довольно быстро. Выдвигаются разные гипотезы о том, как развивается привыкание, в том числе фосфорилирование опиоидного рецептора (что изменило бы конформацию рецептора), функциональное расцепление рецепторов и G-белков (что приводит к десенситизации), интернализация μ-опиоидных рецепторов и/или понижающая регуляция рецептора (уменьшения числа доступных рецепторов для морфина) и регуляция пути cAMP (противорегулирующий механизм для опиоидных эффектов). ХЦК могут опосредовать некоторые противорегулирующие пути, ответственные за толерантность к опиоидам. Препараты антагонисты ХЦК, в частности проглумид, как было показано, замедляют развитие толерантность к морфину.

Зависимость и абстинентный синдром

Прекращение дозирования морфия создает прототипичный синдром отмены опиоидов, который, в отличие от барбитуратов, алкоголя, бензодиазепинов, седативных или снотворных, сам по себе не является фатальным у неврологически здоровых пациентов без проблем с сердцем или легкими.

Острая отмена морфия, наряду с любым другим опиоидом, протекает через ряд этапов. Другие опиоиды различаются по интенсивности и длине, и у слабых опиоидов и смешанных агонистов-антагонистов возможны острые синдромы отмены, которые не достигают наивысшего уровня. Это:

• Стадия I, 6-14 часов после введения последней дозы: жажда препарата, тревога , раздражительность , потливость и легкая и умеренная дисфория.
• Стадия II, 14-18 часов после введения последней дозы: зевота , легкая депрессия, сильная потливость, слезотечение, плач, головные боли, насморк , дисфория, а также усиление вышеперечисленных симптомов, «наркотический сон » (состояние, похожее на транс наяву).
• Стадия III, 16-24 часа после введения последней дозы: ринорея (насморк), вышеперечисленные симптомы становятся более интенсивными, расширение зрачков, пилоэрекция (мурашки), мышечные подергивания, приливы, озноб , ноющие кости и мышцы , потеря аппетита и появление кишечных спазмов.
• Стадия IV, 24-36 после введения последней дозы: вышеперечисленные симптомы становятся более интенсивными, включая тяжелые судороги и непроизвольные пинающие движения ногами (синдром беспокойных ног), жидкий стул, бессонницу, умеренное повышение температуры тела, повышение артериального давления, увеличение частоты дыхания и дыхательного объема, тахикардия (учащение пульса), тошнота, беспокойство .
• Стадия V, от 36 до 72 часов после введения последней дозы: вышеперечисленные симптомы становятся более интенсивными, положение эмбриона, рвота, свободный и частый жидкий понос , который иногда может ускорить время прохождения пищи, потеря веса от 2 до 5 кг за 24 часа, повышения уровня лейкоцитов и другие изменения в крови.
• Стадия VI после завершения описанных выше этапов: восстанавливается аппетит и нормальная функция кишечника, начинается переход к постострым и хроническим симптомам, которые, главным образом, психологические, но также могут включать повышенную чувствительность к боли, гипертензию, колит или другие желудочно-кишечные недуги, связанные с сократительной способностью, и сложности с контролем веса в любом направлении.

На поздних стадиях абстинентного синдрома ультразвуковые признаки панкреатита были продемонстрированы у некоторых больных и, предположительно, связаны со спазмом поджелудочного сфинктера Одди.

Симптомы абстиненции, связанные с зависимостью от морфия, как правило, испытываются незадолго до следующей запланированной дозы, иногда в течение еще нескольких часов (чаще всего 6-12 часов) после последнего введения. Ранние симптомы включают водянистые глаза , диарею, бессонницу, насморк, дисфорию, зевоту, потливость, а в некоторых случаях сильную тягу к наркотику. Тяжелая головная боль , беспокойство, потеря аппетита, раздражительность, боли в теле, сильные боли в животе, тошнота и рвота, тремор и усиленная тяга к наркотику появляются по мере развития синдрома. Тяжелая депрессия и рвота очень распространены. Во время острого периода абстиненции систолическое и диастолическое давление крови повышается, как правило, за пределы преморфинного уровня, и увеличивается частота сердечных сокращений, что имеет потенциал вызывать сердечный приступ , сгусток крови или инсульт .

Озноб или приступообразные ощущения холода с гусиной кожей, чередующиеся с гиперемией (приливы), пинающими движениями ног и чрезмерным потоотделением – также характерные симптомы. Возникают сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей и мышечные спазмы. В любой момент в течение этого процесса можно ввести подходящий наркотик, чтобы резко обратить абстинентный синдром. Пик основных симптомов абстиненции происходит между 48 и 96 часов после последней дозы, а исчезают они примерно через 8-12 дней. Внезапная отмена у пациентов с очень сильной зависимостью при плохом здоровье в редких случаях оказывается смертельной. Отмена морфия считается менее опасной, чем алкоголя, бензодиазепинов или барбитуратов.

Психологическая зависимость, ассоциирующаяся с наркоманией, сложная и длительная. Еще долго после того, как пройдет физическая потребность в морфии, наркоман, как правило, продолжает думать и говорить о его использовании (или других препаратов) и чувствует себя странно или перегружено, чтобы справляться с повседневной деятельностью без воздействия вещества. Психологическая отмена, как правило, очень долгий и мучительный процесс . Зачастую наркоманы страдают от тревожности, тяжелой депрессии, бессонницы, перепадов настроения, амнезии (забывчивость), низкой самооценки, спутанности сознания, паранойи и других психологических расстройств. Без вмешательства синдром будет идти своим чередом, и по большей части явные физические симптомы исчезнут в течение 7-10 дней, в том числе психологическая зависимость. Большая вероятность рецидива после отмены морфина существует, если не изменилась физическая среда или поведенческие мотивации, которые стимулировали злоупотребление. Доказательством вызывающих привыкание и подкрепляющих эффектов морфия служит его частота рецидивов. У тех, кто злоупотребляют морфием и героином, один из самых высоких показателей среди всех рецидивов наркотиков, вплоть до 98% по оценкам некоторых медицинских экспертов.

Передозировка

Сильная передозировка может стать причиной асфиксии и смерти от угнетения дыхания, если человеку не сразу оказывается медицинская помощь . Лечение включает введение налоксона. Последний полностью обращает эффекты морфия, но может привести к немедленному началу синдрома абстиненции у опиат-зависимых субъектов. Может потребоваться введение нескольких доз.

Минимальная смертельная доза составляет 200 мг, а в случае повышенной чувствительности внезапную смерть может вызвать доза 60 мг. При серьезной наркотической зависимости (высокая толерантность) терпимой может стать доза 2000-3000 мг в день.

Фармакология

Фармакодинамика

В число эндогенных опиоидов включаются эндорфины , динорфины, энкефалиныи даже сам морфий. Он, по-видимому, имитирует эндорфины. Эндорфины, сокращение термина «эндогенные морфины», несут ответственность за обезболивание (уменьшение боли), вызывая сонливость и чувство удовольствия. Они могут выделяться в реакции на боль , физические нагрузки , оргазм или волнение.

Морфин является прототипическим наркотическим средством и стандартом, по которому испытываются все другие опиоиды. Он взаимодействует преимущественно с гетеромером μ–δ-опиоидного рецептора. Участки μ-связывания дискретно распределены в мозге человека, с высокой плотностью в задней мозжечковой миндалине, таламусе, гипоталамусе, хвостатом ядре, скорлупе и некоторых областях коры. Они также обнаружены на концевых аксонах первичных афферентных нейронов внутри тонких пластин I и II (желатинозная субстанция) спинного мозга, а также в спинном ядре тройничного нерва.

Морфий является фенантреновым агонистом опиоидных рецепторов, его главный эффект – связывание и активация μ-опиоидных рецепторов в ЦНС. В клинических условиях он оказывает основное фармакологическое действие на ЦНС и ЖКТ. Его основные действия терапевтической ценности – обезболивание и седация. Активация μ-опиоидных рецепторов связана с обезболиванием, седативным эффектом, эйфорией, угнетением дыхания и физической зависимостью. Морфий – быстродействующий наркотик, и он, как известно, связывается очень сильно с опиоидными рецепторами, и поэтому часто отличается более высоким уровнем эйфории/дисфории, седативного эффекта, угнетения дыхания, зуда, толерантности и физической и психологической зависимости, по сравнению с другими опиоидами в обезболивающих дозах. Это также агонист κ-опиоидных и δ-опиоидных рецепторов, действие к-опиоидных связано со спинальной анестезией, миозом (сужение зрачков) и галлюциногенными эффектами. δ-опиоид, предположительно, играет значимую роль в обезболивании. Несмотря на то, морфий не связывается с σ-рецептором, было продемонстрировано, что σ-агонисты, например, (+)-пентазоцин, подавляют эффект аналгезии морфина, а σ-антагонисты его усиливают, предполагая нисходящее вовлечение σ-опиоидных рецепторов в действии морфия.

Эффекты этого вещества можно противопоставить действию опиоидных антагонистов, такими как налтрексон и налоксон. Развитие устойчивости к морфию может быть ингибировано антагонистами NMDA, такими как декстрометорфан или кетамин . Чередование морфия с химически разнородными опиоидами в длительном лечении боли замедлит рост толерантности в долгосрочной перспективе. В частности, это относится к препаратам с известной значительно неполной перекрестной толерантностью с морфином, таким как леворфанол, пиритрамид, кетобемидон и метадон, и его производными; все эти препараты также имеют свойства антагонистов NMDA. Считается, что метадон или декстроморамид – это сильный опиоид с наиболее неполной перекрестной толерантностью с морфием.

Экспрессия генов

В исследованиях было показано, что этот препарат может изменить экспрессию ряда генов. Однократное введение, как было показано, меняет экспрессию генов двух основных групп для белков, участвующих в митохондриальном дыхании, и для белков, связанных с цитоскелетом.

Влияние на иммунную систему

Давно известно, что морфий действует на рецепторы , экспрессированные на клетки центральной нервной системы, приводя к облегчению боли и анальгезии. В 1970-х и 80-х гг. свидетельства того, что опиоидные наркоманы проявляют повышенный риск инфекции (как увеличение пневмонии, туберкулеза и ВИЧ /СПИДа), навели ученых на догадки о том, что морфий может также повлиять на иммунную систему. Эта возможность вызвала повышенный интерес к эффекту хронического употребления препарата на иммунную систему.

Первый этап определения, что морфин может воздействовать на иммунную систему, установил, что рецепторы опиатов, как известно, экспрессируемые на клетках ЦНС, также экспрессируются на клетках иммунной системы. В одном исследовании было продемонстрировано, что дендритные клетки, часть иммунной системы, отображают опиатные рецепторы. Дендритные клетки ответственны за выработку цитокинов, которые служат инструментами для общения в иммунной системе. Это же исследование показало, что дендритные клетки, хронически получавшие морфий, во время их дифференциации производят в большем количестве интерлейкин-12 (IL-12), цитокина, ответственного за содействие пролиферации, росту и дифференцировке Т-клеток (другая клетка адаптивной иммунной системы) и меньше интерлейкина-10 (IL -10), цитокина, отвечающего за развитие иммунной реакции В-клеток (В-клетки вырабатывают антитела для борьбы с инфекцией).

Это регулирование цитокинов, по-видимому, происходит через зависимый от p38 МАРК (митоген-активированная протеинкиназа) путь. Как правило, р38 в дендритной клетке экспрессирует TLR 4 (толл-подобный рецепторы 4), который активируется через лиганд LPS (липополисахарид). Это приводит к тому, что p38 МАРК фосфорилируется. В этом фосфорилировании активируется p38 МАРК, чтобы начать производство IL-10 и IL-12. Когда дендритные клетки, подвергаемые хроническому воздействию морфия во время процесса их дифференцировки, затем обрабатывают LPS, производство цитокинов меняется. После обработки морфием р38 МАРК не производит IL-10, вместо поощрения производства IL-12. Точный механизм, через который выработка одного цитокина увеличивается в пользу другого, не известен. Скорей всего, морфий вызывает увеличение фосфорилирования р38 МАРК. Транскрипционное взаимодействие уровней между IL-10 и IL-12 может также повысить производство IL-12, когда IL-10 не производится. Это увеличение выработки IL-12 вызывает повышенную иммунную реакцию Т-клеток.

Дальнейшие исследования по воздействию этого вещества на иммунную систему выявили, что морфий влияет на производство нейтрофилов и других цитокинов. Так как цитокины производятся в рамках непосредственной иммунологической реакции (воспаление), высказывалось предположение, что они также могут действовать на боль. Таким образом, цитокины могут служить логической целью развития обезболивающей реакции. В одном недавнем исследовании использовалась животную модель (разрез на задней лапе), чтобы наблюдать эффекты введения морфина на острую иммунологическую реакцию. После разреза на задней лапе были измерены болевые пороги и производство цитокинов. Как правило, производство цитокинов в области раны и вокруг нее увеличивается, чтобы бороться с инфекцией и контролировать заживление (и, возможно, боль), но введение морфия до разреза (0,1-10,0 мг/кг) уменьшило количество цитокинов вокруг раны в зависимости от дозы. Авторы предполагают, что введение морфина в остром периоде после травмы может снизить устойчивость к инфекции и может ухудшить заживление раны.

Фармакокинетика

Поглощение и метаболизм

Морфин можно принимать внутрь, сублингвально, буккально, ректально, подкожно, интраназально, внутривенно, эпидурально или интратекально и вдыхать через небулайзер. На улицах его все чаще вдыхают («погоня за драконом»), но в медицинских целях внутривенные (IV) инъекции являются наиболее распространенным способом введения. Морфий подвергается обширному метаболизму первого прохождения (большая часть разрушается в печени), так что если принимать внутрь, ЦНС достигает только 40-50% дозы. Результирующие уровни в плазме после подкожной, внутримышечной и внутривенной инъекции сопоставимы. После внутримышечных или подкожных инъекций уровни морфия в плазме достигают пика приблизительно через 20 минут, а после перорального введения пиковые уровни достигаются примерно 30 минут. Он главным образом метаболизируется в печени, и примерно 87% дозы морфина выводится с мочой в течение 72 часов после введения. Вещество метаболизируется в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G) посредством глюкуронидации вторым этапом метаболизма фермента UDP-глюкоронизил трансферазы-2B7 (UGT2B7). Около 60% морфина преобразуется в M3G и 6-10% преобразуется в M6G. Метаболизм происходит не только в печени, но и в головном мозге, и почках. M3G не претерпевает связывания с рецепторами опиоидов и не оказывает обезболивающее действие. M6G связывается с μ-рецепторами, а его эффективность как анальгетика ниже в полраза, чем у морфина в организме человека. Морфий может также преобразоватьсся в норморфин, кодеин и гидроморфон в небольших количествах. Скорость метаболизма определяется полом, возрастом, диетой, генетикой, болезненным состоянием (если таковые имеются), а также использованием других лекарственных препаратов. Период полураспада морфина примерно 120 минут, хотя возможны незначительные различия между мужчинами и женщинами. Морфий может храниться в жире, и, таким образом, может быть обнаружен даже после смерти. Он способен пересекать гематоэнцефалический барьер, но из-за плохой растворимости, связывания с белками, быстрого сопряжения с глюкуроновой кислотой и ионизации, он не пересекает его легко. Диацетилморфин, который является производным от морфина, легче пересекает гематоэнцефалический барьер, и это делает его более мощным.

Есть также пероральные препараты морфина с медленным высвобождением, действие которых существенно больше, в результате хватает одного введения в день.

Обнаружение в жидкостях организма

Морфий и его основные метаболиты, морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, могут быть обнаружены в крови, плазме, волосах и моче с помощью иммунохимического анализа. Можно использовать хроматографию для проверки каждого из этих веществ в отдельности. Некоторые процедуры тестирования подвергают гидролизу метаболические продукты в морфин до иммунохимического анализа, что необходимо учитывать, сравнивая уровни морфина в отдельно опубликованных результатах. Его также можно выделить из образцов цельной крови с помощью твердофазной экстракции (SPE) и определен с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS).

Употребление кодеина или пищи, содержащей семена мака, может привести к ложным срабатываниям.

В обзоре 1999 г. было подсчитано, что героин в относительно низких дозах, который сразу метаболизируется в морфин, обнаруживаются посредством стандартного анализа мочи в течение 1-1,5 дней после использования. В обзоре 2009 г. определено, что, когда аналит – это морфин, а предел обнаружения 1 нг/мл, доза 20 мг внутривенно обнаруживается в течение 12-24 часов. Предел обнаружения 0,6 нг/мл имел аналогичные результаты.

В природе

Морфий считается наиболее распространенным опиатом, содержащимся в опиуме, высушенном соке, добываемым из неглубоких насечек на незрелых стручках опийного мака. Морфин был первым стимулирующим средством, очищенным от растительного источника, и является одним из, по меньшей мере, 50 алкалоидов нескольких различных типов, присутствующих в опиуме, концентрата маковой соломки и других производных мака. Морфин, как правило, составляет 8-14% от сухого веса опиума, хотя специально выведенные сорта достигают 26% или производят совсем мало морфина (менее 1%, может быть до 0,04%). Последние сорта, в том числе «Przemko» и сорта опийного мака «Норман», используются для получения двух других алкалоидов, тебаина и орипавина, которые используются в производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин и некоторых других видов наркотиков. P. bracteatum не содержит морфин или кодеин или другие наркотическиеалкалоиды тип фенантрена. Этот вид является скорее источником тебаина. Содержание морфина в других видах Papaverales и Papaveraceae, а также в некоторых видов хмеля и тутовых деревьев не было подтверждено. Морфин производится в наибольшей степени в начале жизненного цикла растения . После оптимального момента для извлечения различные процессы в растении производят кодеин, тебаин, а в некоторых случаях незначительное количество гидроморфона, дигидроморфина, тетрагидро-тебаина, гидрокодона и дигидрокодеина (эти соединения синтезируются из тебаина и орипавина). Организм человека вырабатывает эндорфины, эндогенные опиоидные пептиды, которые действуют как нейротрансмиттеры и имеют аналогичные последствия.

Физические и химические свойства

Морфин является бензилизохинолиновым алкалоидом с двумя дополнительными замыканиями цикла. В нем есть:

Жесткая пентациклическая структура, состоящая из бензольного кольца (A), двух частично несатурированных циклогексановых колец (В и С), пиперидинового кольца (D) и тетрагидрофуранового кольца (E). Кольца А, В и С представляют собой фенантреновую кольцевую систему. У этой кольцевой системы мало конформационной гибкости.

• Два гидроксильные функциональные группы: С3-фенольная ОН (рКа 9,9) и С6-аллиловая ОН
• Простая эфирная связь между С4 и С5
• Ненасыщенность между С7 и С8
• Основная, 3о-амин функция в положении 17
• 5 центров хиральности (C5, C6, C9, C13 и C14) с морфином проявляют высокую степень стереоселективности обезболивающего действия.

Большая часть производимого законно морфия применяется для изготовления кодеина путем метилирования. Он также является предшественником для многих лекарственных средств, включя героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидрокси дигидроморфинон). Многие производные морфиямогут быть также изготовлены с использованием в качестве исходного материала тебаина и/или кодеина. Замена N-метильной группы морфина N-фенил-этиловой группой дает продукт, в 18 раз более мощный, чем морфин в его мощности агониста опиатов. Сочетание этой модификации с заменой 6-гидроксила 6-метиленовой группой дает соединение в 1443 раза мощнее морфина, сильнее таких соединений Bentley, как азеторфин (M99, дротик с транквилизатором иммобилон) по некоторым показателям.

Соотношение структуры-активности морфия было тщательно изучено. В результате обширного исследования и использования этой молекулы, более 250 производных (также кодеин и связанные препараты) были разработаны с последней четверти XIX века. Эти препараты в диапазоне от 25% обезболивающий силы кодеина (или чуть больше 2% силы морфина) до нескольких тысяч раз сильнее морфина, с мощными опиоидными антагонистами, включая налоксон (наркан), налтрексон (трексан), дипренорфин (M5050, реверсивное средство для транквилизатора иммобилон) и налорфин (наллин). Некоторые опиоидные агонисты-антагонисты, частичные агонисты, обратные агонисты также получают из морфина. Профиль рецептор -активации полусинтетических производных морфина колеблется в широких пределах, а некоторые, как апоморфин, лишены наркотических эффектов.

Морфин и большинство его производных не проявляют оптическую изомерию, хотя некоторые более дальние родственники, как серии морфинана (леворфанол, декстрорфан и рацемическое родительское химическое вещество дроморан) проявляют, и, как отмечалось выше, стереоселективность в естественных условиях является важным вопросом.

Также были разработаны агонист-антагонисты, получаемые из морфина. Элементы его структуры были использованы для создания полностью синтетические наркотики , такие как семья морфинана (декстрометорфан, леворфанол и другие) и другие групп, которые имеют много членов с подобными морфину качествами. Модификация морфина и вышеупомянутых синтетических препаратов привела также к появлению ненаркотических лекарств с другим применением, например, рвотные средства, стимуляторы , противокашлевые средства, антихолинергические средства, мышечные релаксанты, анестетики местного действия, общие анестетики и другие.

Большинство полусинтетических опиоидов из подгрупп морфина и кодеина создаются посредством модификации одного или нескольких из следующих действий:

Галоидирование или другие модификации в позициях 1 и/или 2 на углеродном скелете морфия.

Метильная группа, которая преобразует морфин в кодеин, может быть удалена или добавлена назад, или заменена на другую функциональную группу, как этил и др., чтобы сделать кодеиновые аналоги препаратов на основе морфина, и наоборот. Кодеиновые аналоги препаратов на основе морфия часто служат пролекарствами более сильного препарата, как кодеин и морфин, гидрокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон, никокодеин и никоморфин, дигидрокодеин и дигидроморфин и т.д.

Сатурация, открытие или другие изменения в связях между позициями 7 и 8, а также добавление, удаление или изменение функциональных групп на этих позициях; сатурация, восстановление , удаление или другие изменения связи 7-8 и присоединение функциональной группы на 14 дает гидроморфинол; окисление гидроксильной группы до карбонильной и изменения связи 7-8 на единую от двойной меняет кодеин в оксикодон.

Присоединение, удаление или изменение функциональных групп на позиции 3 и/или 6 (Дигидрокодеин и связанные с ними, гидрокодон, никоморфин); при перемещении метильной функциональную группу из положения 3 на 6, кодеин преобразуется в гетерокодеин, который в 72 раза сильнее, и, следовательно, сильнее морфина в 6 раз.

Присоединение функциональных групп или другие модификации в положении 14 (оксикодон, оксиморфон, налоксон)

Изменения в позициях 2, 4, 5 или 17, как правило, вместе с другими изменениями в молекуле в другом месте на скелете морфина. Часто это делается с препаратами, производимыми посредством каталитического восстановления, гидрации, окисления или подобным путем, производя сильные производные морфина и кодеина.

И морфин, и его гидратированная форма, C17H19NO3H2O, отличаются умеренной растворимостью в воде. Только один грамм гидрата растворится в 5 л воды. Именно поэтому фармацевтические компании выпускают сульфатные и гидрохлоридные соли препарата, растворимость в воде которых в 300 раз больше, чем у их исходной молекулы. В то время как рН насыщенного раствора гидрата морфина 8,5, соли кислые. Так как они происходят из сильной кислоты, но слабого основания, их рН примерно равен 5; как следствие, соли смешиваются с NaOH в небольшом количестве, чтобы сделать их пригодными для инъекций.

Используются несколько солей морфина, а в современной клинической практике наиболее распространены гидрохлорид, тартрат, сульфат и цитрат; реже гидробромид, метобромид, гидроиодид, лактат, битартрат и хлорид и другие перечисленные ниже. Морфина диацетат, другое название для героина, это контролируемое вещество, включенное в Список I, поэтому он не используется клинически в США; это санкционированное лекарство в Соединенном Королевстве, в Канаде и в некоторых странах континентальной Европы. Его использование особенно распространено (почти до степени гидрохлорида) в Соединенном Королевстве. Морфина меконат является основной формой алкалоида в маке, как и морфин пектинат, нитрат, сульфат и некоторые другие. Подобно кодеину, дигидрокодеин и другие, особенно старые, опиаты, некоторыми поставщиками морфий использовался в качестве салицилатной соли, и он может легко смешиваться, что придает ему терапевтическое преимущество опиоида и NSAID. Несколько барбитуратных солей морфина также использовались в прошлом, как морфин валерат, соль кислоты, являющаяся активным компонентом валерианы. Кальция морфенат является промежуточным продуктом в различных методах производства морфина с использованием сока и маковой соломки, реже натрий морфенат занимает его место. Морфина аскорбат и другие соли, такие как таннат, ацетат и цитрат, валерат, фосфат и другие, могут присутствовать в маковом чае в зависимости от способа получения. Морфина валерат промышленного производства был одним ингредиентом лекарства , доступного как для перорального, так и парентерального введения, популярного много лет назад в Европе и в других местах, под названием тривалин (не следует путать с современным неродственным растительным препаратом с таким же названием), которое также содержало валераты кофеина и кокаина, а версия, содержащая кодеина валерат в качестве четвертого ингредиента, распространялась под названием тетравалин.

Тесно связаны с морфином опиоиды Морфин-N-оксид (геноморфин), которые представляют собой фармацевтический препарат, который больше не используется; и псевдоморфин, алкалоид, который присутствует в опиуме, образуют в виде продуктов разложения морфина.

Биосинтез

Морфин получают посредством биосинтеза из тетрагидроизохинолинового ретикулина. Он превращается в салутаридин, тебаин и орипавин. Ферменты , вовлеченные в этот процесс, это салутаридинсинтаза, салутаридин:NADPH 7-оксидоредуктаза и кодеинонредуктаза. Исследователи пытаются воспроизвести биосинтетический путь, который производит морфин в генно-инженерных дрожжах. В июне 2015 г. S-ретикулин можно было получить из сахара, а R- ретикулин можно было преобразовать в морфий, но промежуточная реакция не могла быть выполнена. В августе 2015 г. посутпило сообщение о первом полном синтезе тебаина и гидрокодона в дрожжах, но этот процесс должен быть в 100000 раз более продуктивным, чтобы быть пригодным для коммерческого использования.

Синтез

Первый полный синтез морфия, разработанный М.Д. Гейтсом-мл. в 1952 г., остается примером полного синтеза широкого использования. Сообщалось о нескольких других способах синтеза, в частности, научно-исследовательскими группами Райса, Эванса, Фукса, Паркера, Овермана, Мюлцер-Траунера, Уайта, Табера, Троста, Фукуямы, Гийу и Сторка. Крайне маловероятно, что химический синтез когда-либо сможет конкурировать по стоимости с производством вещества из опийного мака.

Производство морфия

Алкалоиды в опийном маке связаны с мекониевой кислотой. Метод состоит в извлечении из измельченного растения с разбавленной серной кислотой, которая является более сильной кислотой, чем мекониевая кислота, но не настолько сильной, чтобы вступать в реакцию с молекулами алкалоидов. Экстракцию проводят в несколько этапов (один объем измельченного растения подвергается экстракции, по меньшей мере, 6-10 раз, так что практически каждый алкалоид переходит в раствор). Алкалоиды из полученного на уровне последней стадии экстракции раствора осаждают гидроксидом аммония или карбонатом натрия. Последний этап – очистка и отделение морфия от других алкалоидов опия. Несколько похожий процесс Джорджа был разработан в Великобритании в период Второй мировой войны, который начинается с варки всего растения, в большинстве случаев сохраняя корни и листья , в простой или умеренно подкисленной воде, затем следуют этапы концентрирования, экстракции и очистки алкалоидов. В других способах переработки маковой соломки (т.е., сушеные стручки и стебли) используется пар , один или более из нескольких видов алкоголя, или другие органические растворители.

Методы с использованием маковой соломки преобладают в континентальной Европе и Британском Содружестве, а метод с использованием сока больше распространен в Индии. Этот метод может включать вертикальную или горизонтальную нарезку незрелых стручков ножом с двумя или пятью лезвиями с ограничителем, специально разработанным с этой целью, до глубины доли миллиметра, и насечку стручков можно сделать до пяти раз. Альтернативный метод сока иногда использовался в Китае в прошлом, чтобы отрезать головки мака, запустить большую иглу через них, и собрать высушенный сок спустя 24-48 часов.

В Индии опиум , собранный фермерами, выращивающими мак по лицензии, обезвоживают до единых уровней гидратации в государственных центрах обработки, после чего продают фармацевтическим компаниям, которые экстрагируют из опиума морфий. Тем не менее, в Турции и Тасмании это вещество получают посредством сбора и обработки полностью зрелых сухих стручков семян с прикрепленными стеблями, называемых маковой соломкой. В Турции популярен процесс водной экстракции, а вот в Тасмании используется процесс экстракции растворителем.

Опийный мак содержит, как минимум, 50 различных алкалоидов, но большинство из них в очень низкой концентрации. Морфий является основным алкалоидом опия-сырца и составляет примерно 8-19% от сухой массы опия (в зависимости от условий выращивания). Некоторые специально выведенные штаммы мака в настоящее время дают опиум, содержащий до 26% морфина по весу. Грубое эмпирическое правило для определения содержания морфина в пылевидной высушенной маковой соломке – это разделить процент, ожидаемый для соломки или урожая через метод сока, на 8 или это эмпирически определяемый фактор, который часто находится в диапазоне от 5 до 15. Штамм Норман P. Somniferum, также разработанной в Тасмании, производит до 0,04% морфина, но с гораздо более высоким содержанием тебаина и орипавина, которые могут быть использованы для синтеза полусинтетических опиоидов, а также других лекарственных средств, таких как стимуляторы, рвотные средства, опиоидные антагонисты, антихолинергические средства и агенты гладкой мускулатуры.

В 1950-х и 1960-х Венгрия поставляла почти 60% от общего объема производства морфина лекарственного назначения Европы. По сей день выращивание мака является законным в Венгрии, но оно ограничено законом до 2 акров (8100 м2). Также законно продавать сушеный мак в магазинах цветов для использования в цветочных композициях.

В 1973 г. было объявлено, что командой специалистов Национальных институтов здравоохранения в США разработан метод для полного синтеза морфина, тебаина, кодеина с использованием в качестве исходного материала каменноугольной смолы. Нехватка противокашлевых средств кодеин-гидрокодоного класса (все из которых могут быть изготовлены из морфина в один или несколько этапов, а также из тебаина или кодеина) была первопричиной для исследования.

Большая часть морфия, производимого для фармацевтического применения во всем мире, фактически преобразуется в кодеин, так как концентрация последнего в опиуме-сырце и маковой соломке значительно ниже, чем у морфина. В большинстве стран использование кодеина (в качестве конечного продукта и предшественника) по меньшей мере равно или больше, чем у морфина на основе веса.

Предшественник других опиоидов

Фармацевтический

Морфин является предшественником в производстве в большом количестве опиоидов, таких как дигидроморфин, гидрокодон, гидроморфон, оксикодон, подобно кодеину, у которого имеется большое семейство полусинтетических производных. Морфин обычно обрабатывают уксусным ангидридом и поджигают, чтобы получить героин. В медицинском сообществе Европы растет признание использования морфина с замедленным высвобождением в качестве заместительной терапии, альтернативной метадону и бупренорфину для пациентов, которые не могут переносить побочные эффекты бупренорфина и метадона. Пероральный морфий замедленного высвобождения широко используется для поддерживающей терапии опиатами в Австрии, Болгарии, Словакии в течение многих лет, и он доступен в небольшом масштабе и во множестве других стран, включая Великобританию. Пролонгированный характер действия морфия замедленного высвобождения имитирует бупренорфин, поскольку устойчивые уровни в крови относительно плоские, поэтому у пациента нет «кайфа» как такового, но есть устойчивое чувство благополучия и отсутствие симптомов абстиненции. Для пациентов, чувствительных к нежелательным эффектам, что может частично быть результатом противоестественного фармакологического действия бупренорфина и метадона, а формулы морфина с медленным высвобождением для перорального введения предлагают многообещающее будущее для использования в лечении опиатной зависимости. Фармакология героина и морфина идентична за исключением того, что две ацетильных группы увеличивают жирорастворимость молекулы героина, в результате чего героин пересекает гематоэнцефалический барьер и проникает в мозг быстрее в инъекции. Попав в головной мозг , эти ацетильные группы удаляются с образованием морфина, который вызывает субъективные эффекты героина. Таким образом, героин можно считать формой морфия более быстрого действия.

Незаконный

Незаконный морфий редко производится из кодеина, содержащегося в безрецептурных препаратах против кашля и боли. Эта реакция деметилирования часто выполняется с использованием пиридина и соляной кислоты.

Еще одним источником подпольного морфия служит извлечение морфина из его продуктов с длительным высвобождением, таких как МС-Контин. Морфий можно извлечь из этих продуктов при помощи простых методов извлечения с получением его раствора, который можно использовать в инъекциях. В качестве альтернативы таблетки можно измельчить и вдыхать, вводить в инъекциях или глотать, хотя это дает гораздо меньше эйфории, но сохраняет частично эффекта замедленного высвобождения. Это свойство замедленного высвобождения – причина того, почему в некоторых странах МС-Контин используется наряду с метадоном, бупренорфином, дигидрокодеином, дигидроэторфином, лево-альфа-ацетилметадолом (ЛААМ), пиритрамидом, а также особыми 24-часовыми формулами гидроморфона для поддержания и детоксикации физически зависимых от опиоидов.

Другой метод применения или неправильного применения морфина – это химические реакции, чтобы преобразовать его в героин или другой мощный опиоид., Используя технику, о которой сообщалось в Новой Зеландии (начальный предшественник кодеин), а в других местах известную как «домашняя выпечка», морфий можно превратить в то, что, как правило, представляет собой смесь морфина, героина, 3-моноацетилморфина, 6-моноацетилморфина и производных кодеина, таких как ацетилкодеин, если в процессе используется морфин, изготовленный посредством деметилирования кодеина.

Так как героин является одним из ряда 3,6 диэфиров морфина, можно преобразовать морфин в никоморфин (вилан) с применением никотинового ангидрида, допропаноилморфина с пропионовым ангидридом, дибутаноилморфина и дисалицилморфина с соответствующими ангидридами кислот. Ледяную уксусную кислоту можно использовать для получения смеси с высоким содержанием 6-моноацетилморфина, ниацин (витамин В3) в той или иной форме будет предшественником 6-никотинилморфина, салициловая кислота может давать салициоиловый аналог 6-МАМ и так далее.

Подпольное превращение морфия в кетоны гидроморфонового класса или другие производные, такие как дигидроморфин (парморфан), дезоморфин (пермонид), метопон и т.д., и кодеина в гидрокодон (дикодид), дигидрокодеин (паракодин), и т.д. сложнее, требует времени, лабораторного оборудования различных типов, и, как правило, дорогостоящих катализаторов и большие объемы морфина в начале. В течение последних 20 лет или около того оно до сих пор обнаруживается властями посредством различных способов, хотя и реже. Дигидроморфин можно ацетилировать в другой 3,6 диэфир морфина, а именно диацетиогидроморфин (паралаудин), и гидрокодон в тебакон.

История

Эликсир на опиумной основе приписывался алхимикам византийских времен, но специальная формула была утеряна во время завоевания османами Константинополя (Стамбула). Примерно в 1522 г. Парацельс упоминал эликсир на опиумной основе, который он называл лауданум от латинского слова «laudare», что означает «хвалить». Он описывался им как мощное средство болеутоления, но рекомендовался для редкого использования. В конце XVIII в., когда Ост-Индская компания получила прямую заинтересованность в торговле опиумом по Индии, другой рецепт опиата, названный настойка опия, стал очень популярным среди медиков и их пациентов.

Морфий был открыт Фридрихом Сертюрнером в качестве первого активного алкалоида, извлеченного из опийного мака в 1804 г. в Падерборне, Германия . Препарат был впервые представлен широкой общественности Sertürner and Company в 1817 г. в качестве обезболивающего средства, а также в качестве средства для лечения опийной наркомании и алкоголизма. Впервые он был использован в качестве яда в 1822 г., когда французский врач Эдме Кастен был признан виновным в убийстве пациента. Промышленное производство началось в немецом городе Дармштадт в 1827 г. в аптеке, которая стала фармацевтической компанией Merck, а продажи морфина по большей части обусловили их ранний рост.

Позже было установлено, что морфин сильнее вызывает привыкание, чем любой алкоголь или опиум, и его широкое использование во время американской гражданской войны, предположительно, стало причинйо появления более 400 тыс. страдающих от «болезней солдат» морфинизма. Эта идея была предметом спора, так как выдвигались предположения, что такая болезнь была на самом деле фикцией. Впервые фраза «болезнь солдата» зарегистрирована в 1915 г.

Диацетилморфин (более известный как героин) синтезировали из морфина в 1874 г., в в 1898 г. он был представлен на рынке компанией Bayer. В пересчете на вес героин примерно в 1,5-2 раза мощнее морфия. Из-за липидной растворимости диацетилморфина, он способен быстрее морфия проникать через гематоэнцефалический барьер, впоследствии повышая укрепляющий компонент наркомании. Используя различные субъективные и объективные показатели, одно исследование оценило относительную эффективность героина и морфия при внутривенном введении бывшими наркоманами, как 1,80-2,66 мг сульфат морфина на 1 мг гидрохлорида диаморфина (героин).

Морфий стал регулируемым веществом в США в соответствии с законом Харрисона о налогах на наркотические средства 1914 г., и хранение без рецепта в США является уголовным преступлением. Он был наиболее часто злоупотребляемым наркотическим анальгетиком в мире до тех пор, пока не был синтезирован и не вошел в обиход героин. В целом до синтеза дигидроморфина (примерно 1900 г.), в дигидроморфинного класса опиоидов (1920 г.), оксикодона (1916 г.) и аналогичных препаратов не было никаких других наркотиков в том же диапазоне эффективности, как опиум, морфин и героин. Синтетические наркотики были введены позже (петидин – в Германии в 1937 г.), а опиоидные агонисты среди полусинтетических наркотиков были аналогами и производными, такими как дигидрокодеин (паракодин), бензилморфин (перонин) и этилморфин (дионин). Даже сегодня морфий остается самым востребованным рецептурным наркотиком среди героиновых наркоманов, когда героина не хватает, при всех прочих равных. Локальные правила и предпочтения пользователей могут вывести гидроморфон, оксиморфон, высокодозированный оксикодон, метадон, а также декстроморамид в конкретных случаях в начало этого конкретного списка. Временные препараты, используемые наибольшим абсолютным числом героиновых наркоманов, это, вероятно, кодеин, со значительным использованием также дигидрокодеина, производных маковой соломки, таких как маковый стручок и маковый чай , пропоксифен и трамадол.

В 1925 г. Роберт Робинсон определил структурную формулу морфия. Были запатентованы, как минимум, три способа его полного синтеза из исходных материалов, таких как угольная смола и нефтяные дистилляты, первый из которых анонсировал в 1952 г. д-р Д. М. Гейтс-младший в Университете Рочестера. Тем не менее, подавляющее большинство вещества происходит от опийного мака либо традиционным способом сбора сока с незрелых стручков мака, на которых делаются насечки, либо в процессах с использованием маковой соломки, сушеных стручков и стеблей растения, наиболее распространенный из которых был внедрен в Венгрии в 1925 г. и представлен в 1930 г. химиком Яношем Кабаем.

В 2003 г. был открыт эндогенный морфин, встречающийся в природе в организме человека. 30 лет назад выдвигались гипотезы на эту тему, потому что был рецептор, который, казалось, реагирует только на морфий: рецептор μ3-опиоида в ткани человека. Было выявлено, что человеческие клетки, которые формируются в реакции на клетки нейробластомы, содержат эндогенный морфин в микроскопических количествах.

Лекарственная форма:   раствор для инъекций Состав:

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:

морфина гидрохлорида тригидрат - 10,00 мг, эквивалентный 8,56 мг морфина гидрохлорида

Вспомогательные вещества:

динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) - 200 мкг,

раствор хлористоводородной кислоты 0,1 М - до pH от 3,0 до 4,0,

вода для инъекций -до 1 мл.

Описание: Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость. Фармакотерапевтическая группа: Анальгезирующее наркотическое средство. Относится к Списку II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации АТХ:  

N.02.A.A.01 Морфин

Фармакодинамика:

Морфин является фенантреновым алкалоидом опийного мака (Papaver somniferum), агонистом опиоидных рецепторов. Обладает высоким сродством к μ -опиоидным рецепторам.

Центральное действие

Морфин обладает анальгезирующим, противокашлевым, седативным, транквилизирующим, угнетающим дыхание, миотическим, антидиуретическим, рвотным и противорвотным (позднее действие), а также гипотензивным и замедляющим сердечный ритм действиями.

Периферическое действие

Запор, сокращение сфинктеров желчевыводящих путей, повышение тонуса мышц мочевого пузыря и сфинктера мочевого пузыря, замедление опорожнения желудка за счет сокращения привратника, эритема; крапивница, зуд и астматический бронхоспазм, обусловленные высвобождением гистамина, а также влияние на гипоталамо-гипофизарную ось, приводя к нарушению действия или продукции таких гормонов, как кортикостероиды, половые гормоны, пролактин и антидиуретический гормон. В связи с указанными гормональными нарушениями возможно появление соответствующих симптомов.

Начало действия после приема внутрь начинается спустя 30 - 90 минут. Продолжительность действия составляет 4-6 часов и существенно увеличивается в случае применения форм с пролонгированным высвобождением. После внутримышечного и подкожного введения начало действия проявляется через 15-30 минут, при внутривенном введении -через несколько минут. Продолжительность действия не зависит от пути введения и составляет 4-6 часов. После эпидурального и интратекального введения фокальное анальгезирующее действие обнаруживается спустя несколько минут. Продолжительность действия после эпидурального введения составляет 12 часов, а при интратекальном введении превышает это значение.

При эпидуральном и интратекальном введении анальгезирующее действие достигается при плазменной концентрации, не превышающей 10 нг/мл.

В исследованиях in vitro и на лабораторных животных природные опиоиды, такие как , проявляют различное действие на звенья иммунной системы. Клиническая значимость данных явлений не известна.

Фармакокинетика:

Всасывание

После внутримышечной инъекции абсорбция морфина протекает быстро и полностью, через 20 минут концентрация (Сmах) препарата достигает своего пика.

Распределение

Морфин связывается с примерно 20 - 35 % белков плазмы крови, преимущественно с альбуминовой фракцией. Объём распределения составляет 1 - 4,7 л/кг после однократного внутривенного введения 4 - 10 мг препарата. Высокие концентрации морфина обнаруживаются в тканях печени, почках, желудочно-кишечном тракте и мышцах. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Морфин метаболизируется преимущественно в печени, а также в эпителии кишечника. Важным этапом является глюкуронирование фенолгидроксильной группы посредством печеночной уридинфосфат-глюкуронилтрансферазы и N-деметилирования. Основными метаболитами являются морфин-3-глюкуронид (преимущественно) и морфин-6-глюкуронид (в меньшей степени). Кроме того, образуются сульфат-конъюгаты и окисленные метаболиты, такие как норморфин, морфин-N-оксид и , гидроксилированный в положении 2. Период полувыведения глюкуронидов гораздо продолжительнее, нежели свободного морфина. Морфин-6-глюкуронид биологически активен. Вероятность пролонгированного действия у пациентов с почечной недостаточностью может быть обусловлена этим метаболитом.

Выведение

После парентерального применения морфина в моче обнаруживается 80 % введенной дозы: 10 % в неизмененном виде, 4 % в виде норморфина и 65 % - в виде глюкуронидов: морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид (в соотношении 10:1). Конечный период полувыведения морфина подвержен большим внутрииндивидуальным вариациям. После парентерального введения средние значения периода полувыведения составляют 1,7 - 4,5 часов, иногда достигая 9 часов. Приблизительно 10 % глюкуронидов морфина выводятся с желчью, попадая в фекалии.

Показания: Купирование сильной боли. Противопоказания:

Гиперчувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам;

Паралитическая кишечная непроходимость;

Угнетение дыхания;

Тяжелая обструктивная болезнь легких;

Синдром "острого живота";

Нарушения свертываемости крови и инфекционные поражения в месте введения при эпидуральном введении.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о медицинском применении недостаточны для оценки потенциального тератогенного риска. Сообщалось о потенциальной связи с повышенной частотой развития грыж. проникает через плацентарный барьер. Исследования у животных свидетельствуют о потенциальных нарушениях у потомства при применении во время беременности: аномалии развития центральной нервной системы, задержка роста, атрофия яичек, нарушения в нейромедиаторных системах. Кроме того, у некоторых видов животных оказывал влияние на половое поведение самцов и фертильность самок. В связи с этим, допускается применять во время беременности, если польза для матери однозначно превышает риск для плода. Получены однозначные данные о мутагенности морфина: является кластогеном, этот эффект в том числе проявляется в генеративных клеточных линиях. Вследствие мутагенных свойств морфина его следует вводить как мужчинам, так и женщинам с детородным потенциалом, использующим эффективные методы контрацепции.

При длительном применении во время беременности сообщалось о развитии синдрома "отмены" у новорожденных.

Роды

Морфин способен как удлинять, так и сокращать продолжительность схваток. Новорожденных, матерям которых вводили наркотические анальгетики во время родов, следует наблюдать на предмет угнетения дыхания и синдрома "отмены", а также вводить антагонисты опиоидных рецепторов при необходимости.

Лактация

Морфин проникает в грудное молоко, его концентрация в нем превышает плазменную концентрацию у матери. Поскольку у новорожденных может достигаться клинически значимая концентрация, грудное вскармливание не рекомендуется.

Способ применения и дозы:

Дозу лекарственного препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от тяжести болевого синдрома и индивидуальной чувствительности пациента.

Внутримышечно или подкожно

Взрослые

Дети

0,05 - 0,2 мг/кг массы тела; однократная доза не должна превышать 15 мг.

Внутривенно

Только при необходимости быстрого достижения обезболивающего действия.

Взрослые

5 - 10 мг медленно (10 мг в минуту, при необходимости, развести в изотоническом растворе натрия хлорида).

Дети

Эпидуралъно

Взрослые

1 - 4 мг (развести в 10- 15 мл изотонического раствора натрия хлорида).

Дети

При внутримышечном, подкожном и внутривенном путях однократные дозы допускается вводить каждые 4-6 часов, с постепенным снижением частоты введения. Вследствие более продолжительного действия при эпидуральном введении препарат, как правило, вводят 1 раз в сутки.

Пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, а также пациентам с замедлением перистальтики желудочно-кишечного тракта дозу морфина следует подбирать с осторожностью.

Пожилые

Пациенты старше 75 лет и физически ослабленные пациенты, как правило, более чувствительны к действию морфина. В связи с этим, необходимо более осторожно подбирать дозу и (или) реже вводить препарат. При необходимости, следует перейти на меньшие дозировки.

Специальные инструкции по коррекции дозы

Доза должна быть достаточно высокой, однако в тоже время следует стремиться вводить минимальную эффективную дозу. При лечении хронической боли препарат предпочтительно вводить на регулярной основе по фиксированной схеме.

Если анальгезия является адъювантной (например, при хирургической операции, блокаде сплетения), после проведения процедуры дозу необходимо скорректировать.

Способ и метод введения

Препарат вводится внутримышечно или подкожно, внутривенно и эпидурально.

Препарат не стоит применять дольше, чем требуется. При лечении хронической боли необходимо регулярно проверять необходимость его продления (при необходимости, за счет краткосрочных перерывов во введении), а также пересматривать дозу. При необходимости, следует переходить на другие лекарственные формы. Поскольку риск возникновения симптомов "отмены" при резкой отмене лечения выше, при отмене терапии следует постепенно снижать дозу.

Побочные эффекты:

Оценка частоты возникновения нежелательных реакций осуществлялась по следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не известна (невозможно оценить на основании представленных данных).

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: клинически значимое снижение и повышение частоты сердечных сокращений.

Частота неизвестна: ощущение сердцебиения, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы

Морфин дозозависимо угнетает дыхание и вызывает различную степень седации от небольшой слабости до сильного оглушения.

Часто: головная боль, головокружение, извращение вкуса.

Очень редко: тремор, судороги - особенно при эпидуральном введении. Частота неизвестна: гиперальгезия и аллодиния (особенно при введении высоких доз), устойчивые к дальнейшему повышению дозы (может требоваться снижение дозы или смена опиоидного анальгетика). Общая слабость вплоть до потери сознания.

При эпидуральном введении также возможны следующие нежелательные реакции:

Очень редко: серьезные неврологические нарушения, такие как паралич (например, вследствие образования гранулемы в области кончика катетера (см. также раздел "Особые указания"). Длительное угнетение дыхания (до 24 часов).

Нарушения со стороны органа зрения

Очень редко: помутнение зрения, диплопия и нистагм.

Типичной нежелательной реакцией является сужение зрачка.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: бронхоспазм.

Очень редко: одышка.

У пациентов, находящихся в палатах интенсивной терапии, отмечался некардиогенный отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота (особенно в начале терапии), диспепсия.

Редко: повышение активности панкреатических ферментов, панкреатит. Отмечалось поражение зубов, однако причинно-следственная связь с применением морфина не установлена.

Частота неизвестна: в зависимости от дозы, может вызывать тошноту и сухость во рту. При длительном применении часто отмечается запор.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение мочеиспускания.

Редко: почечная колика.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: потливость, реакции гиперчувствительности, такие как крапивница, зуд.

Очень редко: другие виды сыпи, например, экзантема.

Частота неизвестна: покраснение лица.

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани

Очень редко: насильственные подергивания мышц, спазм мышц, ригидность мышц.

Эндокринные нарушения

Очень редко: синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (СНПАДГ, проявляется гипонатриемией).

Метаболические и алиментарные нарушения

Часто: снижение аппетита.

Инфекции и инвазии

При эпидуральном введении морфина возможны следующие нежелательные реакции:

Нечасто: рецидив герпетического поражения губ.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: клинически значимое снижение и повышение артериального давления.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Очень редко: периферические отеки, астения, слабость, озноб.

Частота неизвестна: привыкание и зависимость.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические и анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: желчная колика.

Очень редко: повышение активности печеночных ферментов.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Очень редко: эректильная дисфункция, аменорея.

Психические нарушения

Морфин приводит к разнообразным психическим нежелательным реакциям, интенсивность и характер проявлений которых индивидуальны (в зависимости от личности и продолжительности терапии).

Очень часто: изменение настроения, как правило, эйфория, иногда дисфория. Часто: изменение внимания (как правило, угнетение, иногда повышение или ажитация), бессонница и изменение когнитивных и сенсорных способностей (например, нарушение мышления, беспорядочность мыслей, когнитивные нарушения/галлюцинации, спутанность сознания).

Редко: симптомы отмены.

Очень редко: зависимость (см. также раздел "Особые указания), снижение либидо и потенции.

Передозировка:

Симптомы

Поскольку показатели индивидуальной чувствительности к морфину очень сильно колеблются, у взрослых даже при однократном подкожном или внутривенном введении 30 мг морфина могут возникать симптомы передозировки.

Триада симптомов передозировки опиоидами: миоз, угнетение дыхания, кома. Вначале размер зрачков становится величиной с булавочную головку. Однако на фоне выраженной гипоксии зрачки сильно расширяются. Резко снижается частота дыхания (до 2-4 вдохов в минуту). Пациент становится цианотичным.

Передозировка морфина приводит к спутанности сознания и ступору вплоть до комы. Вначале показатели артериального давления остаются нормальными, однако по мере нарастания интоксикации они постепенно снижаются, что в дальнейшем может привести к шоку. Возможны тахикардия, брадикардия и рабдомиолиз. Расслабление мышц, иногда (особенно у детей) могут возникать генерализированные припадки. Смерть наступает преимущественно вследствие дыхательной недостаточности или таких осложнений, как отек легких.

Лечение

У пациентов с апноэ, находящихся без сознания, проводится искусственная вентиляция легких, интубация и внутривенное введение антагонистов опиоидных рецепторов (например, 0,4 мг налоксона внутривенно). На фоне сохраняющейся дыхательной недостаточности следует повторить введение однократной дозы налоксона 1 - 3 раза через каждые 3 минуты до нормализации частоты дыхания и появлении у пациента реакции на болевые раздражения.

Необходимо постоянное медицинское наблюдение (по меньшей мере, 24 часа). Поскольку действие антагонистов опиоидных рецепторов короче действия морфина, следует учитывать возможность повторного возникновения дыхательной недостаточности. Однократная доза налоксона для детей составляет 0,01 мг на 1 кг массы тела.

Могут потребоваться дополнительные меры защиты от переохлаждения и восполнения потерянной жидкости.

Взаимодействие:

Необходимо принимать во внимание следующие лекарственные взаимодействия:

Одновременное применение морфина с другими лекарственными препаратами центрального действия, такими как транквилизаторы, анестетики, снотворные и седативные средства, нейролептики, барбитураты, антидепрессанты, антигистаминные, противорвотные средства, а также другие опиоиды и алкоголь, могут приводить к усилению нежелательных реакций морфина в его стандартной дозе. Особые опасения вызывает возможность развития угнетения дыхания, седации, гипотензии и комы.

Лекарственные препараты с м-холиноблокирующей активностью (например, психотропные препараты, антигистаминные средства, противорвотные средства, противопаркинсонические средства) могут усиливать м-холиноблокирующие нежелательные реакции опиоидов (например, запор, сухость во рту, нарушение мочеиспускания).

Циметидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени могут повышать плазменную концентрацию морфина за счет замедления его метаболизма. может усиливать миорелаксирующее действие миорелаксантов.

На фоне одновременного применения петидина и определенных антидепрессантов (ингибиторы моноаминоксидазы) в течение предшествующих 14 дней отмечались жизнеугрожающие лекарственные взаимодействия, приводившие к нарушению со стороны центральной нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Подобные взаимодействия не исключены для морфина.

Одновременное применение с рифампицином может приводить к ослаблению действия морфина. При эпидуральном применении морфина следует избегать системного введения опиоидов (за исключением случаев экстренного купирования боли).

Морфин не следует смешивать с другими растворами перед введением.

Особые указания:

При следующих состояниях необходимо осуществлять тщательное наблюдение и при необходимости снижать дозу: опиоидная зависимость, нарушение сознания, заболевания, при которых следует избегать угнетения дыхательного центра и функции внешнего дыхания, сor pulmonale, повышенное внутричерепное давление (в отсутствие вентиляции), гипотензия вследствие гиповолемии, гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи (риск разрыва мочевого пузыря вследствие задержки мочи), почечная колика, заболевания желчного пузыря, обструктивные и воспалительные заболевания кишечника, феохромоцитома, панкреатит, гипотиреоз, эпилептические припадки и повышенная склонность к припадкам, эпидуральное введение при сопутствующих заболеваниях нервной системы, а также при одновременном введении системных глюкокортикоидов. Основной опасностью передозировки опиоидами является угнетение дыхания.

Применение морфина может приводить к развитию психической зависимости. Отмена после многократного введения или применения антагонистов опиоидных рецепторов может приводить к типичной картине синдрома "отмены". При правильном применении у пациентов с хронической болью риск возникновения психической зависимости значительно снижается и требует дифференцированной оценки.

У детей младше 1 года следует применять с осторожностью в связи с повышенным риском нежелательных явлений со стороны дыхательной системы.

Морфин применяется в пред-, интра- и послеоперационном периодах. По сравнению с неоперированными пациентами следует применять с осторожностью у пациентов, подвергшихся оперативному вмешательству, в связи с повышенным риском возникновения кишечной непроходимости и угнетения дыхания.

Анальгезирующее действие морфина может приводить к серьезным осложнениям, например, вследствие маскирования симптомов перфорации кишечника.

В целях минимизации риска потенциально необратимых неврологических осложнений за пациентами, находящимися на непрерывном эпидуральном введении морфина, необходимо осуществлять наблюдение на предмет ранних признаков образования гранулемы в области кончика катетера (например, снижение анальгезирующего действия, непредвиденное обострение боли, неврологическая симптоматика).

При надпочечниковой недостаточности (например, болезни Аддисона) необходимо контролировать плазменную концентрацию кортизола и при необходимости проводить коррекцию доз заместительной терапии.

В связи с мутагенными свойствами следует вводить мужчинам и женщинам с детородным потенциалом только при использовании эффективных мер контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Применение морфина может дать положительные результаты при анализе на допинг. Последствия для здоровья при применении морфина не следует игнорировать, поскольку нельзя исключить тяжелые последствия его применения.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Морфин способен нарушать внимание и быстроту реакций, приводя к невозможности управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Такое действие характерно в начале терапии, при повышении дозы и смене препаратов, а также при одновременном применении с алкоголем и седативными средствами.

Лечащий врач должен оценивать ситуацию в индивидуальном порядке. На фоне стабильной терапии запрет на занятие этими видами деятельности не обязателен.

Форма выпуска/дозировка: Раствор для инъекций 10 мг/мл в ампулах по 1 мл. Упаковка:

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению препарата, ножом или скарификатором ампульным в пачку из картона.

По 20, 50 или 100 контурных ячейковых упаковок с 20, 50 или 100 инструкциями по применению препарата соответственно, ножами или скарификаторами ампульными в коробки из картона или в ящики из гофрированного картона (для стационара).

При упаковке ампул с насечками, кольцами или точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают.

Условия хранения:

Список II "Переченя наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации", в специально оборудованных помещениях при наличии лицензии на указанный вид деятельности.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности: 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: Р N001645/01 Дата регистрации: 08.08.2008 / 06.12.2016 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД, ФГУП Россия Производитель:   Дата обновления информации:   17.05.2018 Иллюстрированные инструкции