Мэн-синдромы

Множественные эндокринные неоплазии
(МЭН-синдромы)

Множественные эндокринные неоплазии (МЭН) - группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез.

Выделяют три основных вида МЭН-синдромов: МЭН 1, 2А (2) и 2В (3), а также синдромы смешанного типа. В патологический процесс при множественных эндокринных неоплазиях вовлекаются следующие органы: гипофиз, пара щитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники, гастроэнтерологический тракт, нервная система, тимус.

МЭН 1 ТИПА

МЭН 1 ТИПА характеризуется вовлечением в патологический процесс паращитовидных желез, аденогипофиза, клеток поджелудочной железы, реже - надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Могут наблюдаться карциноидные опухоли, липомы. Совокупность этих поражений носит название синдрома Вермера - по имени автора, впервые его описавшего в 1954 г. Чаще регистрируется гиперпаратиреоз, у 65 % больных - аденома гипофиза, у 80 % - функционально активные аденомы как β-клеток, так и не-β-клеток поджелудочной железы (большей частью злокачественные). Выделяют наследственные и спорадические формы МЭН 1.

Этиология и патогенез МЭН 1. МЭН 1 - генетически детерминированная патология, при которой наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования с высокой степенью пенетрантности и с варьирующей экспрессивностью, т. е. в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени.

Полагают, что множественная эндокринная неоплазия 1 типа обусловлена единственным наследуемым локусом llq 13 на хромосоме 11, а одновременное развитие опухолей поджелудочной и околощитовидных желез при данной патологии вызвано сходными делециями в этой хромосоме. Также имеет место сцепление между наследованием дефектной хромосомы и встречаемостью маркера онкогенного фактора 1NT2.

Генетические аномалии при наследственной и спорадической формах МЭН 1 одинаковы, однако во 2-м случае обе мутации затрагивают соматические клетки, в то время как при наследственной форме первая мутация имеется в герминативных, вторая - в соматических клетках.

Предложена гипотеза двусторонней рецессивной мутации, согласно которой первая из них в доминантном аллеле создает предрасположенность к туморогенезу, а вторая сопровождается элиминацией нормального аллеля и демаскирует дефектный аллель, индуцируя развитие опухоли. Предполагают, что патогенетически МЭН-синдромы родственны эктопическим гормональным синдромам, учитывая их возможное развитие из нейроэктодермальных клеток.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Первым проявлением синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа в большинстве случаев является гиперпаратиреоз, который отличается длительным латентным периодом с минимальной клинической симптоматикой и проявляется в возрасте 25-30 лет. Больных могут беспокоить жалобы на отсутствие аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, поташнивание, запоры, снижение массы тела, возможны почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов и солей.

Следующей по частоте после гиперпаратиреоза патологией, которая может доминировать в начале заболевания, являются аденомы гипофиза. В случае пролактином ранние клинические признаки заключаются в нарушении фертильности, лакторее, дисменорее - у женщин; у мужчин - в половых расстройствах, липомастии. При соматотропиномах больных беспокоят стойкие головные боли, мышечная слабость, снижение памяти, тянущие боли в области подбородка, верхнего угла нижней челюсти, возможны половые расстройства, нарушения фертильности.

В случае кортикотропином клиническая симптоматика нарастает быстрее, чем при предыдущих вариантах аденом гипофиза. На ранних стадиях заболевания она проявляется транзиторной артериальной гипертензией, нарастанием массы тела с диспластическим характером распределения подкожно-жировой клетчатки, нарушениями менструальной функции, появлением в аксиллярной области, на животе, бедрах розовых либо багровых стрий.

Гормонально-несекретирующие аденомы гипофиза при МЭН 1 отличаются достаточно быстрым ростом, сдавливают остальную часть гипофизарной железы, а также окружающие ее структуры. Ранним клиническим проявлением этой патологии являются стойкие головные боли, которые нарастают по мере прогрессирования патологического процесса и не купируются анальгетиками. Могут встречаться половые расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин.

На этой стадии заболевания больных с МЭН 1 беспокоят общая слабость, потеря аппетита, запоры, неприятные ощущения в эпигастральной области, "голодные боли", похудание, реже - слабость в мышцах проксимальных отделов конечностей, снижение памяти, изменение психики (депрессии), боли в костях, полидипсия, полиурия. Крайне редко наблюдаются судороги, коматозные состояния. Обращает на себя внимание более мягкое течение гиперпаратиреоза при МЭН 1 по сравнению с первичным гиперпаратиреозом, особенно в случае сочетания с опухолями поджелудочной железы, медуллярной карциномой щитовидной железы, которые сопровождаются возрастанием уровня кальцитрина, оказывающего гипокальциемический эффект. Почки часто вовлекаются в патологический процесс, однако, как правило, не наблюдается их тяжелого поражения (крупных конкрементов, нефрокальциноза) и нарушения азотовыделительной функции.

У больных с МЭН 1 и гиперпаратиреозом не описаны кисты, гигантоклеточные опухоли костей, которые встречаются при первичном гиперпаратиреозе. В то же время диффузный остеопороз наблюдается часто. Возможны компрессионные переломы тел позвонков в результате их резкой деминерализации. Редко встречается хондрокальциноз, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза).

Изменения желудочно-кишечного тракта проявляются диспептическим синдромом, возможны эрозии слизистой желудка, реже - язвы желудка и 12-перстной кишки, явления хронического панкреатита. В случае сочетания гиперпаратиреоза при МЭН 1 с гастриномой либо випомой, продуцирующих гастрин и вазоинтестинальный пептид, клиническая симптоматика нарастает: отмечаются выраженный болевой синдром, тошнота, рвота, диарея, стеаторея; огромные язвы в желудке, 12-перстной кишке с высокой концентрацией соляной кислоты и желудочного сока, наклонностью к кровотечениям, перфорациям.

Аденомы гипофиза встречаются у 64,9 % больных с МЭН 1. Клинически проявляются галактореей, аменореей (гиперпролактинемическим гипогонадизмом), акромегалией, болезнью Иценко - Кушинга, реже - гипопитуитаризмом, как правило, частичным. Большинство функционально активных аденом гипофиза помимо СТГ либо АКТГ продуцируют и ПРЛ.

• Пролактинома [показать]

  Симптоматика гиперпролактинемического гипогонадизма доминирует среди клинических проявлений аденом гипофиза при МЭН 1. При этом отмечают нарушения менструального цикла вплоть до вторичной аменореи, бесплодие, галакторею, гипогенитализм; у мужчин - половые расстройства, бесплодие, липомастию, галакторею. При микропролактиномах может не быть головных болей. Чаще регистрируют непостоянную галакторею, значительно реже - обильное выделение молока. У некоторых больных наблюдается избыточная масса тела, у женщин - рост волос на лице, конечностях, по белой линии живота. Однако гирсутизм носит умеренный характер. Поредение волос, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах встречается относительно редко.

• Соматотропинома [показать]

  В случае аденом гипофиза, продуцирующих СТГ, больных в течение длительного промежутка времени беспокоят головные боли, парестезии, гипергидроз, слабость, гипертрихоз. У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, у мужчин - половые расстройства; значительно позже развиваются акромегалоидные черты внешности (увеличение надбровных дуг, подбородка, носа, диастема, макроглоссия, увеличение размера обуви, перчаток), присоединяются признаки сахарного диабета и т. д. Данные объективного осмотра больных с акромегалией достаточно специфичны, и в стадии развернутой клинической симптоматики диагноз акромегалии не вызывает сложностей. Затруднения возникают в распознавании ранней стадии этой патологии у больных с МЭН 1. При МЭН 1 чаще описывают смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие и СТГ, и ПРЛ. Выявление даже минимальных проявлений гиперпролактинемического гипогонадизма с последующим наблюдением и обследованием таких лиц позволяет своевременно начать лечение и предотвратить прогрессирование этой патологии.

• Кортикотропинома [показать]

  Аденомы гипофиза, продуцирующие АКТГ (кортикотропиномы), встречаются при МЭН 1 реже, чем соматотропиномы, пролактиномы и смешанные аденомы с гиперсекрецией СТГ и ПРЛ. Клинически проявляются болезнью Иценко - Кушинга (гиперкортицизм центрального генеза).

  У больных развивается диспластический тип ожирения (отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, VII шейного позвонка), матронизм (круглое с синюшно-багровым румянцем лицо), множественные багровые стрии, гипертрихоз, гирсутизм, атрофия мышц передней брюшной стенки, мышц плечевого пояса, нижних конечностей, артериальная гипертензия, нарушения менструального цикла у женщин, снижение потенции у мужчин, остеопороз (возможны компрессионные переломы тел позвонков), стероидный сахарный диабет, стероидная миокардиодистрофия, нарушения психики (чаще депрессивные состояния, но возможны реактивные психозы), снижение резистентности к инфекциям. Иногда наблюдается мочекаменная болезнь в связи с выделением избытка фосфатов и оксалатов.

• [показать]

  В 5-12 % случаев МЭН 1 встречаются функционально неактивные аденомы гипофиза, которые отличаются умеренным либо быстрым ростом. Среди них на основании результатов электронно-микроскопических исследований выделяют две разновидности:

  1. аденома гипофиза из недифференцированных клеток, или недифференцированная аденома гипофиза (син.- хромофобная аденома гипофиза), и
  2. онкоцитарная аденома гипофиза, или онкоцитома.

  Клиническая симптоматика при этих заболеваниях является в сущности однотипной и определяется характером роста (интраселлярный, супраселлярный) и выраженностью сдавления окружающих тканей. По мере прогрессирования таких аденом интенсивность головных болей нарастает. Они постоянные, не купируются анальгетиками. При интраселлярном росте возможно выпадение тропных функций гипофиза (чаще тиреотропной, гонадотропной) с развитием соответствующей симптоматики.

Опухоли поджелудочной железы - регистрируются в 80-81,2 % случаев МЭН 1; как правило, множественные. В патологический процесс вовлекаются как β-, так и не-β-клетки поджелудочной железы. 36 % больных с опухолями поджелудочной железы при МЭН 1 имеют клинику гипогликемической болезни, другие - атипичную язвенную болезнь или "панкреатическую холеру".

• Инсулинома [показать]

  Инсулинома - наиболее распространенная опухоль из β-клеток поджелудочной железы, встречается в 20-35 % случаев МЭН 1. При этом заболевании нередко обнаруживают множественные инсулиномы, которые могут локализоваться в области головки, тела или хвоста поджелудочной железы, возможно и внепанкреатическое расположение - в желудке, 12-перстной кишке, в малом сальнике, в желчном пузыре и желчевыводящих путях. В 3-6 % случаев инсулиномы являются злокачественными, метастазируют в печень, регионарные лимфатические узлы, малый сальник.

  Для клинической картины инсулином характерна триада Уиппла: развитие нервно-психических нарушений с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, гипогликемии (уровень гликемии менее 2,2 ммоль/л), во время приступа - быстрая эффективность внутреннего введения глюкозы или приема сахара.

  Симптоматика гипогликемии достаточно известна - раздражительность, порой агрессивность, слабость, потливость, тремор, сердцебиение, чувство голода, ухудшение зрения, порой кардиалгии, головная боль. Она во многом обусловлена высвобождением катехоламинов. В норме по принципу обратной связи сама гипогликемия тормозит секрецию инсулина, однако инсулиномы функционируют автономно и продолжают его секретировать независимо от уровня гликемии. Под действием катехоламинов в печени возрастает распад гликогена с высвобождением глюкозы. По мере прогрессирования заболевания этого становится недостаточно для выравнивания гликемии и поддержания нормогликемии. Прогрессирует нейрогликопения. Симптоматика нейрогликопении заключается в психическом возбуждении, дезориентации, возможна амнезия. Развивается онемение конечностей, языка, губ, гиперрефлексия. В последующем наступает потеря сознания с тоническими и клоническими судорогами. При отсутствии коррекции состояния на этом этапе далее развивается глубокая гипогликемическая кома (см. соответствующий раздел) с гипорефлексией, мышечной атонией, отсутствием реакции зрачков на свет, поверхностным дыханием. Необратимые изменения со стороны ЦНС либо смерть больного - возможные исходы гипогликемической комы.

• Гастринома (синдром Золлингера - Эллисона, эктопический ульцерогенный синдром) [показать]

  Гастринома (синдром Золлингера - Эллисона, эктопический ульцерогенный синдром) - вторая по частоте опухоль из клеток поджелудочной железы при МЭН 1. Продуцирует гастрин, может локализоваться как в поджелудочной железе, так и эктопически - в подслизистой оболочке 12-перстной кишки, в воротах селезенки, печени, малом сальнике. Гастриномы при МЭН 1 могут быть как единичными, так и множественными, сочетаться с другими опухолями как β-, так и не-β-клеток поджелудочной железы. До 75 % панкреатических и до 50 % дуоденальных гастрином метастазируют в печень, брюшину, региональные лимфатические узлы, кости, средостение, селезенку. При панкреатической локализации гастриномы чаще расположены в головке либо в хвосте поджелудочной железы.

  В крови больных циркулируют следующие формы гастрина: "большой" гастрин - G34; "малый" гастрин - G17; "мини-гастрин" - G13, а также биологически неактивный аминотерминальный тридекапептид G17.

  Симптоматика гастрином обусловлена гипергастринемией, которая приводит к гиперплазии париетальных клеток желудка с гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты.

  Классическая клиническая картина синдрома Золлингера - Эллисона характеризуется быстро развивающимся язвенным поражением луковицы 12-перстной кишки и нижележащих ее отделов, резистентным к противоязвенному лечению, с выраженным болевым синдромом, частыми язвенными кровотечениями, перфорациями. Возможны хронические или интермиттирующие поносы. Полагают, что гипергастринемия имеет прямое отношение к индуцированию диареи, так как гастрин снижает абсорбцию воды и натрия в тонком кишечнике и усиливает интестинальную секрецию калия. Возможна стеаторея. В 75 % случаев язва локализуется в верхней части duodenum. Множественные язвы встречаются в 25 % случаев гастрином и могут располагаться как в желудке, 12-перстной кишке, так и в толстой кишке.

• Випома [показать]

  Випома - следующая по частоте опухоль, которая встречается у больных с МЭН 1 типа из не-β-клеток поджелудочной железы. Продуцирует вазоинтестинальный пептид (ВИП). ВИП стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой, оказывает вазодилатирующий и бронходилатирующий эффекты, расслабляет нижний эзофагеальный сфинктер. Внутривенное введение ВИП снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, оказывает противоположный холецистокинину эффект на желчный пузырь, стимулирует гликогенолиз, секрецию инсулина и глюкагона.

  Наблюдаемая при випоме гиперпродукция ВИП во многом определяет клиническую картину "панкреатической холеры" или симптомокомплекса Вернера - Моррисона: постоянная или интермиттирующая диарея, приливы, гипотония, кожные высыпания, периодическая стеаторея, абдоминальные колики, похудание, нарастающее обезвоживание и ацидоз в результате потери калия, бикарбонатов, воды. У больных порой наблюдаются гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, большой растянутый желчный пузырь.

• РР-ома [показать]

  РР-ома - опухоль из не-β-клеток поджелудочной железы, продуцирующая панкреатический полипептид (РР). Физиологическая роль РР окончательно неизвестна, его высокий уровень (более 240 нмоль/л) обнаруживают в сыворотке крови при полиэндокринных опухолях поджелудочной железы и других тканей. В настоящее время панкреатический полипептид рассматривают как неспецифический маркер нейроэндокринных опухолей. У больных МЭН 1 типа предполагают его участие совместно с ВИП в формировании клинической симптоматики панкреатической холеры. Специфическая клиническая картина РР-омы не описана. Опухоли, выделяющие только РР, при МЭН 1 типа не описаны.

• Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) [показать]

  Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) - опухоль из L-клеток поджелудочной железы. Описано несколько семей с МЭН 1, у которых была диагностирована эта редкая опухоль, продуцирующая глюкагон с молекулярной массой 9000 Да и более. Глюкагонома характеризуется злокачественным ростом, часто локализуется в области хвоста поджелудочной железы.

  Больные предъявляют жалобы на кожные высыпания, зуд, жжение языка, прогрессирующее снижение массы тела. Порой отмечают жажду, полиурию. Возможны тяжелые депрессии.

  Характерным клиническим проявлением глюкагономы является наблюдаемая у больных мигрирующая неполитическая эритема, кожные элементы которой могут быть представлены пятном, папулами, везикулобуллезными элементами, сливающимися некротическими язвами часто с псевдомембранозной поверхностью. Патологический процесс захватывает кожные покровы лица, гипогастральной и ягодичной областей, нижних конечностей. Глосситы, стоматиты, хейлиты дополняют клиническую картину глюкагономы. У больных также отмечается умеренный диабет, наклонность к венозным тромбозам. Возможна нормохромная анемия. Развитие элементов мигрирующей некролитической эритемы происходит в течение 7-14 дней. Каждое эритематозное пятно или папула сначала становится лиловым, потом бледнеет, увеличивается в размерах, появляется волдырь, который затем некротизируется. Если высыпания множественные, то в конечном итоге кожные покровы выглядят покрытыми сплошной коркой. Больше высыпаний и сливных кожных повреждений в местах трения. Их этиология при глюкагономе окончательно не ясна. Предполагают, что глюкагон увеличивает продукцию арахидоновой кислоты (медиатор воспаления) в кератоцитах.

• Соматостатинома [показать]

  Соматостатинома - опухоль из не-β-клеток поджелудочной железы (D-клеток), секретирующая соматостатин. Встречается редко. Спектр действия соматостатина в организме многообразен. Он выполняет функции и гормона и нейромедиатора. Помимо тормозящего действия на продукцию СТГ, ПРЛ, АКТГ, инсулина, глюкагона соматостатин ингибирует высвобождение гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина; угнетает продукцию соляной кислоты и протеолитических ферментов в желудке и поджелудочной железе. Гиперпродукция соматостатина определяет такие проявления соматостатиномы, как стеаторея и диарея, умеренный диабет, гипо- и ахлоргидрия, желчекаменная болезнь, рвота, отрыжка. У части больных обнаруживают нормохромную нормоцитарную анемию.

  При прогрессирующем росте соматостатиномы усиливаются болевой, абдоминальный синдромы; нарастает желтуха, снижается масса тела. Возможны желудочно-кишечные кровотечения.

Достоверный диагноз МЭН 1 типа обеспечивает выявление у больного не менее 2 заболеваний, являющихся составными компонентами данного синдрома. Как правило, это гиперпаратиреоз и аденома гипофиза, гиперпаратиреоз и опухоль из β- либо не-β-клеток поджелудочной железы. Впрочем, встречаются и другие сочетания. Проведение дальнейшего диагностического поиска обычно завершается выявлением еще одного либо нескольких слагаемых МЭН 1. Первые проявления МЭН 1 редко регистрируются ранее 20 лет и позже 60.

В связи с ростом числа больных с множественными эндокринными неоплазиями является оправданной тактика проведения диагностического скрининга на МЭН 1 даже в случаях выявления у пациента лишь одного из составляющих этот синдром заболеваний (гиперпаратиреоза, аденомы гипофиза, опухоли щитовидной железы, инсулиномы, глюкагономы и т. д.). Ранняя и своевременная диагностика этой сложной эндокринной патологии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания, предотвратить тяжелую инвалидизацию больных, их быстрый летальный исход.

Обследование родственников больных с синдромом МЭН 1 типа необходимо проводить в специализированных центрах. Генетический скрининг осуществляют с использованием зондов ДНК. Последующие исследования призваны с помощью обычных эндокринологических методов выявить возрастную изменчивость синдрома МЭН 1 типа, установить сроки возникновения неопластических процессов и принять меры по уменьшению опасности их последующего метастазирования.

Гиперпаратиреоз при МЭН 1 в отличие от первичного гиперпаратиреоза редко характеризуется тяжелыми поражениями почек с нарушением их азотовыделительной функции (нефрокальциноз, корраловидные камни и т. д.), грубыми изменениями со стороны костной системы (фиброзно-кистозный остеит, кисты, гигантоклеточные опухоли), гиперкальциемическими кризами, яркими клиническими проявлениями так называемого почечного, желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого и др. вариантов гиперпаратиреоза.

Лабораторные исследования свидетельствуют о нормохромной анемии, умеренном лейкоцитозе. Возможно повышение СОЭ. Уровень общего Са в крови может немного превышать верхние значения нормы (2,10-2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,55-3,55 ммоль/л. Признаки кальциевой интоксикации развиваются, когда содержание общего Са увеличивается более чем на 3,40 ммоль/л, а гиперкальциемического криза - при концентрации ионизированного Са не менее 3,99 ммоль/л. Величина уровня ионизированного Са в крови лучше отражает его метаболизм в организме. Заметное увеличение концентрации ионизированного Са (в норме 1,12-1,23 ммоль/л) регистрируется у больных с гиперпаратиреозом при МЭН 1 даже в случае нормального уровня общего Са. Содержание неорганического фосфора в крови обычно снижено (в норме 0,87-1,45 ммоль/л). Наибольшую диагностическую ценность представляет определение повышенного уровня паратгормона в плазме крови (в норме: с-конец 430-1860 нг/л, N-конец 230-630 нг/л), а также суточной экскреции цАМФ с мочой (в норме менее 10 мкмоль/сут). Повышение суточной экскреции цАМФ с мочой обнаруживается более чем у 90 % больных с гиперпаратиреозом при МЭН 1 (в случае нормальной функции почек). Увеличивается содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови (в норме 32-92 ед/л), возможно повышение хлоридов более чем на 1-2 ммоль/л, снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз), гипомагнезиемия (в норме 0,65-1,05 ммоль/л), возрастание суточной экскреции оксипролина (в норме 0,11-0,32 ммоль/сут).

Для оценки характера поражения внутренних органов при гиперпаратиреозе у больных МЭН 1 также определяют концентрацию креатина, мочевины, остаточного азота в крови; исследуют клубочковую фильтрацию, проводят пробу по Зимницкому. Выполняют пробу Сулковича (выявление кальциурии), сонографию почек, экскреторную урографию (диагностика мочекаменной болезни), ЭКГ (укорочение интервала S-Т), фиброгастродуоденоскопию (возможны эрозии, реже язвы желудка). Важную диагностическую информацию дает рентгенологическое исследование костной системы. У больных с гиперпаратиреозом при МЭН 1 денситометрическим методом выявляют снижение плотности костной ткани. Значительно реже - ее субпериостальную резорбцию в области фаланг пальцев рук, явления фиброзно-кистозного остеита (эрозии внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные, в т. ч. кистозные, процессы) со стороны длинных трубчатых костей, костей запястья, таза, бедер, черепа.

Для топической диагностики аденом паращитовидных желез используют компьютерную томографию, ЯМР (ядерно-магнитный резонанс)-томографию. Менее информативны методы сонографии щитовидной и паращитовид-ной желез, сканирования с 75 Se, 99m Тс, 20l Ti. В ряде случаев выполняют селективную артериографию, катетеризацию вены с забором оттекающей крови для определения уровня паратгормона.

В отличие от первичного гиперпаратиреоза при МЭН 1 типа, как правило, наблюдается гиперплазия либо аденоматоз всех четырех паращитовидных желез.

Аденомы гипофиза

• Пролактинома [показать]

  Выявление клинических проявлений синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма (лактореи, липомастии, нарушений менструального цикла у женщин, половых нарушений у мужчин) определяет дальнейшую диагностическую тактику. Исключается ятрогенный генез синдрома (прием резерпина, допегита, церукала, "больших" и "малых" транквилизаторов, антидепрессантов), проводится дифференциальная диагностика с первичным гипотиреозом и реактивной аденомой гипофиза, смешанными аденомами гипофиза и другими заболеваниями, сопровождающимися явлениями гиперпролактинемического гипогонадизма.

  Уровень пролактина в плазме крови при пролактиномах у больных с синдромом МЭН 1 типа обычно превышает 1500 МЕД/л (в норме варьирует от 10,0 до 250 МЕД/л у мужчин и до 350 МЕД/л у женщин). Выполняют фармакологические нагрузочные тесты с тиролиберином (500 мкг внутривенно), парлоделом (7,5 мг перорально). Поскольку размеры пролактином часто менее 5 мм в диаметре, то топическую диагностику осуществляют с помощью КТ, ЯМР-томографии.

• Соматотропинома [показать]

  Повышение базального уровня СТГ в плазме крови более 5 нг/мл наблюдается у больных с активной фазой заболевания и может достигать 400 нг/мл. При проведении нагрузочных тестов с тиролиберином (500 мл внутривенно) выявляется парадоксальное возрастание концентрации СТГ в крови, в то время как у практически здоровых людей тиролиберин не стимулирует секреции СТГ. Парадоксальное увеличение (а не снижение, как в норме) содержания СТГ при соматотропиноме у больных с синдромом МЭН 1 типа наблюдается в ходе острой нагрузки глюкозой. При проведении теста с L-дофа (0,5 г перорально) отмечается снижение уровня СТГ, в то же время у здоровых лиц этот препарат приводит к возрастанию концентрации гормона роста.

  Выполнение КТ, ЯМР-томографии позволяет визуализировать аденому. ЯМР-томография помогает выявить признаки агрессивного роста соматотропиномы: сдавление зрительных нервов, обструктивную гидроцефалию. Параллельно отмечают развитие застойных явлений на глазном дне, при проведении периметрии выявляют битем-поральную гемианопсию (сначала развивается на красный цвет, а затем и на белый).

  У больных с синдромом МЭН 1 типа чаще наблюдаются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин, что необходимо учитывать при проведении диагностического скрининга.

• Кортикотропинома [показать]

  Обнаруживается повышение содержания АКТГ в крови более 500 нг/мл, изменение его ритма секреции - концентрация АКТГ остается стабильно высокой в течение всех суток. Параллельно отмечается возрастание уровня кортизола (более 700 нмоль/л).

  У больных с кортикотропиномой при проведении теста с метопироном (750 мг каждые 4 ч в течение 2 сут) повышается экскреция 17-ОКС, при малом тесте с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут) экскреция 17-ОКС и 17-КС не изменяется, а в результате большого теста (2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут) снижается на 50 % и более.

  При АКТГ-эктопическом синдроме, опухолях надпочечников экскреция кортикостероидов не изменяется даже после приема 30 мг дексаметазона в сут.

  Для дифференциальной диагностики кортикотропиномы с опухолями надпочечников выполняют пробу с синактеном (синтетическим аналогом кортикотропина). Синактен вводят внутримышечно в дозе 0,25 мг (малый тест) либо 1,0 мг (большой тест). Параллельно определяют уровень кортизола через 30 и 60 мин, а также 17-ОКС - через равные промежутки времени от 1 ч до 24 ч от начала введения препарата. Полученные данные сравнивают с базальными значениями исследуемых показателей до введения препарата.

  В случае кортикотропиномы отмечается возрастание концентрации кортизола крови, величины экскреции 17-ОКС в ходе теста с синактеном. При опухолях надпочечников достоверных сдвигов не наблюдается. КТ либо ЯМР-томография мозга обычно помогают визуализировать аденому гипофиза. Наблюдаемая параллельно характерная клиника центрального гиперкортицизма (болезни Иценко - Кушинга), дополненная результатами лабораторных исследований (полицитемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинопения, гипокалиемия), денситометрией костной ткани (остеопороз), делают диагноз кортикотропиномы очевидным.

  У части больных с кортикотропиномой помимо кортикотропина наблюдается гиперпродукция пролактина, что клинически проявляется симптомом Янга (гиперпролактинемический гипогонадизм на фоне болезни Иценко - Кушинга).

• Гормонально-неактивные аденомы гипофиза [показать]

  Выявляются при краниографии, КТ либо ЯМР-томографии, часто как случайная находка либо в результате прицельного поиска при наличии других составляющих синдрома множественных эндокринных неоплазий. Топическую диагностику аденом дополняют исследованием неврологического статуса, состояния глазного дна (бледность или атрофия сосков зрительного нерва), полей зрения (битемпоральная гемианопсия), гормонального статуса (содержание в крови ТТГ, тироксина, трийодтиронина, АКТГ, кортизола, СТГ, ФСГ, ЛГ).

  Для уточнения состояния тропных функций гипофиза у больных с МЭН 1 типа и гормонально-неактивной аденомой помимо определения базальных уровней гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез выполняют нагрузочные диагностические тесты с тиролиберином, аргинином, L-дофой, кломифеном, инсулином, лизин-вазопрессином, метопироном, синактеном. Чаще всего у больных диагностируют вторичный гипотиреоз (концентрация ТТГ менее 0,2 МЕД/л, отсутствует подъем уровня ТТГ в ответ на введение внутривенно 200-500 мкг тиролиберина, низкое содержание трийодтиронина и тироксина в периферической крови).

Опухоли поджелудочной железы

• Инсулинома [показать]

  Для диагностики органического гиперинсулинизма при МЭН 1 определяют гликемический профиль (важно выявление гипогликемии натощак, во время приступа менее 2,2 ммоль/л), уровень иммунореактивного инсулина (более 145 пмоль/л) и С-пептида (менее 0,2 мкг/л) в сыворотке крови натощак и во время приступа. Выполняют функциональные пробы - пробу с голоданием (развивается гипогликемический приступ в течение первых 12-18 ч и ранее с уровнем гликемии менее 2,2 ммоль/л, возрастанием уровня ИРИ, C-пептида и проинсулина). Выполняют также тесты с лейцином, толбутамидом, глюкагоном, глюконатом кальция, соматостатином, однако они диагностически менее информативны.

  Для уточнения локализации опухоли проводят сонографическое исследование, чрескожную пункционную биопсию, транспеченочный селективный забор венозной крови с определением концентрации ИРИ, ангиографию, фотосцинтиграфию поджелудочной железы. В ряде случаев выполняют диагностическую лапаротомию.

  Верификация диагноза органического гиперинсулинизма при МЭН 1 часто затруднена. В основе данной патологии могут лежать изменения от диффузной гиперплазии β-клеток до их малигнизации. Возможна внепанкреатическая локализация инсулином.

  Для дифференциальной диагностики множественных инсулином и незидиобластоза используют чрескожный транспеченочный забор венозной крови в сочетании со стимуляционными тестами.

• Гастринома [показать]

  Важное диагностическое значение имеет выявление гипергастринемии. Натощак содержание гастрина у больных с синдромом Золлингера - Эллисона превышает 200 нг/л и обычно варьирует от 500 до 10 000 нг/л (при норме ниже 150 нг/л). Ввиду колебаний данного показателя уровень гастрина в сыворотке крови определяют повторно в разные дни, а также выполняют провокационные тесты с внутривенным введением глюконата кальция (при гастриномах концентрация гастрина возрастает в 2-3 раза по сравнению с базальным уровнем), секретина (парадоксальное увеличение уровня гастрина, а не снижение). Порой выявляют так называемый большой гастрин, являющийся биохимическим предшественником гастрина, что характерно для его опухолевой продукции. В сомнительных случаях используют стимуляционные тесты с сульфатом магния, глюкагоном.

  У больных с синдромом Золлингера-Эллисона определяется гиперсекреция соляной кислоты, превышающая 10-15 ммоль/ч и не возрастающая после введения пентагастрина (это указывает на то, что секреторный аппарат желудка работает на пределе).

  При постановке диагноза гастриномы у больных с МЭН 1 типа используют рН-метрию, эндоскопические и рентгенологические методы диагностики язвенных дефектов. Для визуализации гастриномы проводят абдоминальную сонографию, КТ, ЯМР-томографию, висцеральную ангиографию. Применяют чрескожную, чреспеченочную катетеризацию воротной вены с селективным взятием проб крови и определением в них содержания гастрина.

• Випома [показать]

  Диагностика випомы представляет определенные трудности. Обращают внимание на характерную клинику заболевания с диареей и быстрым нарастанием дегидратации больного. Выявляются ацидоз (РН<7,2), гипокалиемия (менее 3,5 ммоль/л), сниженная концентрация бикарбонатов. В сыворотке крови радиоиммунологическим методом определяются повышенные уровни хромогранина А, ВИП (более 80 пмоль/л), панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л).

  С целью визуализации випом используют сонографию, КТ, ЯМР-томографию, селективную ангиографию поджелудочной железы. Выполняют чрескожный транспеченочный забор венозной крови с последующим определением концентрации ВИП и панкреатического полипептида. Топическая диагностика випомы часто малорезультативна, однако если удается обнаружить опухоль и удалить ее, то наблюдают обратное развитие симптоматики.

• РР-ома [показать]

  Постановке диагноза помогает определение в сыворотке крови высокого уровня панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л), хромогранина А - универсального гистохимического маркера энтероэндокринных клеток. С целью топической диагностики выполняют селективную ангиографию поджелудочной железы, КТ, ЯМ Р-томографию.

• Глюкагонома [показать]

  Характерная клиническая симптоматика позволяет заподозрить глюкагоному. Определяется повышенное содержание глюкагона в крови (у больных с глюкагономами он варьирует от 510 до 6600 нг/л). Выявляются его аномальные формы с молекулярной массой от 9000 Да и выше (в норме 3500 Да). Имеют место гипоацидемия, гипоинсулинемия наряду с гипергликемией. Диагностируется нормохромная анемия, умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ, в ряде случаев гиперхолестеринемия и гиперкальциемия.

  Для топической диагностики глюкагономы используют методы КТ, ЯМР-томографии.

• Соматостатинома [показать]

  Постановке диагноза соматостатиномы, помимо выявления такой триады, как диспепсия, умеренный диабет и холелитиаз, помогает определение высокой концентрации соматостатина в крови (более 50 нг/л), проведение стимуляционного теста с аргинином (парадоксальное повышение уровня соматостатина в ответ на введение препарата), выполнение абдоминальной сонографии, компьютерной томографии, ЯМР-томографии. При этом следует учитывать, что чисто соматостатиномы встречаются редко. У больных с МЭН 1 типа опухоли из поджелудочной железы часто бывают смешанного генеза и продуцируют соматостатин наряду с другими пептидами. При значительной гиперпродукции соматостатина возможно появление и специфической для соматостатиномы симптоматики, выявление его высокой концентрации в чрескожных транспеченочных заборах крови.

Лечение больных с МЭН 1 типа целесообразно начинать с паратиреоидэктомии, а затем решать проблемы, связанные с наличием опухолей из β- и не-β-клеток поджелудочной железы. В случае их злокачественного характера в послеоперационном периоде проводят курсы химиотерапии стрептозотоцином, хлорозотоцином, 5-фторурацилом и др.

Лечение аденом гипофиза при МЭН 1 типа зависит от их размеров, функциональной активности, характера роста (супраселлярного, экстраселлярного, интраселлярного), наличия либо отсутствия неврологических и офтальмологических нарушений.

• Гиперпаратиреоз [показать]

  Лечение гиперпаратиреоза при МЭН 1 типа хирургическое. Симптоматическая терапия гиперкальциемии проводится до паратиреоэктомии. В случае умеренной гиперкальциемии осуществляется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемида, триампура, этакриновой кислоты).

  При гиперкальциемии более 3,7 ммоль/л показан форсированный диурез, введение внутривенно фосфатов в виде 0,1 М фосфатного буфера (Na 2 HPO 4 и КН 2 РО 4) до 500 мл в течение 8 ч под контролем уровня мочевины, креатина, К, Са, фосфора (не допускать подъема Р + более 1,71-1,74 ммоль/л); Na 2 ЭДТА в дозе, не превышающей 2 r/сут. Реже используют митрамицин (25 мкг/кг), кортикостероиды (80-100 мг/сут), индометацин (100 мг/сут).

• Аденомы гипофиза
  • Пролактинома [показать]

    Лечение микропролактином медикаментозное. Используют агонисты дофамина, оказывающие ингибирующее действие на секрецию пролактина (парлодел, бромокриптин). Начальная их доза колеблется от 2,65 до 7,65 мг, затем ее увеличивают до 10-20 мг/сут. Лечение проводится длительно - от нескольких мес до нескольких лет. При плохой переносимости препарата (ортостатическая гипотензия, тошнота) большую часть суточной дозы принимают на ночь. Используют также лизурид (до 1,6 г/сут), лерготрил (6 мг/сут), октагидробензохинолин (0,05-0,15 мг/сут).

    Реже в схему терапии вводятся антисеротонинергические препараты, также снижающие уровень пролактина в крови, хотя и в меньшей степени, чем агонисты дофамина (метизергид, метерголин, ципрогептадин).

    При размерах пролактиномы более 5 мм в диаметре и наличии признаков ее роста проводится протонотерапия. В случае экстраселлярного роста указанной аденомы гипофиза используются нейрохирургические методы лечения, в т. ч. криохирургический.

  • Соматотропинома [показать]

    Медикаментозное лечение агонистами дофамина (парлодел, перголид, лерготрил, лизурид), антисеротонинергическими препаратами (метизергид, метерголин, ципрогептадин) имеет самостоятельное значение лишь в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении. Чаще всего сочетают медикаментозную терапию с другими видами лечения (лучевая терапия, нейрохирургические методы лечения).

  • Кортикотропинома [показать]

    Нейрохирургический метод, протонотерапия либо телегамматерапия (60 Гр на курс) - основные виды лечения кортикотропиномы при синдроме МЭН 1 типа. Агонисты дофамина (производные спорыньи), антисеротонинергические препараты используют в послеоперационном периоде, после проведения лучевой терапии.

  • Гормонально-неактивные аденомы гипофиза [показать]

    Нейрохирургический метод является основным в лечении этой патологии. Используют транссфеноидальный доступ.

    Выжидательная тактика проводится в отношении аденом малых размеров (3 мм), выявляемых при КТ либо ЯМР-томографии, которые характеризуются торпидным ростом и отсутствием признаков сдавления окружающих тканей и нарушения тропных функций гипофиза.

• Опухоли поджелудочной железы
  • Инсулинома [показать]

    Лечение органического гиперинсулинизма при МЭН 1 типа хирургическое. Чаще выполняется резекция поджелудочной железы. Для контроля за уровнем гликемии и его коррекцией используется аппарат "Биостатор" (искусственная поджелудочная железа). Из медикаментозных средств применяют диазоксид, бензотиазин, глюкагон, аналоги соматостатина (орфирил, октреатид, SMS 201 - 995 в дозе 50 мкг/сут). При отсутствии эффекта от хирургического метода лечения, а также при наличии метастазов инсулином проводят химиотерапию стрептозотоцином, адриамицином, 5-фторурацилом. Используют также L-аспарагиназу, митрамицин, туберцидин (7-деаграаденозин), дилантин (дифенилгидантоин), тормозящий выделение инсулина).

  • Гастринома [показать]

    Идеальным в лечении синдрома Золлингера - Эллисона является радикальное удаление опухоли, что часто нереально из-за злокачественности гастрином, их множественности и варьирующих размеров. Методом выбора является тотальная гастрэктомия в сочетании с удалением большой опухоли и метастазов; ваготомия и пилоропластика как альтернативный метод, если гастринома не полностью удалена. Порой выполняют тотальную гастрэктомию с гемипанкреатэктомией. Из медикаментозных средств используют антацидные и обволакивающие препараты, антагонисты На-рецепторов гистамина - циметидин, ранитидин; замещенные бензимидазолы (омепразол), химиотерапевтические средства (стрептозо-тоцин, хлорозотоцин, 5-фторурацил).

  • Випома [показать]

    Поскольку летальность больных при этой патологии чрезвычайно высока вследствие быстро нарастающей дегидратации, ацидоза, электролитных нарушений и почечной недостаточности, то после проведения регид-ратационных мероприятий и медикаментозной подготовки стрептозотоцином, аналогами соматостатина (октреотид, орфирил) либо метоклопрамидом, индометацином, которые несколько уменьшают проявления заболевания, осуществляется субтотальная панкреатэктомия.

  • РР-ома [показать]

    Основной метод лечения - хирургический. Медикаментозная терапия проводится стрептозотоцином (внутриартериально либо внутривенно), дикарбазином. После хирургического удаления РР-омы целесообразна химиотерапия 5-фторурацилом, адриамицином.

  • Глюкагонома [показать]

    При возможности проводится радикальное удаление опухоли. Хорошие результаты получены при лечении больных с глюкагономой при МЭН 1 типа стрептозотоцином, аналогами соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201-995) в дозе 50 мкг/сут. В химиотерапии глюкагоном используют диаминотриазеноимидазола карбоксимид (ДИТС). Параллельно корригируется аминокислотный состав крови, вводятся низкие дозы гепарина.

  • Соматостатинома [показать]

    Лечение соматостатиномы комплексное. Химиотерапия проводится стрептозотоцином, дикарбазином, доксорубицином, 5-фторурацилом. Из хирургических методов лечения в зависимости от локализации опухоли осуществляется панкреатодуоденэктомия, дистальная панкреатэктомия, энуклеация соматостатиномы.

    Прогноз синдрома МЭН 1 типа. Проведение генетического скрининга, тщательное наблюдение в динамике за родственниками больных МЭН 1 типа позволяют диагностировать составляющие данный синдром заболевания на начальных стадиях, своевременно проводить их коррекцию, что существенно улучшает прогноз этой патологии. Клинические проявления синдрома МЭН 1 типа появляются в возрасте 20-30 лет. Худший прогноз у больных с множественными злокачественными опухолями из β- и не-β-клеток поджелудочной железы (глюкагономой, инсулиномой, випомой, гастриномой).
    

    МЭН 2А (II) ТИПА

    Синдром характеризуется наличием медуллярной карциномы щитовидной железы, феохромоцитомы (единичной, билатеральной или множественной) и гиперпаратиреоза. Описан в 1959 г. Джоном Сипплом (Sipple).

    Этиология и патогенез. Синдром МЭН 2А типа наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности и варьирующей экспрессивностью. Вместе с тем в последние годы появились описания уже более 20 случаев так называемого семейного МЭН 2А.

    Первопричина возникновения неоплазий неизвестна. Предполагают двухступенчатую модель формирования патологических проявлений множественных эндокринных неоплазий 2А типа: генетически детерминированная мутация способствует возрастанию риска неопластических трансформаций, затем соматическая мутация приводит к возникновению собственно неопластического процесса в соответствующих структурах. Для наследственных опухолей необходима соматическая мутация параллельных аллелей.

    Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Одним из первых проявлений синдрома множественной эндокринной неоплазии 2А типа является медуллярная карцинома щитовидной железы, которая имеет длительный латентный доклинический период, характеризующийся С-клеточной гиперплазией с микроочагами медуллярного рака. На данном этапе развития заболевания методы топической диагностики (УЗИ, КТ, ЯМР-томография) часто малоэффективны. Одним из ранних клинических проявлений этой патологии может быть периодическая диарея. Полагают, что клинический период медуллярной карциномы при МЭН 2А типа варьирует у разных лиц от 3-5 до 10 лет. При проведении нагрузочных тестов с пентагастрином, глюконатом кальция на данном этапе заболевания выявляется значительный подъем уровня кальцитонина в плазме крови на фоне нормального или незначительно повышенного базального содержания этого гормона.

    Ранняя клиническая стадия медуллярной карциномы при МЭН 2А характеризуется наличием одного или нескольких пальпируемых узлоподобных образований в щитовидной железе (чаще в верхних полюсах) без регионарных и отдаленных метастазов. У 1/3-1/4 больных могут наблюдаться периодические поносы. Выявление рака щитовидной железы на данном этапе и выполнение тиреоидэктомии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания.

    Следующей по частоте патологией при МЭН 2А является феохромоцитома, ранним клиническим проявлением которой может быть умеренная транзиторная или постоянная гипертензия. Возраст больных, у которых диагностировали ранние стадии опухолей из хромаффинной ткани коры надпочечников при МЭН 2А, в 62 % случаев был моложе 40 лет.

    Ранние клинические признаки гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа заключаются в жалобах больных на отсутствие аппетита, незначительное снижение массы тела, поташнивание, неприятные ощущения в мезогастрии. Реже наблюдаются почечные колики в результате отхождения солей, мелких конкрементов. Может быть одновременным развитие С-клеточной гиперплазии щитовидной железы с микроочагами медуллярной карциномы, сопровождающейся гиперсекрецией кальцитонина, и гиперплазия (неоплазия) главных клеток паращитовидных желез, приводящая к гиперпродукции паратгормона. Клиническая симптоматика гиперпаратиреоза зависит в некоторой степени от соотношения в организме этих гормонов, участвующих в регуляции кальциевого обмена и оказывающих противоположные метаболические эффекты.

    Стадия развернутой клинической симптоматики. Картина развернутой симптоматики множественной эндокринной неоплазии 2А типа отличается вариабельностью проявлений синдрома и различным прогнозом у больных членов одной семьи. В большинстве случаев этой патологии можно выделить следующие основные заболевания, составляющие указанный синдром:

    • [показать]

      Медуллярная карцинома щитовидной железы - самая частая патология у больных с МЭН 2А типа. Соотношение лиц мужского и женского пола - 1:1. Возраст пациентов при установлении диагноза лежит в пределах 30-40 лет.

      Большинство больных обращается за помощью тогда, когда помимо узлового образования в одной или обеих долях щитовидной железы пальпируются увеличенные плотные шейные лимфатические узлы. В 25 % случаев больные жалуются на диарею. При большой распространенности процесса и наличии метастазов в переднее средостение, где они могут достигать размеров 5-10 см, появляются загрудинные боли, затруднение при вдохе, одышка при ходьбе и покое.

      У 45 % больных медуллярная карцинома при МЭН 2А типа метастазирует в легкие, у 35 % - в печень, у 48 % - в кости, у 6 % - в мягкие ткани, у 3 % - в мозг. Метастазы в позвоночник с интенсивными болями, расплавлением позвонков и компрессионными переломами, приводящими к повреждению спинного мозга и развитию параличей,- нередкое осложнение у больных с МЭН 2А.

      По мере прогрессирования патологического процесса развивается раковая кахексия, возможны легочные кровотечения, печеночная желтуха.

      При отсутствии лечения в III и IV стадиях быстро наступает летальный исход.

    • Феохромоцитома [показать]

      Феохромоцитома наблюдается в 70 % случаев МЭН 2А, чаще - билатеральная, множественная, но может быть и единичной. Клиническая картина обусловлена избыточной секрецией катехоламинов. Основные симптомы заболевания - артериальная гипертензия, гиперметаболизм (повышенный основной обмен, тахикардия, потливость, диарея, похудание) и гипергликемия. Феохромоцитома у больных с МЭН 2А типа может протекать с постепенным повышением артериального давления, на фоне которого развиваются кризы, либо со стабильно высокой артериальной гипертензией без кризов. Возможен так называемый пароксизмальный вариант заболевания, когда артериальное давление резко повышается во время криза, но нормализуется в межприступный период.

      Провоцировать приступ у больного могут эмоциональное и физическое напряжение, пальпация области надпочечников, резкие движения, переохлаждение, прием анестетиков. Продолжение кризов различное - от нескольких минут до 2-3 дней, их частота также варьирует - от одного в течение нескольких мес до 15 в день. Криз начинается внезапно, больного беспокоят головная боль, чувство страха, раздражительность, тремор, потливость, боль в области сердца, за грудиной, боли в поджелудочной области, мезогастрии. Артериальное давление достигает 180-220/110-150 мм рт ст и выше. Завершается приступ так же внезапно, как и начинается. Артериальное давление возвращается к исходным значениям, бледность кожных покровов сменяется покраснением. Отмечаются общая слабость, гиперсаливация, гипергидроз, выделение большого количества мочи с низкой относительной плотностью. У больных, особенно с частыми кризами, нарушается толерантность к углеводам, вплоть до развития сахарного диабета.

      Во время криза могут наступить фибрилляция желудочков, острая сердечно-сосудистая недостаточность с отеком легких, геморрагический инсульт, что приводит к летальному исходу.

      В случае злокачественных феохромоцитом наблюдается их метастазирование в печень, легкие, кости.

    • Гиперпаратиреоз [показать]

      Гиперпаратиреоз регистрируется у 64 % больных МЭН 2А типа. В его основе лежит гиперплазия, аденоматоз, неоплазия главных клеток паращитовидных желез. Соотношение лиц мужского и женского пола с данной патологией при МЭН 2А примерно одинаковое (1:1).

      Клинические проявления гиперпродукции паратгормона при МЭН 2А типа порой даже смазаннее, чем при МЭН 1 типа, что связано с высокой концентрацией кальцитонина в крови, обладающего гипокальциемическим действием и секретируемого клетками медуллярной карциномы, которая имеет место у 90 % лиц с МЭН 2А.

      Больных могут беспокоить жалобы на общую слабость, поташнивание, боли в поджелудочной области, эпигастрии, депрессивные состояния, реже - почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов, солей. Течение гиперпаратиреоза при МЭН 2А отличается торпидным характером, отсутствием выраженного желудочно-кишечного синдрома. Не описано кист, гигантоклеточных опухолей костей. Выраженность диффузного остеопороза умеренная. Гиперпаратиреоз при МЭН 2А не приводит к развитию гиперкальциемических кризов, наблюдаемых при первичном гиперпаратиреозе. Подобные состояния возможны при массивном метастатическом остсолитическом процессе в костях у больных с III, IV стадиями медуллярной карциномы, которая является слагаемым синдрома МЭН 2А.

    Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз множественной эндокринной неоплазии 2А типа вероятен в случае выявления у больного не менее двух слагаемых. Однако следует учитывать возможность поэтапного появления клинических проявлений гиперпаратиреоза, медуллярной карциномы, феохромоцитомы при данной патологии. Поэтому диагноз МЭН 2А типа может быть предположительным даже в случае диагностирования одного из перечисленных заболеваний у пациента с семейным анамнезом множественных эндокринных неоплазий 2А. Чаще наблюдается сочетание медуллярной карциномы щитовидной железы и гиперпаратиреоза. Описан случай сочетания карциномы щитовидной железы с РР-клеточным незидиобластозом, который рассматривается как вариант синдрома множественных неоплазий, занимающих промежуточное положение между 1-м и 2-м типом МЭН.

    Генетический скрининг и наблюдение за родственниками больных с МЭН 2А типа позволяют улучшить прогноз данной патологии.

    • Медуллярная карцинома щитовидной железы [показать]

      На доклиническом этапе диагностическим критерием данной патологии может быть выявляемый высокий подъем содержания кальцитонина сыворотки крови в ответ на внутривенное введение пентагастрина (0,5 мкг/кг) или глюконата кальция (15 мг/кг) при умеренно повышенном (либо даже нормальном) исходном уровне этого гормона. Определение высоких значений концентрации кальцитонина в плазме крови (в норме менее 100,0 нг/л) всегда диктует необходимость проведения диагностического поиска медуллярной карциномы.

      Для визуализации опухоли и ее метастазов используют сканирование, иммуносцинтиграфию, КТ, ЯМР-томографию. Медуллярная карцинома обычно поражает обе доли и чаще локализуется в верхних полюсах щитовидной железы. Для медуллярной карциномы характерно низкое накопление изотопов йода. С диагностической целью выполняют тонкоигольную биопсию, трепанобиопсию узловых образований с последующим цитологическим или гистологическим исследованием биоптата.

      Вспомогательное значение для диагноза имеет определение содержания в крови пептидов, генетически связанных с кальцитонином (соматостатина, производных проопиомеланокортина, бомбезина), что может отражать увеличенный секреторный потенциал С-клеток. Определяется также повышение уровня тиреоглобулина (более 100-150 нг/мл), раковоэмбрионального антигена.

      Диагноз медуллярной карциномы наиболее вероятен, когда обнаруживают помимо гиперкальциемии узловое образование в одной или нескольких долях щитовидной железы (в том числе с метастазами в регионарные лимфатические узлы).

      Дифференциальную диагностику медуллярной карциномы при МЭН 2А типа проводят со спорадическими случаями болезни, вариантами заболевания, сочетающимися с опухолями из β- и не-β-клеток поджелудочной железы. Тщательное генетическое обследование (наличие родственников с МЭН 2А типа, выявление аутосомно-доминантного наследования, дефектной хромосомы при выполнении рестрикционного анализа, диагностирование еще одного из заболеваний, составляющих МЭН 2А) позволяет верифицировать диагноз.

    • Гиперпаратиреоз [показать]

      Диагноз данного заболевания при МЭН 2А типа основывается на тех же критериях, которые описаны для гиперпаратиреоза в случаях МЭН 1. Более мягкая клиническая симптоматика, торпидное течение заболевания, часто умеренная гиперкальциемия, а также выявление признаков сочетания с медуллярной карциномой (повышенного уровня кальцитонина либо парадоксального подъема его концентрации в ответ на введение пентагастрина или глюконата кальция) позволяют исключить диагноз первичного гиперпаратиреоза у обследуемого больного. Уровень общего кальция в крови может незначительно превышать верхнее значение нормы (2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,55-3,55 ммоль/л.

      Для уточнения генеза гиперкальциемии применяется проба с тиазидовыми диуретиками в дозе 1 г/сут. При этом у здоровых лиц уровень кальциемии может превысить верхнюю границу нормы в 1-й день с последующей нормализацией на 2-й день, несмотря на продолжающийся прием гипотиазида. В случае же гиперпаратиреоза гиперкальциемия не снижается.

      Проба с индометацином в дозе 75-140 мг/сут в течение 7 дней проводится для исключения вторичной гиперкальциемии при остеолитических метастазах злокачественных опухолей (нормализация гиперкальциемии). При гиперпаратиреозе с исходными значениями гмперкальциемии более 3,25 ммоль/л нормализации данного показателя не наступает.

      В диагностических целях может использоваться фармакологический тест с гидрокортизоном в дозе 100-200 мг/сут в течение 10 дней. В случае вторичной гиперкальциемии при саркоидозе, миеломной болезни, лимфогранулематозе, лимфоме, метастазах злокачественных опухолей в кости содержание кальция снижается до нормальных значений. При гиперпаратиреозе за этот промежуток времени нормализации показателя не наступает.

      Топическая диагностика гиперпаратиреоза при МЭН 2А типа часто малоинформативна. С целью визуализации паращитовидных желез используют КТ, ЯМР-томографию, сканирование с 75 Se. Визуализация аденом паращитовидных желез возможна при размерах более 2-3 мм.

    • Феохромоцитома [показать]

      Диагностическое значение в верификации диагноза феохромоцитомы при МЭН 2А помимо выявления характерной клинической симптоматики с артериальной гипертензией и кризами имеет определение концентрации норадреналина и адреналина в крови и величины их суточной экскреции с мочой в период криза и вне.

    Лечение. У больных с синдромом МЭН 2А сначала удаляют феохромоцитомы (чаще выполняют двусторонние адреналэктомии), затем осуществляют экстирпацию щитовидной железы по поводу медуллярной карциномы с ревизией регионарных лимфатических узлов и паращитовидных желез. При наличии данных о латентном гиперпаратиреозе либо выявлении гиперплазии или аденомы паращитовидных желез выполняют паратиреоидэктомию.

    • Медуллярная карцинома [показать]

      Основной метод лечения данной патологии при МЭН 2А - тиреоидэктомия (экстрафасциальное удаление всей железы). При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы выполняется операция Крайля (иссекается клетчатка шеи с внутренней яремной веной и грудино-сосцевидной мышцей). Проводится послеоперационная гамма-терапия в суммарной дозе 40 Гр (разовая доза 2 Гр). В некоторых случаях осуществляется предоперационная гамма-терапия в течение 5 дней укрупненными фракциями в суммарной дозе 20 Гр (разовая - 4 Гр). После операции контролируется уровень кальцитонина в крови. При его возрастании проводится сцинтиграфия скелета с Тс пертехнетатом для выявления метастазов, ЯМР-томография, КТ (прежде всего грудной клетки и области шеи).

    • Гиперпаратиреоз [показать]

      Лечение хирургическое с обязательным удалением всех четырех паращитовидных желез. Симптоматическая коррекция гиперкальциемии проводится в дооперационном периоде (регидратация изотоническим раствором хлорида натрия с введением небольших доз лазикса).

    • Опухоли из хромаффинной ткани коры надпочечников [показать]

      При наличии множественных феохромоцитом выполняется двусторонняя адреналэктомия. В случае солитарной опухоли - односторонняя. Однако у 3 % больных в ближайшие после операции 10 лет приходится удалять оставшийся надпочечник в связи с развитием в нем опухоли из хромаффинной ткани. Тщательная симптоматическая коррекция артериальной гипертензии проводится в предоперационном периоде. В этих целях используют альфа-адреноблокаторы (тропафен, регитин). В случае выраженной тахикардии их сочетают с бета-адреноблока-торами (обзидан, индерал).

      Применяется также альфа-метилпаратирозин в дозе 1-2 г/сут, который способствует некоторому уменьшению размеров феохромоцитомы, снижает уровень артериального давления, уменьшает содержание катехоламинов в крови.

    Прогноз. Наличие двух таких тяжелых заболеваний, как медуллярная карцинома щитовидной железы и феохромоцитома, определяет серьезность прогноза синдрома МЭН 2А типа.

    Десятилетняя выживаемость среди больных с медуллярной карциномой при МЭН 2А составляет 47-60 %. Прогноз в значительной степени определяется стадией заболевания, особенно инвазией опухоли в мягкие ткани шеи, метастазированием в регионарные лимфатические узлы или наличием отдаленных метастазов. У женщин и больных моложе 40 лет прогноз несколько лучше. Гистохимические характеристики опухоли и продукция ею нескольких гормонов (вазоинтестинального пептида, серотонина, кальцитонина) существенно не влияют на прогноз. Частота рецидивов выше у больных с высоким содержанием ДНК в клетках карциномы.

    Прогноз ухудшается при сочетании у больного медуллярной карциномы и феохромоцитомы, особенно при кризовом течении последней, когда возрастает риск кровоизлияния в головной мозг, развития терминальных нарушений сердечного ритма, острой сердечной недостаточности.
    

    МЭН 2В (III) ТИПА

    Характеризуется симптомокомплексом, включающим медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому, гиперпаратиреоз и множественные невромы слизистых оболочек.

    Синдром МЭН 2В типа, или синдром невром слизистых оболочек, был выделен в качестве самостоятельной нозологической единицы в 1975 г.

    Больные с МЭН 2В (III) обычно имеют марфаноподобный фенотип, отмечаются различные аномалии скелета - кифоз, сколиоз, впалая грудь, полая стопа и др. Обращают на себя внимание своеобразные черты лица: псевдопрогнатизм за счет мягких тканей, толстые губы, вывернутые веки. МЭН 2В типа может сочетаться с нейрофиброматозом Реклингхаузена, дивертикулезом и ганглионейроматозом кишечника, гиперкортицизмом, обусловленным эктопической продукцией АКТГ-подобных пептидов.

    Этиология и патогенез. Синдром МЭН 2В наследуется по аутосомно-доминантному типу с почти 100 % пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью, т. е. в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени. Так, двусторонняя и мультицентрическая гиперплазия С-клеток либо медуллярная карцинома, хромаффиномы могут длительно протекать бессимптомно, а их диагностика часто становится возможной только на основании лабораторных исследований. Описаны и спорадические случаи заболевания.

    Клиническая картина. Ранние признаки: наличие специфических черт лица (псевдопрогнатизм) марфаноподобного фенотипа, разрастаний на слизистых оболочках губ, век, языка позволяет заподозрить синдром невром слизистых оболочек, или МЭН 2В типа, уже на ранних стадиях заболевания. Имеют в виду и более агрессивный рост медуллярной карциномы у больных с МЭН 2В в сравнении с МЭН 2А. В некоторых случаях уже на 1-м году жизни у ребенка диагностируют метастатическую форму медуллярной карциномы.

    Стадия развернутой клинической симптоматики. Множественные невромы слизистых оболочек описаны во всех диагностированных случаях МЭН 2В. Часто обнаруживаются уже в детском возрасте. Характерные разрастания слизистых губ, век, полости рта, конъюнктивы, роговицы, языка по мере роста больного прогрессируют. Отмечаются множественные невромы и слизистых желудочно-кишечного тракта. Часто диагностируют дивертикулез кишечника.

    Медуллярная карцинома либо двусторонняя мультицентрическая гиперплазия С-клеток у большинства больных отличаются быстрым прогрессированием. Медуллярная карцинома щитовидной железы часто диагностируется параллельно с регионарными либо отдаленными метастазами. Период выживания у таких больных обычно короче, чем при МЭН 2А. Мало кто из них достигает пожилого возраста.

    У больных наблюдаются единичные либо множественные феохромоцитомы, окруженные гиперплазированной хромаффинной тканью. Они могут быть одно- либо двусторонними. Несмотря на то что опухоль может локализоваться только с одной стороны, характерные гистологические изменения хромаффинной ткани медуллярного слоя наблюдаются в обоих надпочечниках. Хромаффиномы при МЭН 2 В типа редко метастазируют.

    Гиперпаратиреоз. Существуют единичные случаи данного заболевания при МЭН 2В (III), в то время как при МЭН 2А эта патология регистрируется более чем у половины больных.

    Описаны сочетания МЭН 2В (III) с нейрофиброматозом Реклингхаузена, синдромом Кушинга. Последний был обусловлен гиперпродукцией АКТГ-подобных субстанций опухолью щитовидной железы.

    Диагноз и дифференциальный диагноз. Генетический скрининг и наблюдение за родственниками и детьми больных с синдромами множественных эндокринных неоплазий позволяют диагностировать ранние проявления этой патологии. В случае синдрома МЭН 2В имеют в виду характерный фенотип больного. Поскольку медуллярная карцинома при МЭН 2В отличается особой агрессивностью, то проводят скринирующие обследования в группах риска между 1-ми 2-м годом жизни, включающие измерения сывороточного кальцитонина до и через 5 и 10 мин после внутривенного введения пентагастрина (0,5 мкг/кг массы тела). Тест считается положительным, если повышен базальный уровень кальцитонина либо величина кальцитонинемии после введения пентагастрина превосходит контрольные уровни колебаний данного гормона. Использование высокочувствительных радиоиммунных наборов для определения кальцитонина позволяет и по базальным его значениям (в норме от 0,15 до 3 пмоль/л либо от 1,5 до 10 нг/мл) отграничить практически здоровых лиц от случаев гиперплазии С-клеток щитовидной железы.

    При диагностике одного либо двух составляющих данный синдром заболеваний и проведении соответствующих лечебных мероприятий имеют в виду возможность поэтапного появления других компонентов МЭН 2В.

    Гистологически невромы состоят из скоплений колб роста, спиралей Перрончито и осевых цилиндров, вырастающих из нервного ствола. Вокруг нервных элементов отмечается большое количество соединительной ткани эндопериневрия.

    Лечение. Если пациенты с МЭН 2В (III) имеют хромаффиному (особенно при кризовом ее течении), то лечение данного синдрома начинают с удаления этой опухоли, далее выполняют экстирпацию щитовидной железы по поводу медуллярной карциномы.

    Прогноз. У больных с МЭН 2В (III) типа наихудший прогноз в группе синдромов МЭН, что связано с частотой и особенностями дебюта медуллярной карциномы щитовидной железы.

М ножественные эндокринные неоплазии (МЭН) - группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез.

Выделяются три основных типа МЭН-синдромов: МЭН I, МЭН 2А (II) и МЭН 2В (III), а также синдромы смешанного типа. В патологический процесс при множественных эндокринных неоплазиях вовлекаются следующие органы: гипофиз, парашитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники, желудочно-кишечный тракт, нервная система, тимус.

МЭН 1-ГО ТИПА характеризуется вовлечением в патологический процесс парашитовидных желез, аденогипофиза, клеток поджелудочной железы, реже - надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Могут наблюдаться карциноидные опухоли, липомы.

Совокупность этих поражений носит название синдрома Вермера - по имени автора, впервые его описавшего в 1954 г. Чаще регистрируется гиперпаратироз, у 65% больных - аденома гипофиза, у 80% - функционально активные аденомы как B-клеток, так и других клеток островков Лангерганса (большей частью злокачественные).

Выделяются наследственные и спорадические формы МЭН 1.

Этиология и патогенез. МЭН 1 - генетически детерминированная патология, при которой наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования с высокой степенью пенетрантности и с варьирующей экспрессивностью, то есть в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени.

Полагают, что множественная эндокринная неоплазия 1-го типа обусловлена единственным наследуемым локусом 11q 13 на хромосоме 11, а одновременное развитие опухолей поджелудочной и околощитовидной желез при данной патологии вызвано сходными делениями в этой хромосоме. Также имеет место сцепление между наследованием дефектной хромосомы и встречаемостью маркера онкогенного фактора 1 NT2.

Генетические аномалии при наследственной и спорадической формах МЭН I одинаковы, однако во втором случае обе мутации затрагивают соматические клетки, в то время как при наследственной форме первая мутация имеется в герминативных, вторая - в соматических клетках.

Предложена гипотеза двусторонней рецессивной мутации, согласно которой первая из них в доминантной аллели создает предрасположенность к туморогенезу, а вторая сопровождается элиминацией нормальной аллели и демаскирует дефектную аллель, индуцируя развитие опухоли.

Предполагают, что патогенетически МЭН-синдромы родственны эктопическим гормональным синдромам с учетом их возможного развития из нейроэктодермальных клеток.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Первым проявлением синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа в большинстве случаев является гиперпара-тироз, который отличается длительным латентным периодом с минимальной клинической симптоматикой и проявляется в возрасте 25-30 лет. Больные могут жаловаться на отсутствие аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, тошноту, запоры, снижение массы тела, возможны почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов и солей.

Следующей по частоте после гиперпаратироза патологией, которая может доминировать в начале заболевания, являются аденомы гипофиза. В случае пролактином ранние клинические признаки заключаются у женщин в нарушении фертильности, лакторее, дисменорее; у мужчин - в половых расстройствах, липомастии. При соматотропиномах больных беспокоят стойкие головные боли, мышечная слабость, снижение памяти, тянущие боли в области подбородка, верхнего угла нижней челюсти, возможны половые расстройства, нарушения фертильности.

В случае кортикотропином клиническая симптоматика нарастает быстрее, чем при предыдущих вариантах аденом гипофиза. На ранних стадиях заболевания она проявляется транзиторной артериальной гипертензией, нарастанием массы тела с диспластическим характером распределения подкожно-жировой клетчатки, нарушениями менструальной функции, появлением в аксиллярной области, на животе, бедрах розовых либо багровых стрий.

Гормонально-несекретируюшие аденомы гипофиза при МЭН 1 отличаются достаточно быстрым ростом, сдавливают остальную часть железы, а также окружающие ее структуры. Ранним клиническим проявлением этой патологии являются стойкие головные боли, которые нарастают по мере прогрессирования патологического процесса и не купируются анальгетиками. Могут встречаться половые расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин.

Стадия развернутой клинической симптоматики. На этой стадии заболевания больных с МЭН 1 беспокоят общая слабость, потеря аппетита, запоры, неприятные ощущения в эпигастральной области, «голодные боли», похудание, реже - слабость в мышцах проксимальных отделов конечностей, снижение памяти, изменение психики (депрессии), боли в костях, полидипсия, полиурия. Крайне редко наблюдаются судороги, коматозные состояния. Обращает на себя внимание более мягкое течение гиперпаратироза при МЭН по сравнению с первичным гипсрпаратирозом, особенно в случае сочетания с опухолями поджелудочной железы, медуллярной карциномой щитовидной железы, которые сопровождаются возрастанием уровня кальцитрина, оказывающего гипокальциемический эффект. Почки часто вовлекаются в патологический процесс, однако, как правило, не наблюдается их тяжелого поражения (крупных конкрементов, нефрокальциноза) и нарушения азотовыделительной функции.

У больных с МЭН I и гиперпаратирозом не описаны кисты, гигантоклеточные опухоли костей, которые встречаются при первичном гиперпаратирозе. В то же время диффузный остеопороз наблюдается часто. Возможны компрессионные переломы тел позвонков в результате их резкой деминерализации. Редко встречаются хондрокальциноз, кальцификация ушных раковин, обод-ковый кератит (вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза).

Изменения желудочно-кишечного тракта проявляются диспептическим синдромом, возможны эрозии слизистой оболочки желудка, реже - язвы желудка и 12-перстной кишки, явления хронического панкреатита. В случае сочетания гиперпаратироза при МЭН I с гастриномой либо випомой, продуцирующих гастрин и вазоинтестинальный пептид, клиническая симптоматика нарастает: отмечаются выраженный болевой синдром, тошнота, рвота, диарея, стеатория, огромные язвы в желудке, 12-перстной кишке с высокой концентрацией соляной кислоты и желудочного сока, наклонностью к кровотечениям, перфорациям.

Аденомы гипофиза встречаются у 64,9% больных с МЭН 1. Клинически проявляются галактореей, аменореей (гиперпролактинемическим гипогонадизмом), акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, реже - гипопитуитаризмом, как правило частичным. Большинство функционально активных аденом гипофиза помимо СТГ либо АКТГ продуцируют и ПРЛ.

Пролактинома. Симптоматика гиперпролактинемического гипогонадизма доминирует среди клинических проявлений аденом гипофиза при МЭН 1. При этом отмечаются нарушения менструального цикла, вплоть до вторичной аменореи, бесплодие, галакторея, гипогенитализм; у мужчин - половые расстройства, бесплодие, липомастия, галакторея. При микропролактиномах может не быть головных болей. Чаще регистрируется непостоянная галакторея, значительно реже - обильное выделение молока. У некоторых больных наблюдается избыточная масса тела, у женщин - рост волос на лице, конечностях, по белой линии живота. Однако гирсутизм носит умеренный характер. Поредение волос, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах встречаются относительно редко.

Соматотропинома. В случае аденом гипофиза, продуцирующих СТГ, больных в течение длительного промежутка времени беспокоят головные боли, парестезии, гипергидроз, слабость, гипертрихоз. У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, у мужчин - половые расстройства; значительно позже развиваются акромегалоидные черты (увеличение надбровных дуг, подбородка, носа, диастема, макроглоссия, увеличение стоп, кистей), присоединяются признаки сахарного диабета и т. д. Данные объективного осмотра больных с акромегалией достаточно специфичны, и в стадии развернутой клинической симптоматики диагноз акромегалии не вызывает сложностей. Затруднения возникают в распознавании ранней стадии этой патологии у больных с МЭН 1. При МЭН I чаще описываются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие и СТГ, и ПРЛ. Выявление даже минимальных проявлений гиперпролактинемического гипогонадизма с последующим наблюдением и обследованием таких лиц позволяет своевременно начать лечение и предотвратить прогрессирование этой патологии.

Кортикотропинома. Аденомы гипофиза, продуцирующие АКТГ, встречаются при МЭН 1 реже, чем соматотропиномы, пролактиномы и смешанные аденомы с гиперсекрецией СТГ и ПРЛ. Клинически проявляются болезнью Иценко-Кушинга (гиперкортицизм центрального генеза).

У больных развиваются диспластический тип ожирения (отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, VII шейного позвонка), матронизм (круглое с синюшно-багровым румянцем лицо), появляются множественные багровые стрии, гипертрихоз, гирсутизм, атрофия мышц передней брюшной стенки, мышц плечевого пояса, нижних конечностей, артериальная гипертензия, нарушения менструального цикла у женщин, снижение потенции у мужчин, остеопороз (возможны компрессионные переломы тел позвонков), стероидный сахарный диабет, стероидная миокардиодистрофия, нарушения психики (чаще депрессивные состояния, но возможны реактивные психозы), снижение резистентности к инфекциям. Иногда наблюдается мочекаменная болезнь в связи с выделением избытка фосфатов и оксалатов.

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. В 5-12% случаев МЭН 1 встречаются функционально неактивные аденомы гипофиза, которые отличаются умеренным либо быстрым ростом. Среди них на основании результатов электронно-микроскопических исследований выделяются две разновидности: 1) аденома гипофиза из недифференцированных клеток, или недифференцированная аденома гипофиза (хромофобная аденома гипофиза); 2) онкоцитарная аденома гипофиза, или онкоиитома. Клиническая симптоматика при этих заболеваниях является в сущности однотипной и определяется характером роста (интраселлярный, супраселлярный) и выраженностью сдавления окружающих тканей. По мере прогрессирования таких аденом интенсивность головных болей нарастает. Они постоянные, не купируются анальгетиками. При интраселлярном росте возможно выпадение тропных функций гипофиза (чаще тиротропной, го-надотропной) с развитием соответствующей симптоматики.

Опухоли поджелудочной железы регистрируются в 80-81,2% случаев МЭН 1; как правило, множественные. В патологический процесс вовлекаются как (B-клетки, так и другие клетки островков Лангерганса. 36% больных с опухолями поджелудочной железы при МЭН 1 имеют клинику гипогликемической болезни, другие - атипичную язвенную болезнь или «панкреатическую холеру».

Инсулинома - наиболее распространенная опухоль из B-клеток поджелудочной железы, встречается в 20-35% случаев МЭН 1. При этом заболевании нередко обнаруживаются множественные инсулиномы, которые могут локализоваться в области головки, тела или хвоста поджелудочной железы, возможно и внепанкреатическое расположение - в желудке, 12-перстной кишке, в малом сальнике, в желчном пузыре и желчевыводящих путях. В 3-6% случаев инсулиномы являются злокачественными, метастазируют в печень, регионарные лимфатические узлы, малый сальник.

Для клинической картины инсулином характерна триада Уиппла: развитие нервно-психических нарушений с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, гипогликемия (уровень гликемии менее 2,2 ммоль/л), во время приступа - быстрая эффективность приема глюкозы или сахара.

Симптоматика гипогликемии достаточна известна - раздражительность, порой агрессивность, слабость, потливость, тремор, сердцебиение, чувство голода, ухудшение зрения, порой кардиалгии, головная боль. Она во многом обусловлена высвобождением катехоламинов. В норме по принципу обратной связи сама гипогликемия тормозит секрецию инсулина, однако инсулиномы функционируют автономно и продолжают его секретировать независимо от уровня гликемии. Под действием катехоламинов в печени возрастает распад гликогена с высвобождением глюкозы. По мере прогрессирования заболевания этого становится недостаточно для выравнивания гликемии и поддержания нормогликемии. Прогрессирует нейрогликопения. Симптоматика нейрогликопении заключается в психическом возбуждении, дезориентации, возможна амнезия. Развиваются онемение конечностей, языка, губ, гиперрефлексия. В последующем наступает потеря сознания с тоническими и клоническими судорогами. При отсутствии коррекции состояния на этом этапе развивается глубокая гипогликемическая кома с гипорефлексией, мышечной атонией, отсутствием реакции зрачков на свет, поверхностным дыханием. Необратимые изменения со стороны ЦНС либо смерть больного - возможные исходы гипогликемической комы.

Гастринома (синдром Золлингера-Эмисона, эктопический ульцерогенный синдром) - вторая по частоте опухоль из клеток поджелудочной железы при МЭН 1. Продуцирует гастрин, может локализоваться как в поджелудочной железе, так и эктопически - в подслизистой оболочке 12-перстной кишки, в воротах селезенки, печени, малом сальнике. Гастриномы при МЭН 1 могут быть как единичными, так и множественными, сочетаться с другими опухолями B-клеток и других клеток островков Лангерганса. До 75% панкреатических и до 50% дуоденальных гастрином метастазируют в печень, брюшину, регионарные лимфатические узлы, кости, средостение, селезенку. При панкреатической локализации гастриномы чаще расположены в головке либо в хвосте поджелудочной железы.

В крови больных циркулируют следующие формы гастрина: «большой» гастрин - «малый» гастрин - «мини»-гастрин - G |3, а также биологически неактивный аминотерминальный тридекапептид G17.

Симптоматика гастрином обусловлена гипергастринемией, которая приводит к гиперплазии париетальных клеток желудка с гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты.

Классическая клиническая картина синдрома Золлингера-Эллисона характеризуется быстро развивающимся язвенным поражением луковицы 12-перстной кишки и нижележащих ее отделов, резистентным к противоязвенному лечению, с выраженным болевым синдромом, частыми язвенными кровотечениями, перфорациями. Возможны хронические или интермиттирующие поносы. Полагают, что гипергастринемия имеет прямое отношение к индуцированию диареи, так как гастрин снижает абсорбцию воды и натрия в тонком кишечнике и усиливает интестинальную секрецию калия. Возможна стеаторея. В 75% случаев язва локализуется в верхней части 12-перстной кишки. Множественные язвы встречаются в 25% случаев гастрином и могут располагаться как в желудке, 12-перстной кишке, так и в толстой кишке.

Випома - следующая по частоте опухоль из других, не B-клеток островков Лангерганса, которая встречается у больных с МЭН 1. Продуцирует вазоинтестинальный пептид (ВИП). ВИП стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой, оказывает вазодилатирующий и бронходилатирующий эффекты, расслабляет нижний эзофагеальный сфинктер. Внутривенное введение ВИП снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, оказывает противоположный холецистокинину эффект на желчный пузырь, стимулирует гликогенолиз, секрецию инсулина и глюкагона.

Наблюдаемая при випоме гиперпродукция ВИП во многом определяет клиническую картину «панкреатической холеры» или симптомокомплекса Вернера-Моррисона: постоянная или интермиттирующая диарея, приливы, гипотония, кожные высыпания, периодическая стеаторея, абдоминальные колики, похудание, нарастающее обезвоживание и ацидоз в результате потери калия, бикарбонатов, воды. У больных порой наблюдаются гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, большой растянутый желчный пузырь.

РР-ома - опухоль из других, не B-клеток островков Лангерганса, поджелудочной железы, продуцирующая панкреатический полипептид (РР). Физиологическая роль РР окончательно не изучена, его высокий уровень (более 240 нмоль/л) обнаруживается в сыворотке крови при полиэндокринных опухолях поджелудочной железы и других тканей. В настоящее время панкреатический полипептид рассматривается как неспецифический маркер нейроэндокринных опухолей. У больных МЭН I предполагают его участие совместно с ВИП в формировании клинической симптоматики «панкреатической холеры». Специфическая клиническая картина РР-омы не описана. Опухоли, выделяющие только РР, при МЭН I не описаны.

Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) - опухоль из L-клеток поджелудочной железы. Описано несколько семей с МЭН I, у которых была диагностирована эта редкая опухоль, продуцирующая глюкагон с молекулярной массой 9000 Да и более. Глюкагонома характеризуется злокачественным ростом, часто локализуется в области хвоста поджелудочной железы.

Больные предъявляют жалобы на кожные высыпания, зуд, жжение языка, прогрессирующее снижение массы тела. Порой отмечают жажду, полиурию. Возможны тяжелые депрессии.

Характерным клиническим проявлением глюкагономы является наблюдаемая у больных мигрирующая некролитическая эритема, кожные элементы которой могут быть представлены пятнами, папулами, везикулобуллезными элементами, сливающимися некротическими язвами, часто с псевдомембранозной поверхностью. Патологический процесс захватывает кожные покровы лица, гипогастральной и ягодичной областей, нижних конечностей. Глосситы, стоматиты, хейлиты дополняют клиническую картину глюкагономы. У больных также отмечаются умеренный диабет, наклонность к венозным тромбозам. Возможна нормохромная анемия. Развитие элементов мигрирующей неполитической эритемы происходит в течение 7-14 дн. Каждое эритематозное пятно или папула сначала становится лиловым, потом бледнеет, увеличивается в размерах, появляется волдырь, который затем некротизируется. Если высыпания множественные, то в конечном итоге кожные покровы выглядят покрытыми сплошной коркой. Больше высыпаний и сливных кожных повреждений появляется в местах трения. Их этиология при глюкагономе окончательно не ясна. Предполагают, что глюкагон увеличивает продукцию арахидоновой кислоты (медиатор воспаления) в кератоцитах.

Соматостатинома - опухоль из D-клеток поджелудочной железы, секретирующая соматостатин. Встречается редко. Спектр действия соматостатина в организме многообразен. Он выполняет функции и гормона, и нейромедиатора. Помимо тормозящего действия на продукцию СТГ, ПРЛ, АКТГ, инсулина, глюкагона соматостатин ингибирует высвобождение гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина; угнетает продукцию соляной кислоты и протеолитических ферментов в желудке и поджелудочной железе. Гиперпродукция соматостатина определяет такие проявления соматостатиномы, как стеаторея и диарея, умеренный диабет, гипо - и ахлоргидрия, желчнокаменная болезнь, рвота, отрыжка. У части больных обнаруживается нормохромная нормоцитарная анемия. При прогрессирующем росте соматостатиномы усиливаются болевой, абдоминальный синдромы, нарастает желтуха, снижается масса тела. Возможны желудочно-кишечные кровотечения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Достоверный диагноз МЭН 1-го типа обеспечивается выявлением у больного не менее 2 заболеваний, являющихся составными компонентами данного синдрома. Как правило, это гиперпаратироз и аденома гипофиза, гиперпаратироз и опухоль из B - либо других клеток островков Лангерганса. Встречаются и другие сочетания. Проведение дальнейшего диагностического поиска обычно завершается выявлением еще одного либо нескольких слагаемых МЭН 1. Первые проявления МЭН I редко регистрируются в возрасте ранее 20 и позже 60 лет.

В связи с ростом числа больных с множественными эндокринными неоплазиями является оправданной тактика проведения диагностического скрининга на МЭН 1 даже в случаях выявления у пациента лишь одного из составляющих этот синдром заболеваний (гиперпаратироза, аденомы гипофиза, опухоли щитовидной железы, инсулиномы, глюкагономы и т. д.). Ранняя и своевременная диагностика этой сложной эндокринной патологии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания, предотвратить тяжелую инвалидизацию больных, летальный исход.

Обследование родственников больных с синдромом МЭН 1-го типа необходимо проводить в специализированных центрах. Генетический скрининг осуществляется с использованием зондов ДНК. Последующие исследования с помощью обычных эндокринологических методов призваны выявить возрастную изменчивость синдрома МЭН l-.ro типа, установить сроки возникновения неопластических процессов и принять меры по уменьшению опасности их последующего метастазирования.

Гиперпаратироз при МЭН 1 в отличие от первичного гиперпаратироза редко характеризуется тяжелыми поражениями почек с нарушением их азотовыделительной функции (нефрокальциноз, коралловидные камни и т. д.), грубыми изменениями со стороны костной системы (фиброзно-кистозный остеит, кисты, гигантоклеточные опухоли), гиперкальциемическими кризами, яркими клиническими проявлениями так называемого почечного, желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого и других вариантов гиперпаратироза.

Лабораторные исследования свидетельствуют о нормохромной анемии, умеренном лейкоцитозе. Возможно повышение СОЭ. Уровень общего Са в крови может немного превышать верхние значения нормы (2,10-2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,5-3,55 ммоль/л. Признаки кальциевой интоксикации развиваются, когда содержание общего Са увеличивается более 3,40 ммоль/л, а гиперкальциемического криза - при концентрации ионизированного Са не менее 3,99 ммоль/л. Величина уровня ионизированного Са в крови лучше отражает его метаболизм в организме. Заметное увеличение концентрации ионизированного Са (в норме 1,12-1,23 ммоль/л) регистрируется у больных с гиперпаратирозом при МЭН I даже в случае нормального уровня общего Са. Содержание неорганического фосфора в крови обычно снижено (в норме 0,87-1,45 ммоль/л). Наибольшую диагностическую ценность представляет определение повышенного уровня паратгормона в плазме крови (в норме: С-конец 430- 1860 нг/л, N-конец 230-630 нг/л), а также суточной экскреции цАМФ с мочой (в норме менее 10 мкмоль/сут). Повышение суточной экскреции - цАМФ с мочой обнаруживается более чем у 90% больных с гиперпаратирозом при МЭН I (в случае нормальной функции почек). Увеличивается содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови (в норме 32-92 ед/л), возможны повышение уровня хлоридов более чем на 1-2 ммоль/л, снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз), гипомагнезиемия (в норме 0,65-1,05 ммоль/л), возрастание суточной экскреции оксипролина (в норме 0,11-0,32 ммоль/сут).

Для оценки характера поражения внутренних органов при гиперпаратирозе у больных МЭН 1 также определяют концентрацию креатина, мочевины, остаточного азота в крови; исследуют клубочковую фильтрацию, проводят пробу по Зимницкому. Выполняют пробу Сулковича (выявление кальциурии), сонографию почек, экскреторную урографию (диагностика мочекаменной болезни), ЭКГ (укорочение интервала 5-7), фиброгастродуоденоскопию (возможны эрозии, реже язвы желудка). Важную диагностическую информацию дает рентгенологическое исследование костной системы. У больных с гиперпаратирозом при МЭН 1 денситометрическим методом выявляется снижение плотности костной ткани, значительно реже - ее субпериостальная резорбция в области фаланг пальцев рук, явления фиброзно-кистозного остеита (эрозии внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные, в том числе кистозные, процессы) со стороны длинных трубчатых костей, костей запястья, таза, бедер, черепа.

Для топической диагностики аденом паращитовидных желез используются компьютерная томография, ЯМР-томография. Менее информативны методы сонографии щитовидной и паращитовидной желез, сканирование с 75Se, 99mTc, 201ТI. В ряде случаев выполняются селективная артериография, катетеризация вены с забором оттекающей крови для определения уровня паратгормона.

В отличие от первичного гиперпаратироза при МЭН 1-го типа, как правило, наблюдаются гиперплазия либо аденоматоз всех четырех паращитовидных желез.

Аденомы гипофиза. Пролактинома. Выявление клинических проявлений синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма (лактореи, липомастии, нарушений менструального цикла у женщин, половых нарушений у мужчин) определяет дальнейшую диагностическую тактику. Исключается ятрогенный генез синдрома (прием резерпина, допегита, церукала, «больших» и «малых» транквилизаторов, антидепрессантов), проводится дифференциальная диагностика с первичным гипотирозом и реактивной аденомой гипофиза, смешанными аденомами гипофиза и другими заболеваниями, сопровождающимися явлениями гиперпролактинемического гипогонадизма.

Уровень пролактина в плазме крови при пролактиномах у больных с синдромом МЭН 1-го типа обычно превышает 1500 МЕД/л (в норме варьирует от 10,0 до 250 МЕД/л у мужчин и до 350 МЕД/л у женщин). Выполняются фармакологические нагрузочные тесты с тиролиберином (500 мкг внутривенно), парлоде-лом (7,5 мг перорально). Поскольку размеры пролактином часто менее 5 мм в диаметре, топическая диагностика осуществляется с помощью КТ, ЯМР-томографии.

Соматотропинома. Повышение базального уровня СТГ в плазме крови более 5 нг/мл наблюдается у больных с активной фазой заболевания и может достигать 400 нг/мл. При проведении нагрузочных тестов с тиролиберином (500 мл внутривенно) выявляется парадоксальное возрастание концентрации СТГ в крови, в то время как у практически здоровых людей тиролиберин не стимулирует секреции СТГ. Парадоксальное увеличение (а не снижение, как в норме) содержания СТГ при соматотропиноме у больных с синдромом МЭН 1-го типа наблюдается в ходе острой нагрузки глюкозой. При проведении теста с L-дофа (0,5 г перорально) отмечается снижение уровня СТГ, в то время как у здоровых лиц этот препарат приводит к возрастанию концентрации гормона роста. Выполнение КТ, ЯМР-томографии позволяет визуализировать аденому. ЯМР-томография помогает выявить признаки агрессивного роста соматотропиномы: сдавление зрительных нервов, обструктивную гидроцефалию. Параллельно отмечается развитие застойных явлений на глазном дне, при проведении периметрии выявляется битемпоральная гемианопсия (сначала развивается на красный цвет, а затем и на белый). У больных с синдромом МЭН 1-го типа чаше наблюдаются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин, что необходимо учитывать при проведении диагностического скрининга.

Кортикотропинома. Обнаруживается повышение содержания АКТГ в крови более 500 нг/мл, изменение ритма его секреции - концентрация АКТГ остается стабильно высокой в течение суток. Параллельно отмечается возрастание уровня кортизола (более 700 нмоль/л).

У больных с кортикотропиномой при проведении теста с метапироном (750 мг каждые 4 ч в течение 2 сут) повышается экскреция 17-ОКС, при малом тесте с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут) экскреция 17-ОКС и 17-КС не изменяется, а в результате большого теста (2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут) снижается на 50% и более. При АКТ-эктопическом синдроме, опухолях надпочечников экскреция кортикостероидов не изменяется даже после приема 30 мг дексаметазона в сутки. Для дифференциальной диагностики корти-котропиномы с опухолями надпочечников выполняется проба с синактеном (синтетическим аналогом кортикотропина). Синактен вводится внутримышечно в дозе 0,25 мг (малый тест) либо 1,0 мг (большой тест). Параллельно определяется уровень кортизола через 30 и 60 мин, а также 17-ОКС - через равные промежутки времени от 1 ч до 24 ч от начала введения препарата. Полученные данные сравниваются со значениями исследуемых показателей до введения препарата. В случае кортикотропиномы отмечается возрастание концентрации кортизола крови, величины экскреции 17-ОКС в ходе теста с синактеном. При опухолях надпочечников достоверных сдвигов не наблюдается. КТ либо ЯМР-томография мозга обычно помогают визуализировать аденому гипофиза. Наблюдаемая параллельно характерная клиника центрального гиперкортицизма (болезни Иценко-Кушинга), дополненная результатами лабораторных исследований (полицитемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинопения, гипокалиемия), денситометрией костной ткани (остеопороз), делает диагноз кортикотропиномы очевидным.

У части больных с кортикотропиномой помимо кортикотропина наблюдается гиперпродукция пролактина, что клинически проявляется симптомом Янга (гиперпролактинемический гипогонадизм на фоне болезни Иценко-Кушинга).

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. Выявляются при краниографии, КТ либо ЯМР-томографии, часто как случайная находка либо в результате прицельного поиска при наличии других составляющих синдрома множественных эндокринных неоплазий. Топическая диагностика аденом дополняется исследованием неврологического статуса, состояния глазного дна (бледность

или атрофия сосков зрительного нерва), полей зрения (битемпоральная гемианопсия), гормонального статуса (содержание в крови ТТГ, тироксина, трийодтиронина, АКТГ, кортизола, СТГ, ФСГ, ЛГ).

Для уточнения состояния тропных функций гипофиза у больных МЭН 1-го типа с гормонально-неактивной аденомой помимо определения базальных уровней гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез выполняются нагрузочные диагностические тесты с тиролиберином, аргинином, L-дофой, кломифеном, «инсулином, лизин-вазопрессином, метапироном, синактеном. Чаше всего у больных диагностируется вторичный гипотироз (концентрация ТТГ менее 0,2 МЕД/л, отсутствует подъем уровня ТТГ в ответ на введение внутривенно 200-500 мкг тиролиберина, низкое содержание трийодтиронина и тироксина в периферической крови).

Опухоли поджелудочной железы. Инсулинома. Для диагностики органического гиперинсулинизма при МЭН 1 определяются гликемический профиль (важно выявление гипогликемии натощак, во время приступа - менее 2,2 ммоль/л), уровень иммунореактивного инсулина (более 145 пмоль/л) и С-пептида (менее 0,2 мкг/л) в сыворотке крови натощак и во время приступа. Выполняются функциональные пробы - проба с голоданием (гипогликемический приступ развивается в течение первых 12-18 ч и ранее с уровнем гликемии менее 2,2 ммоль/л, возрастанием уровня ИРИ, С-пептида и проинсулина). Выполняются также тесты с лейцином, толбутамидом, глюкагоном, глюконатом кальция, соматостатином, однако они диагностически менее информативны.

Для уточнения локализации опухоли проводятся сонографическое исследование, чрескожная пункционная биопсия, транспеченочный селективный забор венозной крови с определением концентрации ИРИ, ангиография, фотосцинтиграфия поджелудочной железы. В ряде случаев выполняется диагностическая лапаротомия.

Верификация диагноза органического гиперинсулинизма при МЭН 1 часто затруднена. В основе данной патологии могут лежать изменения от диффузной гиперплазии B-клеток до их малигнизации. Возможна внепанкреатическая локализация инсулином.

Для дифференциальной диагностики множественных инсулином и незидиобластоза используется чрескожный транспеченочный забор венозной крови в сочетании со стимуляционными тестами.

Гастринома. Важное диагностическое значение имеет выявление гипергастринемии. Натощак содержание гастрина у больных с синдромом Золлингера-Эллисона превышает 200 нг/л и обычно варьирует от 500 до 10 000 нг/л (при норме ниже 150 нг/л). Ввиду колебаний данного показателя уровень гастрина в сыворотке крови определяется повторно в разные дни, а также выполняются провокационные тесты с внутривенным введением глюконата кальция (при гастриномах концентрация гастрина возрастает в 2-3 раза по сравнению с базальным уровнем), секретина (парадоксальное увеличение уровня гастрина, а не его снижение). Порой выявляется так называемый большой гастрин, являющийся биохимическим предшественником гастрина, что характерно для его опухолевой продукции. В сомнительных случаях используются стимуляционные тесты с сульфатом магния, глюкагоном.

У больных с синдромом Золлингера-Эллисона определяется гиперсекреция соляной кислоты, превышающая 10-15 ммоль/ч и не возрастающая после введения пентагастрина (это указывает на то, что секреторный аппарат желудка работает на пределе).

При постановке диагноза гастриномы у больных с МЭН 1-го типа используются рН-метрия, эндоскопические и рентгенологические методы диагностики язвенных дефектов. Для визуализации гастриномы проводятся абдоминальная сонография, КТ, ЯМР-томография, висцеральная ангиография. Применяется чрескожная, чреспеченочная катетеризация воротной вены с селективным взятием проб крови и определением в них содержания гастрина.

Випома. Диагностика випомы представляет определенные трудности. Обращают внимание на характерную клинику заболевания с диареей и быстрым нарастанием дегидратации. Выявляются ацидоз (рН < 7,2), гипокалиемия (менее 3,5 ммоль/л), сниженная концентрация бикарбонатов. В сыворотке крови радиоиммунологическим методом определяются повышенные уровни хромогранина А, ВИП (более 80 пмоль/л), панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л).

С целью визуализации випом используются сонография, КТ, ЯМР-томография, селективная ангиография поджелудочной железы. Выполняется чрескожный транспеченочный забор венозной крови с последующим определением концентрации ВИП и панкреатического полипептида. Топическая диагностика випомы часто малорезультативна, однако если удается обнаружить опухоль и удалить ее, то наблюдается обратное развитие симптоматики.

РР-ома. Постановке диагноза помогает определение в сыворотке крови высокого уровня панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л), хромогранина А - универсального гистохимического маркера энтероэндокринных клеток. С целью топической диагностики выполняются селективная ангиография поджелудочной железы, КТ, ЯМР-томография.

Глюкагонома. Характерная клиническая симптоматика позволяет заподозрить глюкагоному. Определяется повышенное содержание глюкагона в крови (у больных с глюкагономами он варьирует от 510 до 6600 нг/л). Выявляются его аномальные формы с молекулярной массой от 9000 Да и выше (в норме 3500 Да). Имеют место гипоацидемия, гипоинсулинемия наряду с гипергликемией. Диагностируются нормохромная анемия, умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ, в ряде случаев гиперхолестеринемия и гиперкальциемия.

Для топической диагностики глюкагономы используются КТ, Я М Р-томография.

Соматостатинома. Постановке диагноза соматостатиномы помимо выявления такой триады, как диспепсия, умеренный диабет и холелитиаз, помогают определение высокой концентрации соматостатина в крови (более 50 нг/л), проведение стимуляционного теста с аргинином (парадоксальное повышение уровня соматостатина в ответ на введение препарата), выполнение абдоминальной сонографии, компьютерной томографии, ЯМР-томографии. При этом следует учитывать, что чисто соматостатиномы встречаются редко. У больных с МЭН 1-го типа опухоли поджелудочной железы часто бывают смешанного генеза и продуцируют соматостатин наряду с другими пептидами. При значительной гиперпродукции соматостатина возможно появление специфической для соматостатиномы симптоматики, выявление высокой концентрации соматостатина в чрескожных транспеченочных заборах крови.

Лечение больных с МЭН 1-го типа целесообразно начинать с паратироидэктомии, а затем решать проблемы, связанные с наличием опухолей из р-клеток и других клеток островков Лангерганса. В случае их злокачественного характера в послеоперационном периоде проводятся курсы химиотерапии стрептозотоцином, хлорозотоцином, 5-фторурацилом и др.

Лечение аденом гипофиза при МЭН 1 зависит от их размеров, функциональной активности, характера роста (супраселлярный, экстраселлярный, интраселлярный), наличия либо отсутствия неврологических и офтальмологических нарушений.

Гиперпаратироз. Лечение гиперпаратироза при МЭН 1 хирургическое. Симптоматическая терапия гиперкальциемии проводится до паратироидэктомии. В случае умеренной гиперкальциемии осуществляется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемида, триампура, этакриновой кислоты). При гиперкальциемии более 3,7 ммоль/л показаны форсированный диурез, введение внутривенно фосфатов в виде 0,1 М фосфатного буфера (Na2HP04 и КН2Р04) до 500 мл в течение 8 ч под контролем уровня мочевины, креатина, К, Са, Р (не допускать подъема Р+ более 1,71 -1,74 ммоль/л), Na2ЭДТА в дозе, не превышающей 2 г/сут. Реже используются митрамицин (25 мкг/кг), кор-тикостероиды (80-100 мг/сут), индометацин (100 мг/сут).

Аденомы гипофиза. Пролактинома. Лечение микропролактином медикаментозное. Используются агонисты дофамина, оказывающие ингибирующее действие на секрецию пролактина (парлодел, бромокрипгин). Начальная их доза колеблется от 2,65 до 7,65 мг, затем ее увеличивают до 10-20 мг/сут. Лечение проводится длительно - от нескольких месяцев до нескольких лет. При плохой переносимости препарата (ортостатическая гипотензия, тошнота) большую часть суточной дозы принимают на ночь. Используются также лизурид (до 1,6 г/сут), лерготрил (6 мг/сут), октагидробензохинолин (0,05-0,15 мг/сут). Реже в схему терапии вводятся антисеротонинергические препараты, также снижающие уровень пролактина в крови, хотя и в меньшей степени, чем агонисты дофамина (метизергид, метерголин, ципрогептадин).

При размерах пролактиномы более 5 мм в диаметре и наличии признаков ее роста проводится протонотерапия. В случае эк-страселлярного ее роста используются нейрохирургические методы лечения, в том числе криохирургический.

Соматотропинома. Медикаментозное лечение агонистами дофамина (парлодел, перголид, лерготрил, лизурид), антисеротонинергическими препаратами (метизергид, метерголин, ципрогептадин) имеет самостоятельное значение лишь в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении. Чаще всего сочетают медикаментозную терапию с другими видами лечения (лучевая терапия, нейрохирургические методы).

Кортикотропинома. Нейрохирургический метод, протонотерапия либо телегамматерапия (60 Гр на курс) - основные виды лечения кортикотропиномы при МЭН 1. Агонисты дофамина (производиы^спорыньи), антисеротонинергические препараты используются в послеоперационном периоде, после проведения лучевой терапии.

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. Нейрохирургический метод является основным в лечении этой патологии. Используется трансфеноидальный доступ.

Выжидательная тактика проводится в отношении аденом малых размеров (3 мм), выявляемых при КТ либо ЯМР-томографии, которые характеризуются торпидным ростом и отсутствием признаков сдавления окружающих тканей и нарушения тройных функций гипофиза.

Опухоли поджелудочной железы. Инсулинома. Лечение органического гиперинсулинизма при МЭН 1 хирургическое. Чаще выполняется резекция поджелудочной железы. Для контроля за уровнем гликемии и его коррекции используется аппарат «Биостатор». Из медикаментозных средств применяются диазоксид, бензотиазин, глюкагон, аналоги соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201-995) в дозе 50 мкг/сут. При отсутствии эффекта от хирургического лечения, а также при наличии метастазов проводится химиотерапия стрептозотоцином, адриамицином, 5-фторурацилом. Используются также L-аспарагиназа, митрамицин, туберцидин (7-деаграаденозин), дилантин (дифенилгидантоин), тормозящий выделение инсулина.

Гастринома. Идеальным лечением синдрома Золлингера-Эллисона является радикальное удаление опухоли, что часто нереально из-за злокачественности гастрином, их множественности и варьирующих размеров. Методом выбора является тотальная гастрэктомия в сочетании с удалением большой опухоли и метастазов; ваготомия и пилоропластика - альтернативный метод, если гастринома не полностью удалена. Порой выполняется тотальная гастрэктомия с гемипанкреатэктомией. Из медикаментозных средств используются антацидные и обволакивающие препараты, антагонисты Н2-рецепторов гистамина - цимстидин, ранитидин; замещенные бензимидазолы (омепразол), химиотерапевтические средства (стрептозотоцин, хлорозотоцин, 5-фторурацил).

Випома. Поскольку летальность при этой патологии чрезвычайно высока вследствие быстро нарастающих дегидратации, ацидоза, электролитных нарушений и почечной недостаточности, после проведения регидратационных мероприятий и медикаментозной подготовки стрептозотоцином, аналогами соматостатина (октреотид, орфирил) либо метоклопрамидом, индометацином, которые несколько уменьшают проявления заболевания, осуществляется субтотальная панкрсатэктомия.

РР-ома. Основной метод лечения - хирургический. Медикаментозная терапия проводится стрептозотоцином (внутриартериально либо внутривенно), дакарбазином. После хирургического удаления РР-омы целесообразна химиотерапия 5-фторурацилом, адриамицином.

Глюкагонома. При возможности проводится радикальное удаление опухоли. Хорошие результаты получены при лечении больных с глюкагономой при МЭН 1 стрептозотоцином, аналогами соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201-995) в дозе 50 мкг/сут. В химиотерапии глюкагоном используется диаминотриазеноими-дазола карбоксимид (ДИТС). Параллельно корригируется аминокислотный состав крови, вводятся низкие дозы гепарина.

Соматостатинома. Лечение соматостатиномы комплексное. Химиотерапия проводится стрептозотоцином, дакарбазином, доксорубицином, 5-фторурацилом. Из хирургических методов лечения в зависимости от локализации опухоли выполняются панкреатодуоденэктомия, дистальная панкреатэктомия, энуклеация соматостатиномы.

Прогноз. Проведение генетического скрининга, тщательное наблюдение в динамике за родственниками больных МЭН I позволяют диагностировать составляющие данный синдром заболевания на начальных стадиях, своевременно проводить их коррекцию, что существенно улучшает прогноз при этой патологии. Клинические проявления синдрома МЭН 1-го типа появляются в возрасте 20-30 лет. Худший прогноз у больных с множественными злокачественными опухолями из B-клеток и других клеток островков Лангерганса (глюкагономой, инсулиномой, гастриномой).

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН1) – это наследственная патология, характеризующаяся наличием двух и более опухолей (или гиперплазии) эндокринных желез, наиболее часто поражаются паращитовидные железы. Данная патология встречается довольно редко и изучена недостаточно, однако, учитывая высокую распространенность первичного гиперпаратиреоза в популяции, требует знания подходов к ведению таких больных. Важное прогностическое значение имеет выявление больных из группы риска, поскольку заболевание часто диагностируется спустя годы после возникновения первых клинических симптомов, что может отрицательно повлиять на прогноз. С целью своевременного скрининга и лечения, а также всестороннего динамического контроля за больными с синдромом МЭН1 необходима повышенная настороженность в отношении этой наследственной патологии. Комплексный междисциплинарный подход к ведению больного позволяет улучшить выявляемость заболевания и увеличить продолжительность жизни. В статье представлено собственное клиническое наблюдение больной с синдромом МЭН1 с гетерозиготной заменой с.1261Т>С:р.С421R гена MEN1, не описанный ранее в литературе.

Ключевые слова: синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, первичный гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, паратгормон, паращитовидные железы, нейроэндокринные опухоли, аденома гипофиза.

Для цитирования: Тевосян Л.Х., Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А. Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа: клинический случай // РМЖ. 2017. №1. С. 61-63

The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1: clinical case
Tevosyan L.H., Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A.

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

MEN syndrome type 1 is a hereditary pathology characterized by the presence of two or more tumors (or hyperplasia) of the endocrine glands most commonly located in the parathyroid glands. This pathology is quite rare and poorly studied, however, given the high prevalence of primary hyperparathyroidism in the population, it requires certain knowledge for the treatment of such patients. Identification of patients at risk has an important prognostic significance, because the disease is often diagnosed years after the occurrence of the first clinical symptoms, which may adversely affect the prognosis for the patient. It is necessary to increase vigilance against this hereditary disease for a prompt screening and treatment, as well as comprehensive dynamic monitoring of patients with the syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1. An integrated, multidisciplinary approach to patient management can improve the detection of the disease and increase life expectancy. The article presents the clinical observation of a patient with syndrome of MEN 1 type and heterozygous substitution s.1261T> C: r.S421R MEN1 gene, which hasn’t been described in the literature yet.

Key words: multiple endocrine neoplasia type 1, primary hyperparathyreodism, hypercalcemia, parathyroid hormone, parathyroid glands, neuroendocrine tumors, pituitary adenoma.

For citation: Tevosyan L.H., Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A. The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1: clinical case // RMJ. 2017. № 1. P. 61–63.

В статье представлен клинический случай синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа

Синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) – генетически детерминированная патология с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющаяся доброкачественными или злокачественными опухолями (гиперплазией) двух и более эндокринных желез . Синдром МЭН характеризуется высокой степенью пенетрантности, которая к 20-летнему возрасту составляет 50%, к 40 годам – 95% . Риск развития синдрома МЭН в семьях с данной патологией составляет около 75%. В 50% случаев синдром развивается спорадически, т. е. обусловлен вновь возникшей (de novo) мутацией в половых или соматических клетках. Риск развития синдрома МЭН у ребенка со спорадической формой составляет 50%.
Выделяют несколько типов синдрома МЭН, которые отличаются генетической основой, локализацией и сочетанием поражения внутренних органов. Синдром МЭН 1–го типа (МЭН1) – синдром Вермера – наиболее часто характеризуется наличием патологии околощитовидных желез (гиперплазии или аденомы), нейроэндокринной опухолью (НЭО) поджелудочной железы и опухолью аденогипофиза. Для синдрома МЭН 2-го типа характерно наличие медуллярного рака щитовидной железы как постоянного признака, сочетание которого с феохромоцитомой и паратиромой относят к синдрому МЭН 2А типа (синдром Сиппла), а при сочетании феохромоцитомы с множественными ганглионейромами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта – МЭН 2Б типа (синдром Горлина). Различают также синдром МЭН 4-го типа, который характеризуется наличием паратиромы, опухолей аденогипофиза, репродуктивных органов, почек и надпочечников .
Синдром МЭН1 наследуется аутосомно-доминантно, но может возникать и спорадически. Распространенность синдрома составляет до 15–30 случаев на 100 000 населения . Причиной развития синдрома является мутация в гене – супрессоре опухолей, расположенном на 11-й хромосоме (11q13). Ген кодирует белок менин, регулирующий пролиферацию клеток. Синдром МЭН1 чаще манифестирует в молодом возрасте (20–25 лет) первичным гиперпаратиреозом, который характеризуется более мягким течением, при этом высокой частотой рецидивов после паратиреоидэктомии (50% от 8 до 12 лет после операции) и морфологически проявляется гиперплазией трех или четырех паращитовидных желез . Первичный гиперпаратиреоз выявляется в 90% случаев синдрома МЭН1 к 40 годам.
В 30–80% случаев синдрома МЭН1 встречаются энтеропанкреатические опухоли, вырабатывающие различные гормоны: соматостатин, грелин, вазоактивный интестинальный пептид, серотонин, кальцитонин, нейротензин, гастрин, хромогранин А или Б, инсулин, проинсулин, глюкагон. Они характеризуются мультицентрическим ростом, чаще манифестируют после 40 лет.
Опухоли гипофиза при синдроме МЭН1 в 2 раза чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Среди опухолей гипофиза при синдроме МЭН1 наиболее часто встречаются пролактиномы (60%), а также опухоли, секретирующие гормон роста (25%). Реже встречаются макроаденомы, которые характеризуются агрессивным ростом и низкой чувствительностью к терапии. Менее чем в 5% случаев встречаются нефункциональные опухоли, кортикотропиномы .
При синдроме МЭН1 также могут диагностироваться опухоли, расположенные в бронхах и тимусе. Опухоли тимуса чаще являются нефункциональными, характеризуются агрессивным ростом и преимущественно встречаются у курильщиков . У женщин чаще наблюдаются карциноиды бронхов, которые могут секретировать соматостатин, серотонин, кортикотропин и гормон роста. Липомы при синдроме МЭН1 могут располагаться подкожно, ретроперитонеально, висцерально и плеврально . У 20–40% больных встречаются опухоли надпочечников, чаще всего доброкачественные (аденомы, диффузная или узловая гиперплазия) и гормонально неактивные .
Ожидаемая продолжительность жизни больных с синдромом МЭН1 снижена. Благоприятный прогноз имеется при раннем выявлении синдрома и своевременном лечении, что предотвращает инвалидизацию. У больных с множественными злокачественными опухолями (глюкагономой, инсулиномой, випомой, гастриномой) прогноз хуже. Смертность составляет 50% у больных старше 50 лет, примерно в половине случаев – вследствие злокачественных НЭО и карциноидных опухолей тимуса . В связи с этим очень важно наблюдение пациентов специалистами различного профиля (гастроэнтерологов, онкологов, хирургов-эндокринологов, радиологов, генетиков), имеющих опыт лечения данного заболевания.

Клинический случай

Больная М., 35 лет, в 2016 г. обратилась к кардиологу консультативно-диагностического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в связи повышением артериального давления максимально до 200/100 мм рт. ст., которое стало отмечаться с 20-летнего возраста. При лабораторном обследовании впервые была выявлена гиперкальциемия, больную направили на консультацию к эндокринологу. При проведении лабораторных исследований для уточнения наиболее вероятных причин гиперкальциемии отмечалось повышение паратгормона (ПТГ) до 69,6 пг/мл (референсные значения 15,0–65,0) и 10,1 пмоль/л (реф. зн. 1,26–7,58). При двухкратном повторном исследовании общего кальция крови было подтверждено его повышение до 2,63 и 2,69 ммоль/л (реф. зн. 2,10–2,55), а также выявлено снижение неорганического фосфора до 0,64 ммоль/л (реф. зн. 0,87–1,45). В биохимическом анализе крови исследовались общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, уровень которых был в пределах референсных значений, а также креатинин – 72 мкмоль/л (реф. зн. 44–80) с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Коккрофта – Голта, которая составила 93 мл/мин. Также при определении кальция в суточной моче была отмечена гиперкальциурия – 8,8 ммоль/сут (реф. зн. 0–6,2). У больной диагностирован первичный гиперпаратиреоз.
У пациентки исследован витамин D сыворотки крови 25(ОН)D, уровень которого составил 18,9 нг/мл, что говорит о его дефиците. Несмотря на наличие легкой гиперкальциемии, под контролем общего кальция крови и ПТГ был назначен препарат колекальциферола в стандартной насыщающей дозе 7000 МЕ/сут курсом 8 нед. После восполнения дефицита витамина D (до 31,3 нг/мл) показатели кальция крови и ПТГ оставались в исходных пределах.
Дальнейшее обследование с применением инструментальных методов диагностики было направлено на поиск возможных костных и висцеральных проявлений первичного гиперпаратиреоза и визуализацию паращитовидных желез.
Была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, при которой выявлено незначительное снижение минеральной плотности кости (по Z-критерию) по сравнению с возрастной нормой только в проксимальном отделе бедра – 1,4SD (neck), при отсутствии в анамнезе переломов и деформаций скелета. При эзофагогастродуоденоскопии диагностированы дистальный катаральный эзофагит и гастродуоденит. В проекции хвоста поджелудочной железы выявлено гипоэхогенное округлое образование неоднородной структуры размером 10×8 мм по данным ультразвукового исследования брюшной полости и почек. Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием также выявила объемное образование в хвосте поджелудочной железы, размеры которого составили 14,5×14,5×15 мм, кроме этого были отмечены признаки гиперплазии левого надпочечника.
Ультразвуковое исследовании щитовидной и паращитовидных желез показало наличие гипоэхогенного округлого образования с четкими контурами размером 6×4×4 мм позади нижнего полюса левой доли щитовидной железы, что трактовалось как вероятное образование левой нижней паращитовидной железы, требующее дифференцирования с лимфатическим узлом. На мультиспиральной компьютерной томографии шеи и средостения с контрастированием вдоль задне-нижнего контура левой доли щитовидной железы также выявлено образование неправильной округлой формы размером 6,0×6,1 мм, что было расценено как вероятная аденома паращитовидной железы. В переднем средостении, кпереди от восходящей части аорты и легочного ствола, определялось мягкотканное образование неправильной округлой формы с четкими контурами, не реагирующее на контрастное усиление, размером 17×40×21 мм, прилежащее к восходящему отделу аорты и легочному стволу. При сцинтиграфии с однофотонной эмиссионной томографией шеи и средостения определялся очаг гиперфиксации радиофармпрепарата по заднему контуру левой доли щитовидной железы на уровне ее нижней трети, что расценено как аденома левой нижней околощитовидной железы.
Учитывая молодой возраст больной, подтвержденный первичный гиперпаратиреоз, а также выявленное образование поджелудочной железы, было высказано предположение о наличии синдрома МЭН1 и рекомендовано скрининговое обследование родственников первой линии родства. Проведены диагностические тесты для исключения первичного гиперпаратиреоза как наиболее частого проявления предполагаемой наследственной патологии. У матери выявлено повышение общего кальция до 3,09 ммоль/л (реф. зн. 2,1–2,55) и ПТГ 78,4 пг/мл (реф. зн. 12–65); у родного брата – кальций ионизированный составил 1,22 ммоль/л (реф. зн. 1,03–1,23), ПТГ – 6,91 пмоль/л (реф. зн. 1,6–6,9). В настоящее время проводится дальнейшее обследование родственников.
Продолжено обследование больной для исключения гормональной активности выявленного образования поджелудочной железы, гиперфункции коры надпочечников, а также других возможных проявлений синдрома МЭН1 при отсутствии каких-либо специфических жалоб и симптомов. При магнитно-резонансной томографии гипофиза с контрастированием патологии не выявлено. Несмотря на это, гормональное обследование включило определение гормонов аденогипофиза: адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона, пролактина, а также инсулиноподобного фактора 1 (ИРФ-1), кортизола крови – отклонений от референсных значений не выявлено. Указание на подъем артериального давления и вероятная гиперплазия надпочечника послужили показанием к исследованию уровня альдостерона крови и активности ренина плазмы с расчетом альдостерон-ренинового соотношения, а также метилированных катехоламинов в суточной моче (метанефрина и норметанефрина). Повышения данных параметров не выявлено. Уровень исследованного хромогранина А также был в пределах нормальных значений, другие маркеры НЭО по техническим причинам не определялись. Отсутствие отклонений исследуемых лабораторных параметров позволило в настоящее время исключить гормональную активность образования поджелудочной железы и гиперфункцию коры надпочечников.
В дальнейшем больной было проведено генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в Эндокринологическом научном центре. По результатам ДНК-диагностики (ПЦР, прямое секвенирование экзонов 2–10 гена MEN1) выявлена гетерозиготная замена с.1261Т>С:р.С421R. Мутация в том же кодоне описана при синдроме МЭН1, однако конкретная мутация ранее не была описана.
Таким образом больной был поставлен диагноз: «Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа. Первичный гиперпаратиреоз, мягкая форма. Аденома левой нижней околощитовидной железы. Гормонально неактивное образование поджелудочной железы. Образование переднего средостения».
Следует отметить наличие у больной осложненного акушерско-гинекологического анамнеза. Первая неразвивающаяся беременность была прервана на сроке 5 нед. гестации в возрасте 29 лет. Вторая беременность в 32 года завершилась экстренным оперативным вмешательством путем кесарева сечения на сроке 24–25 нед. в связи с тяжелой преэклампсией. Было рекомендовано проведение генотипирования, по результатам которого выявлен полиморфизм, ассоциированный со снижением фибринолитической активности и риском тромбозов в гетерозиготной форме SERPINE1: 4G/5G (PAI1:4G/5G4; Ins/Del G) и полиморфизм, предрасполагающий к тромбозам в гетерозиготной форме MTHFR: C677T (Ala222Val).

Обсуждение

Молодой возраст является одним из абсолютных показаний к оперативному лечению первичного гиперпаратиреоза. Однако неоднозначность современных подходов относительно объема хирургического вмешательства на паращитовидных железах у больных с синдромом МЭН1 и мягкое течение гиперпаратиреоза у данной больной позволили придерживаться в настоящее время консервативной тактики ведения. Возможное планирование беременности должно послужить поводом для повторного решения вопроса о необходимости оперативного лечения в связи с риском утяжеления гиперкальциемии, а сочетание с выявленной генетической предрасположенностью к тромбообразованию требует всестороннего дальнейшего наблюдения с участием специалистов различного профиля.

Заключение

Данное клиническое наблюдение свидетельствует о важности скринингового исследования общего кальция крови при наличии неспецифических проявлений первичного гиперпаратиреоза. Молодой возраст больных с подтвержденным диагнозом первичного гиперпаратиреоза, в особенности сочетающегося с плохо контролируемым течением артериальной гипертензии, является безусловным поводом для проведения диагностического поиска синдрома множественной эндокринной неоплазии. Выявленная мутация гена MEN1 у представленной больной, возможно, способствует менее агрессивному течению заболевания. Выбранная консервативная тактика ведения должна сопровождаться активным динамическим контролем за развитием клинической картины для своевременной оценки показаний к оперативному лечению.

Литература

1. Eller-Vainicher C., Chiodini I., Battista C. et al. Sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity // J Bone Miner Res. 2009. Vol. 24(8). Р. 1404–1410.
2. Trouillas J., Labat-Moleur F., Sturm N. et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 non-MEN1 patients // Am J Surg Pathol. 2008. Vol. 32(4). Р. 534–543.
3. Ferolla P., Falchetti A., Filosso P. et al. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90(5). Р. 2603–2609.
4. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V. et al. Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) // J Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97(9). Р. 2990–3011.
5. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin Endocrinol Metab. 2001. Vol. 86(12). Р. 5658–5671.
6. Эндокринология. Национальное руководство под редакцией акад. РАН И.И. Дедова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 1112 [Еhndokrinologiya. Nacionalnoe rukovodstvo pod redakciej akad. RAN I.I. Dedova. M: Gehotar-Media. 2016. S. 1112 (in Russian)].
7. Древаль А.В. Эндокринология: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016. С. 544 .
8. Vasilev V., Daly A.F., Petrossians P., Zacharieva S., Beckers A. Familial pituitary tumor syndromes // Endocrine Practice. 2011. Vol. 17(S. 3). 41–46.
9. Goudet P., Murat A., Binquet C. et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d"Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients // World J Surg. 2010. Vol. 34(2). Р. 249–255.

– группа наследственных заболеваний, характеризующихся множественными опухолевыми или гиперпластическими поражениями эндокринных желез. Клинические проявления множественных эндокринных неоплазий обусловлены типом синдрома: при МЭН 1 типа в патологический процесс вовлекаются паращитовидные железы, аденогипофиз, поджелудочная железа; при МЭН 2А типа – щитовидная железа и надпочечники; при МЭН 2В типа - щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники и слизистые оболочки. Диагностика множественных эндокринных неоплазий включает проведение генетических исследований, лабораторных анализов, визуализирующих инструментальных исследований. Лечебная тактика при множественных эндокринных неоплазиях включает хирургическое удаление опухолей желез.

Общие сведения

Термином «множественные эндокринные неоплазии» (МЭН) в эндокринологии объединяют наследственные аутосомно-доминантные синдромы, протекающие с гиперплазией или опухолями нескольких желез внутренней секреции. Чаще всего в синдром множественных эндокринных неоплазий оказываются вовлечены щитовидная и паращитовидные железы, гипофиз, надпочечники, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, нервная система. Неоплазия может проявляться аденоматозом, гиперплазией или карциноматозом эндокринных желез.

С учетом характерной локализации неоплазии и основных клинических симптомокомплексов выделяют МЭН 1 типа (синдром Вермера), МЭН 2А типа (синдром Сиппла), МЭН 2В типа (синдром Горлина).

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа

Характеристика МЭН 1 типа

Компонентами множественных эндокринных неоплазий 1 типа являются поражение паращитовидных желез, гипофиза, поджелудочной железы, реже - щитовидной железы, надпочечников и половых желез.

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа впервые были описаны в 1954 г. и по автору получили название синдрома Вермера. При МЭН 1 типа в 90% случаев развивается первичный гиперпаратиреоз ; у 80% больных – опухоли поджелудочной железы; в 65% наблюдений - аденомы гипофиза . Поражение надпочечников может быть представлено гиперплазией или аденомами ; щитовидной железы – аденомами , тиреоидным раком , коллоидным зобом, тиреотоксикозом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Среди более редких сопутствующих нарушений встречаются липомы , полипы желудка, рак легкого , шванномы, опухоли яичек и др.

Причины МЭН 1 типа

Различают спорадические и наследственные формы множественных эндокринных неоплазий 1 типа.

В большинстве случаев МЭН 1 типа является генетически детерминированной патологией с аутосомно-доминантным типом наследования. Считается, что множественные эндокринные неоплазии 1 типа связаны с наследованием локуса llql3 на XI хромосоме. При наследственных формах имеют место мутации как в герминативных, так и в соматических клетках; при спорадических – только в соматических клетках. Учитывая возможность развития неоплазии нейроэктодермальных клеток, предполагается патогенетическая связь МЭН-синдромов с родственными эктопическими гормональными синдромами.

При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа не все признаки заболевания могут проявляться в равной степени. Все три компонента МЭН 1 типа выявляются только в трети случаев.

Симптомы МЭН 1 типа

Ранним проявлением множественных эндокринных неоплазий 1 типа в большинстве случаев служит гиперпаратиреоз, который обычно развивается в возрасте 25-30 лет. В начальном периоде больных беспокоит пониженный аппетит, тошнота, похудание, запоры, иногда - почечные колики , обусловленные отхождением солей и мелких конкрементов. Стадия развернутой симптоматики протекает с мышечной слабостью в проксимальных отделах конечностей, болями в костях, снижением памяти, депрессивными состояниями, полидипсией и полиурией. В редких случаях гиперпаратиреоз при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа сопровождается развитием судорог и коматозного состояния.

В целом гиперпаратиреоз при МЭН 1 типа имеет более мягкое течение в сравнении с первичным гиперпаратиреозом: крайне редки случаи хондрокальциноза , ободкового кератита , кальцификации ушных раковин и др. Вместе с тем, для множественных эндокринных неоплазий 1 типа типичны диффузный остеопороз и компрессионные переломы позвонков .

Аденомы гипофиза при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа могут быть представлены пролактиномами , соматотропиномами, кортикотропиномами. Наличие пролактиномы приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма : дисменореи , галактореи, бесплодия (у женщин); половых расстройств, гинекомастии – у мужчин. Соматотропиномы сопровождаются акромегалией , стойкими головными болями, миастенией , снижением памяти и т. д.; кортикотропиномы вызывают развитие болезни Иценко-Кушинга , реже - гипопитуитаризма . При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа, как правило, выявляются опухоли поджелудочной железы: инсулиномы , гастриномы , випомы , крайне редко - глюкагономы , соматостатиномы и др.

Инсулиномы нередко бывают множественными; в 3-6% случаев – злокачественными. Клинические проявления инсулиномы обусловлены развитием гипогликемического синдрома. Второй по частоте опухолью поджелудочной железы при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа является гастринома, сопровождающаяся развитием синдрома Золлингера-Эллисона . Випома – гормонально-активная опухоль АПУД-системы, секретирующая избыточные количества вазоактивного интестинального полипептида; вызывает постоянную или интермиттирующую диарею, стеаторею, гипотонию, кожные высыпания, обезвоживание.

Диагностика МЭН 1 типа

Достоверная диагностика множественной эндокринной неоплазии 1 типа основана на выявлении не менее 2-х компонентов данного синдрома. Лабораторные изменения могут включать увеличение уровня ионизированного кальция, гипофосфатемию, повышение уровня паратиреоидного гормона, инсулина, пролактина, СТГ, гастрина и др. С целью топической диагностики опухолей эндокринных желез выполняются УЗИ и ЯМР-томография паращитовидных желез, сцинтиграфия , селективная артериография; рентгенография турецкого седла, КТ или МРТ головного мозга ; УЗИ и ультрасонография поджелудочной железы .

Для оценки степени вторичных поражений внутренних органов при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа исследуется расширенная биохимия крови (глюкоза, щелочная фосфатаза, электролиты, креатинин, мочевина, остаточный азот и др.); проводятся пробы мочи по Зимницкому и Сулковичу; выполняется УЗИ почек, экскреторная урография; ЭКГ, фиброгастродуоденоскопия ; денситометрия, рентгенография пальцев рук , длинных трубчатых костей и др.

Лечение МЭН 1 типа

При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа лечение обычно начинают с удаления околощитовидных желез (паратиреоидэктомии); затем производят удаление опухолей поджелудочной железы (энуклеацию , резекцию головки поджелудочной железы, дистальную резекцию , панкреатодуоденальную резекцию и т. д.). При злокачественном характере опухолей показана послеоперационная химиотерапия .

В отношении аденом гипофиза, входящих в синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа, может предприниматься аденомэктомия , проводиться лекарственная или дистанционная лучевая терапия .

Множественные эндокринные неоплазии 2А и 2В типов

Характеристика МЭН 2А и 2В типов

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа включает медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому и гиперпаратиреоз. Заболевание описано в 1959 г. Дж. Сипплом, в связи с чем в литературе также обозначается как синдром Сиппла.

При множественных эндокринных неоплазиях 2В типа (синдром Горлина), кроме указанных выше компонентов, имеют место невриномы слизистых оболочек, нейропатии и патология опорно-двигательного аппарата.

Причины МЭН 2А и 2В типов

Этиология синдромов МЭН 2 типа связана с аутосомно-доминантным наследованием мутации RET-протоонкогена в X хромосоме, в области 10р11.2. У больных с МЭН 2А типа мутации затрагивают кодоны 609, 618, 620 и 634 в экзоне 10 и кодоны 768 и 804 в экзоне 11; при МЭН 2В типа - 918 кодон экзона 11. Мутации RET-протоонкогена вызывают его активацию, что обусловливает неконтролируемый клеточный рост и неопластическую трансформацию.

Множественные эндокринные неоплазии 2 типа встречаются с частотой 1-10 случаев на 100 тыс. населения.

Симптомы МЭН 2А и 2В типов

К ранним проявлениям множественной эндокринной неоплазии 2А типа относится медуллярный рак щитовидной железы , исходящий из парафолликулярных клеток и секретирующий кальцитонин. Симптоматика скудна; в трети случаев может отмечаться диарея и карциноидный синдром , связанный с продукцией опухолью вазоактивных пептидов (гистамина, серотонина, простагландинов). Еще реже карцинома щитовидной железы секретирует АКТГ, вызывая развитие синдрома Иценко-Кушинга. В большинстве случаев медуллярный рак щитовидной железы выявляется при обследовании пациентов по поводу узлового зоба.

Феохромоцитома при множественной эндокринной неоплазии 2А типа обнаруживается у половины больных, обычно уже после опухолевого поражения щитовидной железы. Феохромоцитома, как правило, сопровождается умеренной транзиторной или постоянной артериальной гипертензией , общей слабостью, гипергидрозом , гиперсаливацией, полиурией. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность фибрилляция желудочков , острой сердечной недостаточности , отека легких, геморрагического инсульта .

Признаками гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа могут являться снижение аппетита, тошнота, боли в эпигастрии, почечные колики. МЭН 2А типа может протекать в сочетании с первичным амилоидозом кожи или болезнью Гиршпрунга .

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2В типа к медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме и гиперпаратиреозу добавляется развитие патологии опорно-двигательного аппарата и множественных неврином слизистых оболочек.

Пациенты с множественными эндокринными неоплазиями 2В типа имеют марфаноподобную внешность; у них часто встречается искривление позвоночника , воронкообразная деформация грудной клетки , конская стопа, арахнодактилия , вывихи бедренных костей . Невриномы чаще локализуются на языке, слизистых губ, щек, ЖКТ. Они представляют безболезненные бело-розовые узелки размером 1-3 мм. Со стороны пищеварительной системы могут отмечаться диарея, запоры, мегаколон .

Диагностика МЭН 2А и 2В типов

Выявление отдельных компонентов множественных эндокринных неоплазий 2 типа строится на принципах диагностики соответствующих заболеваний.

В процессе обследования проводится УЗИ и сцинтиграфия надпочечников и щитовидной железы , определение уровня кальция крови и гормонов (тиреоглобулина, кальцитонина, АКТГ, катехоламинов, паратгормона). Генетический скрининг позволяет выявить мутацию RET-протоонкогена.

Лечение МЭН 2А и 2В типов

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2 типа лечение предусматривает первоочередное удаление феохромоцитомы – одностороннюю или двустороннюю адреналэктомию . При двустороннем удалении надпочечников для профилактики хронической надпочечниковой недостаточности требуется постоянная заместительная глюко- и минералокортикоидная терапия.

Следующим этапом выполняется тиреоидэктомия с лимфодиссекцией. В послеоперационном периоде для коррекции послеоперационного гипотиреоза назначаются препараты тироксина. В случае неоперабельной карциномы щитовидной железы проводится химиотерапия.

Хирургическая тактика в отношении гиперпаратиреоза при множественных эндокринных неоплазиях 2 типа может предусматривать субтотальную паратиреоидэктомию , в некоторых случаях - тотальное удаление околощитовидных желез с аутотрансплантацией паратироидной ткани в мышцу предплечья.

Прогноз при синдроме множественных эндокринных неоплазий

Генетический скрининг и динамическое наблюдение пациентов с множественными эндокринными неоплазиями 1 типа позволяют выявлять и контролировать течение синдрома, что значительно улучшает прогноз при данной патологии. При множественных злокачественных опухолях поджелудочной железы прогноз гораздо хуже.

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2-го типа прогноз также неблагоприятный, во многом определяется операбельностью и метастазированием рака щитовидной железы и феохромоцитомы.

МЭН 1 отличается рядом клинических особенностей, которые в разных семьях проявляются с разной частотой.

Чаще всего встречается гиперпаратиреоз, который в тот или иной период жизни развивается у 95-100% носителей генетического дефекта. Диагностические критерии гиперпаратиреоза в этих случаях не отличаются от таковых при спорадическом заболевании. Обычно (хотя и не всегда) именно гиперпаратиреоз является первым клиническим проявлением МЭН 1. В основе гиперпаратиреоза лежит гиперплазия всех околощитовидных желез. Эти железы не всегда увеличиваются одновременно, но ремиссию гиперпаратиреоза может обеспечить только резекция практически всей паратиреоидной ткани. МЭН 1 составляет причину гиперпаратиреоза лишь у 2-4% от общего числа больных с этим заболеванием.

Среди опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта при МЭН 1 20-60% составляют гастриномы [обычно вызывающие синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ)]. СЗЭ обнаруживается примерно у 25% больных из семей с МЭН 1. Около 20% островковоклеточных опухолей приходится на долю инсулином, а остальные - на долю функционирующих (секретирующих глюкагон или ВИП) или нефункционирующих опухолей. Гастриномы при МЭН 1 обычно имеют малые размеры, характеризуются мультицентрическим ростом и нередко локализуются вне поджелудочной железы (обычно под слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки). Гастриномы при МЭН 1 (как и в спорадических случаях) часто бывают злокачественными, но по непонятным причинам они менее агрессивны, чем спорадические опухоли.

Диагноз гастриномы устанавливают при обнаружении гипергастринемии в сочетании с повышенной секрецией соляной кислоты в желудке. Последнее позволяет исключить другие, более частые, причины гипергастринемии (например, ахлоргидрию). В сомнительных случаях можно использовать пробы с веществами, которые стимулируют секрецию гастрина опухолью, но не нормальной тканью. Блокаторы гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса рефлекторно повышают уровень гастрина в сыворотке, и их следует отменять соответственно за 30 часов и 7 суток до диагностического определения этого гормона. Ряд авторов считают более надежным диагностическим приемом определение кишечных гормонов после стандартного завтрака.

Из-за малых размеров гастрином обнаружить их локализацию довольно трудно. КТ и МРТ в таких случаях неинформативны (хотя и позволяют обнаружить метастазы в печени). Наиболее часто локализация гастрином выявляется с помощью эндоскопического и интраоперационного УЗИ, селективной внутриартериальной инъекции секретина (с последующим определением гастрина в крови печеночной вены) и сканирования с меченым октреотидом. Тем не менее почти в половине случаев установить локализацию гастриномы до операции не удается.

Инсулиномы при МЭН 1 диагностируют с помощью обычных биохимических исследований. Мультицентрический рост таких опухолей также затрудняет их обнаружение. Иногда это удается сделать с помощью эндоскопического УЗИ и селективных внутриартериальных инфузий кальция с определением инсулина в крови печеночной вены.

Аденомы гипофиза встречаются примерно у 25% носителей генетического дефекта. Большинство таких аденом секретирует пролактин с гормоном роста (ГР) или без него, затем следуют опухоли, секретирующие только ГР, нефункционирующие аденомы и те, которые секретируют большие количества АКТГ (болезнь Кушинга).

Один из вариантов МЭН 1 характеризуется повышенной частотой пролактином, карциноидных опухолей и гиперпаратиреоза и редкостью развития гастрином, но генные мутации при этом, по-видимому, не отличаются от характерных для других вариантов синдрома. Опухоли гипофиза обычно представляют собой макроаденомы. Они редко бывают злокачественными, но растут более агрессивно и хуже реагируют на медикаментозную терапию, чем в спорадических случаях. Диагностика и лечение не отличаются от таковых при спорадических аденомах.

При МЭН 1 иногда обнаруживаются аденомы надпочечников. В таких случаях бывает трудно решить, обусловлен ли синдром Кушинга первичной опухолью надпочечников, базофильной аденомой гипофиза или эктопической секрецией АКТГ. Чаще всего гиперкортицизм является все же следствием опухоли гипофиза. Аденомам надпочечников нередко сопутствуют островковоклеточные опухоли поджелудочной железы. Описано также 7 случаев феохромоцитомы, в которых были найдены мутации, типичные для МЭН 1, а не МЭН 1I. При МЭН 1 наблюдались и заболевания щитовидной железы, но их связь с этим синдромом остается недоказанной. У 30-90% больных из семей с МЭН 1 наблюдаются подкожные липомы, кожные коллагеномы и множественные ангиофибромы лица (особенно верхней губы). Этот признак иногда помогает идентифицировать таких больных и служит поводом к более глубоким исследованиям. При МЭН Г повышена частота карциноидных опухолей, развивающихся почти исключительно из первичной кишки и локализующихся в тимусе, легких (карциноид бронхов) и слизистой желудка. Повышенная частота карциноида желудка связана, вероятно, с гипергастринемией. По каким-то причинам, карциноид тимуса чаще встречается у мужчин, а карциноид бронхов - у женщин. Иногда эти опухоли секретируют гормоны (например, АКТГ) и часто бывают злокачественными. В некоторых случаях у больных с МЭН 1 находили лейомиомы. Смертность, связанная с МЭН 1, обусловлена островковоклеточным раком поджелудочной железы и злокачественным карциноидом тимуса.

Причины и патогенез синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

МЭН 1 наследуется как аутосомно-доминантный признак. Анализ сцепления указывает на локализацию дефектного гена на длинном плече хромосомы 11 (участок 11q13). При анализе ДНК из ткани опухолей обнаруживается потеря аллеля этого локуса (часто вследствие крупных делеций ДНК). Это привело к заключению, что ген, дефект которого обусловливает МЭН 1, в норме кодирует белок-супрессор опухолевого роста. Полагают, что в присутствии нормального аллеля на второй хромосоме наследуемый дефектный аллель неактивен, и только последующая соматическая мутация (часто - делеция нормального аллеля) определяет выпадение функции гена. Доминантность наследования генетического дефекта обусловлена, по-видимому, высокой частотой таких делеций. Выпадение активности гена, регулирующего рост клеток, приводит к их гиперплазии, что увеличивает вероятность последующих соматических мутаций. В результате клетки приобретают способность к более агрессивному, а иногда и злокачественному росту. Ген, ответственный за МЭН 1 (MEN1), удалось идентифицировать. Дефекты этого гена, кодирующего белок из 610 аминокислотных остатков (менин), включают нонсенс-мутации, миссенс-мутации и делеций. У больных с МЭН 1 найдено около 300 разных мутаций данного гена, но в 10-30% случаев обнаружить их доступными методами не удается. Продукт этого гена, менин, взаимодействуя с компонентами метилтрансферазного комплекса гистонов, контролирует экспрессию ингибиторов циклинзависимой киназы p27Kip1 и p18Ink4c. Отсутствие менина снижает синтез этих ингибиторов и, тем самым, нарушает регуляцию клеточного роста. Кроме того, в отсутствие менина активируется синтез фактора транскрипции HLXB9, что также ускоряет рост клеток.

При спорадических опухолях эндокринных желез также часто находят мутации гена MEN1. Его дефекты обнаруживают в клетках 21% аденом околощитовидных желез, 33% гастрином, 17% инсулином, 50% ВИПом, 36% карциноидных опухолей бронхов и 5% опухолей гипофиза. Важно подчеркнуть, что в 10-20% случаев, несмотря на потерю гетерозиготности в локусе 11q13, обнаружить мутации MEN1 в половых клетках не удается. В отличие от МЭН 1I, характер и избирательность поражения отдельных эндокринных желез не зависят от конкретных мутаций гена.

Обследование синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

На долю МЭН 1 приходится менее 1% случаев опухолей гипофиза, 2-4% случаев первичного гиперпаратиреоза и примерно 25% случаев гастрином. Поэтому генетический анализ экономически оправдан лишь у больных с СЗЭ. В отсутствие МЭН 1 в семейном анамнезе зародышевые мутаций MEN1 обнаруживаются у 5% больных с гастриномами и у 1-2% больных с гиперпарати-реозом или пролактиномой. В последних случаях генетический анализ следует проводить только у больных из групп высокого риска (например, при наличии соответствующих проявлений у родственников). Носительство мутантного гена позволяет ожидать развития в дальнейшем других эндокринных опухолей, что требует пристального наблюдения за больными в течение длительного времени. В отличие от МЭН 1I, обнаружение мутаций MEN1 не должно быть поводом к дополнительным вмешательствам (например, ревизии поджелудочной железы). Такие вмешательства далеко не безразличны для больного и редко оказываются результативными. Однако если у больного с гиперпаратиреозом при операции находят гиперплазию околощитовидных желез, а также в случаях рецидива гиперпаратиреоза, генетический анализ необходим, даже в отсутствие каких-либо указаний на МЭН 1 в семейном анамнезе. При изолированных опухолях гипофиза (в отличие от СЗЭ) вероятность МЭН 1, как отмечалось выше, весьма невелика, и генетический анализ в таких случаях не требуется.

Во всех случаях необходимо учитывать данные семейного анамнеза. У больных из семей с МЭН 1 следует ежегодно проверять уровни ионизированного (или «скорректированного») кальция и ПТГ. Уровень гастрина в сыворотке также проверяют ежегодно, а при наличии СЗЭ у родственников - еще чаще. Дополнительную информацию можно получить с помощью пробы с секретином. При симптомах гипогликемии определяют уровни глюкозы, инсулина и проинсулина натощак. Определение панкреатического полипептида (ПП) позволяет обнаружить опухоль из нейроэндокринных клеток поджелудочной железы. Поиски других островковоклеточных опухолей показаны, вероятно, лишь при наличии определенных признаков и симптомов (обильной диареи, гипокалиемии). Как отмечалось выше, такие опухоли обычно настолько малы, что их трудно обнаружить даже с помощью самых современных методов. Это справедливо и для опухолей гипофиза. В отсутствие явных клинических проявлений (признаков повышенной или сниженной секреции гипофизарных гормонов или проявлений объемного процесса в турецком седле) можно ограничиться периодическим определением уровня пролактина и, вероятно, ИФР-1 в сыворотке. МРТ гипофиза и переднего средостения и КТ живота проводят при обращении и через каждые 3 года.

При последующем наблюдении за больными в течение 10 лет ежегодно определяют уровни гастрина, кальция, альбумина, ПТГ и ПП натощак. Некоторые рекомендуют ежегодно проводить КТ или МРТ живота и грудной клетки и определять уровень пролактина, а каждый второй год - проводить МРТ турецкого седла. Другие ограничиваются проведением визуализационных исследований при обращении, а в дальнейшем - каждые 3 года.

Периодические исследования нужно продолжать, по меньшей мере, до 45-летнего возраста, так как вероятность проявления МЭН 1 у носителей дефектного гена до этого возраста превышает 95%. В дальнейшем исследования можно проводить реже. Следует помнить, однако, что и в более позднем возрасте риск проявления МЭН 1 снижается не до нуля, и в отдельных случаях первые проявления этого синдрома наблюдаются у лиц, которым далеко за 45. После операции по поводу одной из опухолей (например, паратиреоидэктомии) необходимо продолжать наблюдение за больными, чтобы не пропустить рецидива или развития других заболеваний.

Лечение синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Устранение гиперпаратиреоза при МЭН 1 обычно требует удаления трех с половиной околощитовидных желез. Половину четвертой железы оставляют, чтобы предотвратить развитие гипопаратиреоза. Используют также тотальную паратиреоидэктомию с подсадкой кусочка паратиреоидной ткани в левое предплечье. При этом полностью исключить возможность послеоперационного гипопаратиреоза все же не удается, но, с другой стороны, при субтотальной паратиреоидэктомии чаще развивается рецидив гиперпаратиреоза. В ходе операции профилактически удаляют тимус, опасаясь присутствия в нем дополнительной околощитовидной железы или карциноида.

Сохранение или рецидивы гиперпаратиреоза после операции у больных с МЭН 1 наблюдаются чаще, чем в спорадических случаях. Повышенные уровни кальция и ПТГ в сыворотке сохраняются после операции у 38% больных с МЭН 1, а рецидив гиперпаратиреоза (спустя 3 месяца и более после восстановления нормокальциемии) возникает у 16% таких больных. Через 8-12 лет частота рецидивов достигает 50%. Отсутствие ремиссии после операции объясняется, вероятно, наличием дополнительной околощитовидной железы (почти в 30% случаев) или эктопической паратиреоидной ткани, а рецидив связан с сохранением исходного стимула к пролиферации паратиреоидных клеток. Повторные операции на шее при рецидиве приводят к излечению гиперпаратиреоза у 90% больных, тогда как удаление аутотрансплантата - только у 60%.

При гастриномах у больных с МЭН 1 используют в основном ингибиторы протонного насоса (омепразол), подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке. Консервативный подход оправдывается малой агрессивностью таких опухолей, частой безуспешностью хирургических операций, а также тем обстоятельством, что заболеваемость и смертность больных в значительной степени связана именно с гиперсекрецией соляной кислоты. Однако многие гастриномы (до 14%) весьма агрессивны и часто локализуются под слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и в лимфоузлах, окружающих поджелудочную железу. Хирургическая резекция опухоли с предварительным выяснением ее локализации в ряде случаев приводит к положительным результатам. Из-за сохранения генетического дефекта и мультицентрического роста гастрином возможность излечения большинства больных весьма ограничена, но уменьшение массы опухолевой ткани может обеспечить длительный период отсутствия симптомов. Симптомы гипергастринемии при метастазах в печень или другие органы купируют ингибиторами протонного насоса. В запущенных случаях в качестве паллиативной терапии используют системную химио- и лучевую терапию, а также селективную эмболизацию печеночных метастазов. Островковоклеточные опухоли поджелудочной железы диаметром более 3 см часто бывают злокачественными и требуют резекции независимо от продукции ими гормонов.

Важно помнить, что кальций стимулирует секрецию соляной кислоты. Устранение гиперпаратиреоза и гиперкальциемии часто снижает секрецию соляной кислоты и уменьшает концентрацию гастрина в сыворотке. Паратиреоидэктомия обычно нормализует и результаты пробы с секретином. Примерно в 66% случаев больные после такой операции нуждаются в меньших дозах Н 2 -блокаторов для облегчения симптомов СЗЭ.

В отличие от гастрином, инсулиномы редко локализуются вне поджелудочной железы. Энуклеация опухоли головки железы или слепая резекция тела и хвоста этого органа устраняют гиперинсулинемию чаще, чем гипергастринемию. При противопоказаниях к операции (например, при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний) или невозможности установить локализацию опухоли используют диазоксид или верапамил.