Генетическое заболевание. Основы молекулярной терапии. Генная терапия

Установление локализации и последовательности гена, мутации которого вызывают конкретные заболевания, а также самой мутации и современные способы ее тестирования позволяют диагностировать заболевание в нео- и даже пренатальный период развития организма. Это дает возможность смягчить проявление генетического дефекта с помощью медикаментозного лечения, диеты, переливания крови и т.д.

Однако такой подход не приводит к исправлению самого дефекта и, как правило, наследственные заболевания не излечиваются. Ситуация осложняется еще и тем, что мутация одного гена может давать самые разные последствия на организм. Если мутация гена вызывает изменения активности фермента, который он кодирует, то это может привести к накоплению токсичного субстрата или, наоборот, к дефициту соединения, необходимого для нормального функционирования клетки.

Хорошо известным примером такого заболевания является фенилкетонурия. Его вызывает мутация в гене печеночного фермента фенилаланиндегидроксилазы, катализирующего превращение фенилаланина в тирозин. В результате повышается уровень эндогенного фенилаланина в крови, что вызывает неправильное формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов нервных клеток центральной нервной системы и, как следствие, тяжелую умственную отсталость.

Если мутация затрагивает ген структурного белка, то это может приводить к серьезным нарушениям на уровне клеток, тканей или органов. Примером такого заболевания является кистозный фиброз.

Делеция в гене, кодирующем белок, который называется транспортер кистозного фиброза, приводит к синтезу дефектного белка (отсутствие фенилаланина 508) и нарушениям транспорта ионов хлора сквозь клеточные мембраны. Одним из наиболее вредных последствий этого является то, что слизь, которая выстилает и защищает легкие, становится ненормально густой. Это затрудняет доступ к клеткам легких и способствует накоплению вредных микроорганизмов. Клетки, выстилающие воздухоносные пути легких, погибают и заменяются фиброзной рубцовой тканью (отсюда название болезни). В результате пациент погибает от нарушения дыхания.

Наследственные заболевания отличаются сложными клиническими проявлениями, и их традицинное лечение имеет в основном симптоматический характер: для лечения фенилкетонурии назначают безаланиновую диету, дефектные белки заменяют функциональным внутривенным введением, для компенсации утраченных функций проводят трансплантацию костного мозга или других органов. Все эти меры, как правило, малоэффективны, дороги, длительны, и лишь немногие пациенты доживают до старости. Поэтому разработка принципиально новых видов терапии очень актуальна.

Генная терапия

Генной терапией называется генетическая инженерия соматических клеток человека, направленная на исправление генетического дефекта, вызывающего заболевание. Коррекция специфического заболевания осуществляется путем введения в дефектные соматические клетки нормальных экспрессирующихся генов. К 80-м гг., когда были разработаны методы получения отдельных генов и созданы эукариотические экспрессирующие векторы, стали рутинными эксперименты по переносу генов на мышах, перспективы генной коррекции стали реальными.

В 1990 г. в США доктором У. Френч Андерсоном (W. French Andrson) были предпринята первая попытка генотерапии для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) у трехлетней девочки Ашанти де Силва (Ashanthi da Silva). Это заболевание вызывается мутацией в гене, кодирующем аденозанаденилазу (АДА). Дефицит этого фермента способствует накоплению в крови аденозина и дезоксиаденозина, токсическое действие которых приводит к гибели В- и Т-лимфоцитов периферической крови и, как следствие, иммунодефициту.

Дети с таким заболеванием должны быть защищены от любых инфекций (содержаться в специальных стерильных камерах), поскольку любая болезнь может оказаться смертельной. Через 4 года после начала лечения у ребенка наблюдалась экспрессия нормально функционирующей АДА и облегчение симптомов ТКИД, что позволило ей покинуть стерильную камеру и жить нормальной жизнью.

Таким образом, была продемонстрирована принципиальная возможность успешной генетической терапии соматических клеток. Начиная с 90-х гг. проходят испытания генной терапии целого ряда генетических заболеваний, среди которых такие тяжелейшие, как гемофилия, СПИД, разные виды злокачественных новообразований, муковисцидоз и др. На данный момент поддаются излечению с помощью трансгенеза уже около 10 болезней человека.

Разнообразие генетических заболеваний предопределило развитие множества подходов генной терапии. При этом решаются 2 главные проблемы: средство доставки терапевтического гена; способ обеспечения адресной доставки к клеткам, предназначенным для коррекции. К настоящему времени все подходы к генной терапии соматических клеток можно разделить на две категории: терапия ex vivo и in vivo (рис. 3.15).

Рис. 3.15. Схема проведения генной терапии ex vivo (а) и in vivo (а)

Генная терапия ex vivo предполагает генетическое исправление дефектных клеток вне организма с последующим возвращением нормально функционирующих клеток в организм.

Генная терапия in vivo предусматривает доставку терапевтического гена непосредственно в клетки определенной ткани пациента. Рассмотрим эти подходы подробнее.

Генная терапия ex vivo включает следующие этапы:
1) получение дефектных клеток больного и их культивирование;
2) перенос нужного гена в изолированные клетки с помощью трансфекции терапевтической генной конструкции;
3) отбор и наращивание генетически исправленных клеток;
4) трансплантация или трансфузия этих клеток пациенту.

Использование собственных клеток пациента гарантирует, что после их возвращения у него не разовьется иммунный ответ. Процедура переноса генной конструкции должна быть эффективной, а нормальный ген должен стабильно поддерживаться и непрерывно экспрессироваться.

Средством переноса генов, созданного самой природой, являются вирусы. С целью получения эффективных векторов для доставки генов в основном используют две группы вирусов - аденовирусы и ретровирусы (рис. 3.16). В генной терапии применяют варианты генетически обезвреженных вирусов.

Рис. 3.16. Вирусы, применяемые для создания терапевтических векторов

Рассмотрим устройство и использование конструкций на основе ретро-вирусов. Напомним, что геном ретровируса представлен двумя идентичными одноцепочечными молекулами РНК, каждая из которых состоит из шести участков: два длинных концевых повтора (LTR) на 5" и 3" концах, некодирующая последовательность *Р+, необходимая для упаковки РНК в вирусную частицу, и три участка, кодирующих структурный белок внутреннего капсида (gag), обратную транскриптазу (pol) и белок оболочки (env) (рис. 3.17, а).

Рис. 3.17. Генетическая карта типичного ретровируса (а) и карта ретровирусного вектора (а)

Напомним, что жизненный цикл ретровируса включает следующие стадии:
1. Инфицирование клеток-мишени.
2. Синтез ДНК копии генома с помощью собственной обратной транскриптазы.
3. Транспорт вирусной ДНК в ядро.
4. Встраивание вирусной ДНК в хромосому клетки-хозяина.
5. Транскрипция мРНК с вирусной ДНК под контролем сильного промотора, локализованного на участке 5"-LTR.
6. Трансляция белков Gag, Pol и Env.

7. Образование вирусного капсида и упаковки двух РНК-цепей и молекул обратной транскриптазы.
8. Высвобождение вирионов из клетки.

При получении ретровирусного вектора полноразмерную ДНК ретро-вируса встраивают в плазмиду, удаляют большую часть гена gag и полностью гены pol и env, а вместо них встраивают «терапевтический» ген Т и при необходимости маркерный селективный ген Rg с собственным промотором (рис. 3.17, б). Транскрипция гена Т будет контролироваться все тем же сильным промотором, локализованным на 5"-LTR участке. На основе этой схемы созданы различные ретровирусные векторы и максимальный размер ДНК-вставки примерно 8 тыс. п.о.

Полученную таким образом конструкцию можно саму по себе использовать для трансформации, но ее эффективность и последующая интеграция в геном клетки-хозяина крайне низки. Поэтому была разработана методика упаковки полноразмерной РНК ретровирусного вектора в интактные вирусные частицы, которые с высокой частотой проникают в клетку и гарантированно встраиваются в геном хозяина. Для этого была создана так называемая «пакующая» клеточная линия. В двух разных участках хромосом этих клеток вшиты ретровирусные гены gag и pol-env, лишенные способности паковаться из-за отсутствия последовательности + (84*+) (рис. 3.18).

Рис. 3.18. Схема получения упакованного вирусного вектора

То есть оба эти фрагмента транскрибируются, но при этом образуются лишенные РНК пустые капсиды. При трансфекции РНК вирусного вектора в такие клетки она встраивается в хромосомную ДНК и транскрибируется с образованием полноразмерной РНК ретровируса, и в таких условиях в капсидах упаковывается только РНК вектора (только в ней имеется +-последовательность). Образующиеся интактные вирусные частицы используют для эффективной доставки ретровирусного вектора в клетки-мишени.

Ретровирусы активно инфицируют только интенсивно делящиеся клетки. Для переноса генов их обрабатывают очищенными частицами упакованного ретровирусного вектора или совместно культивируют с производящей их клеточной линией, а затем осуществляют селекцию для разделения клеток-мишеней и пакующих клеток.

Трансдуцированные клетки тщательно проверяют на уровень синтеза продукта терапевтического гена, отсутствие компетентных по репликации ретровирусов, отсутствие изменений способности клеток к росту или функционированию.

Наиболее пригодными для проведения генной терапии являются клетки костного мозга. Это связано с наличием в нем тотипотентных эмбриональных стволовых клеток, которые могут пролиферировать и дифференцироваться в различные типы клеток -В- и Т-лимфоциты, макрофаги, эритроциты, тромбоциты и остеокласты. Именно эти клетки применяют для лечения целого ряда наследственных заболеваний, среди них уже упомянутый нами тяжелый комбинированный иммунодефицит, болезнь Гоше, серповидноклеточная анемия, талассемия, остеопороз и др.

Помимо тотипотентных стволовых клеток костного мозга, которые трудно выделять и культивировать, используют стволовые клетки из пупoвинной крови (предпочтительное использование для генотерапии новорожденных), а также клетки печени - гепатоциты - для лечения гиперхолестеролемии.

При генной терапии in vivo особенно важно обеспечить доставку терапевтического гена к дефектным клеткам. Такую адресную доставку могут обеспечить модифицированные векторы, созданные на основе вирусов, способных инфицировать специфические виды клеток. Рассмотрим подход, разработанный для лечения уже упомянутого выше кистозного фиброза. Поскольку легкие являются открытой полостью, терапевтические гены к ним доставить относительно легко. Клонированный вариант здорового гена был введен в инактивированный аденовирус (рис. 3.19). Специфика этого типа вируса заключается в том, что он инфицирует выстилку легких, вызывая простуду.

Рис. 3.19. Схема получения вектора на основе аденовируса

Сконструированный таким образом вирус испытывали, распыляя его в нос и легкие экспериментальных животных, а затем людей-пациентов. В некоторых случаях наблюдалось введение и экспрессия здорового гена, и восстановление нормального переноса ионов хлора. Возможно, этот подход (введение нормального гена с помощью носовых аэрозолей) в ближайшем будущем будет широко использоваться для лечения симптомов кистозного фиброза в легких.

Кроме ретро- и аденовирусов в экспериментах по генной терапии используют и другие типы вирусов, например вирус Herpes simplex. Особенностью этого двунитевого (152 тыс. п.о.) ДНК-вируса является его способность специфически поражать нейроны. Известно множество генетических заболеваний, поражающих центральную и периферическую нервную систему - опухоли, метаболические нарушения, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона).

Вирус простого герпеса I типа (HSV) является весьма подходящим вектором для терапии таких заболеваний. Капсид этого вируса сливается с мембраной нейрона, и его ДНК транспортируется в ядро. Предложено несколько способов переноса терапевтического гена с помощью HSV-векторов и проведены успешные испытания на экспериментальных животных.

Вирусные векторы имеют несколько недостатков: высокая стоимость, ограниченная клонирующая емкость и возможная воспалительная реакция. Так, в 1999 г. в результате развившегося необычайно сильного иммунного ответа на введение аденовирусного вектора погиб 18-летний доброволец, принимавший участие в испытаниях препарата. В 2002 г. у двух детей во Франции во время лечения от иммунодефицита (введением терапевтических генов в стволовые клетки с помощью ретровирусов) развилось состояние, похожее на лейкемию.

Поэтому разрабатываются невирусные системы доставки генов. Самый простой и неэффективный способ - это инъекция плазмидной ДНК в ткани. Второй подход - это бомбардировка тканей микрочастицами золота (1-3 мкм), конъюгированными с ДНК. При этом терапевтические гены экспрессируются в тканях-мишенях и их продукты - терапевтические белки - поступают в кровь. Основным недостатком этого подхода является преждевременная инактивация или разрушение этих белков компонентами крови.

Доставку ДНК можно осуществить, упаковав ее в искусственную липидную оболочку. Полученные таким образом сферические частицы-липосомы легко проникают через клеточную мембрану. Созданы липосомы с самыми разными свойствами, однако пока эффективность такой доставки невысока, поскольку большая часть ДНК подвергается лизосомному разрушению. Также для доставки генетической конструкции синтезируют конъюгаты ДНК с различными молекулами, способными обеспечить ее сохранность, адресную доставку и проникновение в клетку.

В последние годы проводятся интенсивные эксперименты по созданию искусственной 47-й хромосомы, которая позволила бы включить большое количество генетического материала с полным набором регуляторных элементов для одного или нескольких терапевтических генов. Это дало бы возможность использовать геномный вариант терапевтического гена и тем самым обеспечить его стабильность и эффективную длительную экспрессию. Проведенные эксперименты показали, что создание искусственной хромосомы человека, содержащей терапевтические гены, вполне реально, однако пока непонятно, каким образом вводить такую огромную молекулу в ядро клетки-мишени.

Основными проблемами, которые стоят перед генной терапией, помимо риска тяжелой иммунной реакции, являются трудности длительного хранения и функционирования терапевтической ДНК в организме пациента, мультигенность многих болезней, делающая их трудной мишенью для генной терапии, а также риск использования вирусов в качестве векторов.

Н.А. Воинов, Т.Г. Волова

Развитие человека обусловлено генетическими факторами и фактором внешних условий. Генетическая информация содержится в ДНК хромосом и митохондрии.

Генотип - это генетическое строение человека; данный термин может относиться к генетическому составу человека во всей его полноте или только в одной области (положении) хромосомы. Кариотипом называется полный набор хромосом в клетках человека.

Понятия «генотип» и «фенотип» тесно связаны между собой, однако не тождественны. Фенотип представляет собой выражение или проявление генотипа, обнаруживающее себя по прошествии времени наряду с воздействием внешних условий. Фенотип находит выражение в чертах человека. Черта может быть простой (цвет глаз) или сложной (предрасположенность к диабету). Если черта является доминирующей, то для ее проявления необходима только одна копия доминирующего гена. Проявление рецессивной черты требует двух копий рецессивного гена.

Проявление черты может затронуть только один ген в одном положении хромосомы. Черты такого рода («менделевские черты») наследуются в виде легко узнаваемых моделей. В проявлении других черт принимает участие более одного гена - это придает им более сложный характер. У третьих черт проявление требует более одного гена и взаимодействия с фактором внешних условий. Результатом такого взаимодействия не всегда являются легко узнаваемые модели выражения или наследования. Выражение генов, отвечающих за узнаваемые черты, еще более усложняется за счет митохондриальных и нетрадиционных моделей наследования.

Гены (у человека - от 20 000 до 30 000) содержатся в хромосомах и митохондрии. Нормой содержания хромосом в соматических (неэмбриональных) клетках человека являются 46 хромосом, организованных в 23 пары. Каждая пара состоит из одной хромосомы матери и одной хромосомы отца. Двадцать две пары из 23 - аутосомы - обычно являются гомологическими (идентичными по размеру, форме, расположению и количеству генов). Одна пара - половые хромосомы (X- и Y-) - определяет пол человека. В ядре каждой соматической клетки женщины располагаются две Х-хромосомы (гомологические), клетки мужчин содержат одну X- и одну Y-хромосому (гетерологические). Х-хромосома содержит гены, отвечающие за многие наследственные черты. Маленькая, отличная от нее по форме Y-хромосома содержит гены, отвечающие за половую дифференциацию наряду с другими генами. Эмбриональные клетки (яйцеклетка и сперматозоиды) подвергаются мейозу, который сокращает количество хромосом до 23 - это половина от общего числа соматических клеток (46). Таким образом, когда яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом при зачатии, нормальное количество в 46 хромосом восстанавливается. При мейозе генетическая информация, унаследованная человеком от матери и отца, воссоединяется посредством кроссинговера (обмена между гомологическими хромосомами).

Гены - фундаментальные единицы наследственности - расположены в линейной последовательности вдоль ДНК хромосом; каждый ген имеет свое собственное расположение в хромосомах. Число и размещение таких участков в гомологических хромосомах обычно идентичны.

Однако специфические гены могут задавать незначительные структурные изменения - полиморфизмы. Гены, занимающие одно и то же положение в каждой хромосоме пары (один из них наследуется от матери, второй - от отца), называются аллелями. Каждый ген состоит из определенной последовательности нуклеотидов. Два аллельных гена могут иметь либо одинаковые последовательности нуклеотидов, либо слегка различные. Человек, обладающий парой идентичных аллелей для определенного гена, является гомозиготным, носитель же пары неидентичных аллельных генов является гетерозиготным.

Генная структура - лишь часть комплекса биологических взаимодействий, имеющих своим конечным результатом выражение гена. Среди других факторов различают контрольные элементы (промоторы и гены-усилители), кодирующие последовательности (экзоны), промежуточные последовательности, расположенные между экзонами и не несущие информации о белках (интроны), а также сигналы завершения.

Выразительность и пенетрантность

На фенотипическое выражение гена (его выразительность) могут оказывать влияние как внешние условия, так и другие гены, в результате чего люди, обладающие одинаковым геном, отличаются фенотипом. Пенетрантность - это степень проявления гена в той или иной черте. У некоторых черт невозможно обнаружить клиническую аномалию в ряде носителей (явление получило название «непенетрантности»). Однако здоровый носитель аномальной аллели может передать ее своим детям, у которых все аномалии способны проявиться в полной мере. В таком случае тип пропускает одно поколение. Однако некоторые случаи очевидной непенетрантносги являются следствием незнания исследователем незначительных проявлений расстройства или результатом диагностической ошибки. Случаи минимального выражения иногда называются неманифестной формой (formes frustes) расстройства.

Плейотропия

Дефект одного гена может породить аномалии в системах многочисленных органов. К примеру, остеогенезис имперфекта (патология соединительной ткани, часто вызываемое аномалиями в генах, кодирующих синтез коллагена) может вызвать слабость кости, глухоту, синеватость глазных белков, дисплазию зубов, сверхподвижность суставов и аномалии сердечных клапанов.

Наследственность, ограниченная полом

Черта, проявляющаяся только у одного пола, называется ограниченной полом. Ограниченная полом наследственность отличается от наследственности сцепленного с Х-хромосомой гена, которая отсылает к чертам, переносимым Х-хромосомой. Ограниченная полом наследственность, или, точнее, обусловленная полом наследственность, относится к особым случаям, при которых половые гормоны и другие физиологические различия между полами вносят изменения в выразительность и пенетрантность гена. Например, раннее облысение является аутосомной доминантной чертой, но, вероятно, из-за характера женских половых гормонов облысение редко проявляется у женщин, но и тогда обычно после менопаузы.

Мутации

Мутации - это спонтанные изменения в генетической информации (ДНК), новые мутации, таким образом, порождают новую черту в семейном типе. Так, около 80 % людей с ахондропластической микросомией (аутосомной доминантной чертой) не имеют истории микросомии в семье, а значит, представляют новые мутации. В случае ахондроплазии мутации происходят в очень специфическом месте в гене. Что касается многих других черт, новые мутации могут происходить в разных областях гена (или даже в разных генах). В целом, у здоровых родителей не повышается риск впоследствии родить детей с аномалией, но у некоторого числа казавшихся здоровыми родителей действительно появились 2 или даже 3 ребенка с типичной доминантной ахондропластической микросомией. Объяснением может служить эмбриональная мутация, которая происходит рано в эмбриональной жизни кажущегося здоровым родителя, когда есть только небольшое количество зародышевых клеток. Клетка, в которой заключена новая мутация, может затем порождать большое количество клеток для развития половых желез. Существование эмбриональных мутаций было доказано в ходе молекулярных исследований генной мутации у родителей и детей.

Генная терапия

Терапия генных расстройств часто похожа на терапию других болезней. Так, комбинаций продуктов, опасных для пациента (например, при фенилкетонурии, гомоцистинурии), можно избежать при помощи специальных диет. Витамины и другие агенты могут улучшить биохимический метаболический путь и, таким образом, сократить уровень токсичности комбинации. К примеру, фолиевая кислота уменьшает уровень гомоцистина у людей с полиморфизмом в 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазой. Терапия может включать замещение недостающего состава или блокировку сверхактивного метаболического пути. Ребенка в материнском чреве можно лечить посредством лечения матери (например, кортикостероиды конгенитальной вирилизирующей адренальной гипоплазии) или при помощи уретроклеточной терапии (например, трансплантация стволовых клеток). Новорожденным с генетическим расстройством может понадобиться трансплантация стволовых клеток или органов.

Генная терапия может предполагать внедрение нормальных копий гена в клетки людей со специфическим генетическим расстройством. Испытания соматической генной терапии проводились при очень серьезных генетических болезнях (например, дефицит аденозиндеаминазы). Генная терапия зародышевой линии может также предполагать корректировку аномалии в генах спермы или яйцеклетки, однако использование такой терапии сопряжено с вопросами этики. Генная терапия может также включать отключение генов (например, при помощи противоаллергена ДНК).

Клиническая диагностика

Клиницист должен уметь сделать выбор из большого количества тестов и интерпретировать огромный объем клинической информации, при этом сталкиваясь с такими проблемами, как неоднозначность показателей, риск для пациента и стоимость лечения. Клиницист должен решить, какую именно информацию следует собрать, какие анализы назначить, как их интерпретировать и как интегрировать эту информацию в гипотезу диагноза, какой способ лечения назначить - это все и есть проблема под названием «клиническая диагностика».

Клинические правила

Традиционно, клиническая диагностика следует логическому правилу «если..., то...» (например, если у пациента наблюдается лихорадка и нейтропения, то следует прописать антибиотики широкого спектра). Подобные правила можно четко сформулировать и представить в виде алгоритмов или руководства. Подобные руководства пользуются все большей популярностью, но должны применяться только к тем пациентам, которые попадают под определенный клинический контекст, ясно и четко выраженный в алгоритме.

Однако большая часть пациентов обладает некоторой чертой, которая отличает их от групп, представленных в подобных формальных руководствах. Руководства не могут адекватно охватить степень вариативности среди пациентов с различными демографическими характеристиками, сопутствующими патологиями и историями болезней. Руководства могут помогать при решении различных клинических проблем, но клиницист всегда должен использовать свою способность к вынесению уместного клинического суждения и интерпретировать противоречивые данные, которые не попадают под четкое правило. Для того чтобы сочетать неоднозначность показателей и относительную ценность потенциальных последствий, а также для того, чтобы следовать логике и принципам принятия клинических решений, клиницисты должны правильно оперировать понятием «вероятность».

Формализация процесса принятия клинического решения вынуждает клинициста столкнуться с неоднозначными факторами, которые лежат в основе принятия решений. И хотя клиницисты принимают сложные решения и неофициально взвешивают риск и преимущество различных возможностей в непосредственных или обычных ситуациях, иногда количество информации, которую они должны принять во внимание, выходит за пределы их когнитивных возможностей. При принятии клинического решения определенную роль могут также сыграть математические подсчеты, которые, даже при отсутствии точных цифр, все равно могут усовершенствовать определение клинических возможностей и их логических последствий.

Принятие решений и степень вероятности

Клиницисты часто составляют список возможных причин заболевания для того, чтобы лучше понять симптомы пациента - это дифференцированный диагноз. Некоторые причины более или менее вероятны. Клиницисты часто используют нечеткие термины «высоко вероятно», «невероятно» и «невозможно» для того, чтобы описать вероятность развития болезни. И клиницист, и пациент могут неправильно интерпретировать такие неоднозначные термины. Неточная терминология может быть улучшена при помощи четких показателей, называемых вероятностями.

Вероятность болезни (или события) у пациента, чья клиническая информация неизвестна, есть частота, с которой эта болезнь или событие происходит среди населения. Вероятности ранжируются от 0,0 (невероятно) до 1,0 (точно) и часто выражаются в виде пропорции на 100 пациентов (т.е. процент от 1 до 100). Если только два состояния (болезнь и не болезнь) принимаются во внимание, то вероятности могут иногда быть лучше поняты при рассмотрении соотношения числа больных и здоровых пациентов (т.е., неравенство «болезнь и не болезнь»). Таким образом, вероятность 0,2 (20 %) соответствует неравенству 0,2/0,8 (20 %/80 %) или 0,25 (иногда это выражается как 1 из 4). Неравенство и вероятности можно конвертировать друг в друга, так, / (1-)или /(1+). Округление очень маленьких вероятностей до 0, которое исключает малейшую вероятность болезни (что иногда делается при невыраженном клиническом рассуждении), может привести к неверным выводам количественного рассуждения.

Диагностирующее тестирование

Для принятия решений клиницисты часто используют лабораторные тесты. Результаты теста могут снизить степень неопределенности, поставить диагноз (диагностирующее тестирование) или определить пациентов, которые имеют склонность к развитию скрытой болезни (скрининг-тест). Однако результаты теста могут также увеличить степень неопределенности, если тесты плохо определяют больных и здоровых пациентов, если результаты теста контрастируют с клинической картиной или если результаты теста неверно интегрированы в клинические контекст.

Лабораторные тесты не идеальны, они могут неверно определить тех, кто не болен, как больных (ложноположительный результат) или наоборот (ложноотрицательный результат). Способность теста верно определять наличие и отсутствие болезни зависит от того, насколько вероятно наличие и отсутствие болезни у пациента.

В дополнение к риску распространения неверной информации лабораторные исследования основываются на ограниченных ресурсах, что может отсрочить необходимое лечение, повлечь за собой ненужное лечение и подвергнуть пациента риску неблагоприятных последствий самого теста.

Несмотря на то, что единичный анализ может обеспечить информацией о разнообразных болезнях, анализ часто используется для того, чтобы диагностировать наличие или отсутствие только одной болезни. Также многие анализы обеспечивают количественный результат (например, сахар крови 120 мг/дл) или один из нескольких результатов (например, ЭКГ с нагрузкой с < 1,1 - 2, > 2 мм ST-сегментная депрессия), определяемых как положительные только тогда, когда они совпадают или превышают некоторый установленный критерий или предел. Такие пределы могут базироваться на статистических данных или могут быть приспособлены к отражению проблемы ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Когда лабораторные тесты используются для того, чтобы установить наличие или отсутствие той или иной болезни, а результаты теста могут быть только положительными или отрицательными, может быть определена чувствительность теста и его точность.

Чувствительность - это вероятность положительного результата теста у больных пациентов. Она описывает то, насколько эффективно данный тест или анализ определяет наличие болезни. Ложноотрицательная норма - компонент чувствительности (т.е. ложноотрицательная норма + чувствительность = 100 %).

Точность есть вероятность отрицательного результата анализа у здоровых пациентов. Она отражает то, насколько хорошо данный анализ определяет отсутствие болезни. Ложноположительная норма - компонент точности.

Условная вероятность - вероятность того, что болезнь (или случай) произойдет, если можно констатировать наличие другого случая, результата анализа или условия. Чувствительность и точность - это специальные типы условных вероятностей; вероятность получения положительного или отрицательного результата, если болезнь присутствует или отсутствует, определяется согласно некоторому золотому стандарту (часто основанному на гистологических, микробиологических или радиографических критериях, которые определяют наличие или отсутствие болезни).

Предварительная (или предтестовая) вероятность - это вероятность того, что пациент имеет определенное состояние или болезнь прежде, чем станет известен результат теста или анализа. Предварительная вероятность основывается на следующем клиническом суждении: насколько убедительно симптомы и признаки свидетельствуют о том, что болезнь действительно присутствует, что именно в истории пациента и факторах риска подтверждает диагноз, а также насколько распространена данная болезнь среди населения.

Послетестовая вероятность - это вероятность того, что определенное состояние или болезнь присутствуют после того, как становятся известны результаты анализа. То, насколько результаты анализа изменяют оценку вероятности болезни, зависит от чувствительности и точности анализа.

Пациенты часто должны решить, согласны ли они на прохождение скрининг-теста для обнаружения скрытой болезни. Предпосылкой для скрининг-теста является возможность раннего обнаружения болезни, что может улучшить результаты у пациентов со скрытой болезнью, кроме того, ложноположительные результаты, которые клиницист часто получает в ходе скрининг-теста, не мешают раннему выявлению болезни. При множестве доступных сегодня методов скрининга следует изучить все возможности таких методов. Так, анализ с точностью 95 % закончится тем, что 5 % пациентов не получат информации о диагностируемой болезни из-за ложноположительного результата. Если были применены два различных метода скрининга, каждый из которых был проделан относительно другой скрытой болезни у пациента, который фактически не страдает ни одной, ни другой болезнью, вероятность того, что оба результата будут отрицательны, составит 95 % 95 % или 90 %. При этом с вероятностью 10 % можно утверждать получение ложноположительного результата.

Если бы были применены три различных метода скрининга для диагностики трех несвязанных болезней, вероятность того, что все три будут отрицательны, составит 95 % или 86 %, что соответствует 14 % вероятности получения хотя бы одного ложноположительного результата. Если же будут применены 12 различных методов анализа для распознавания 12 различных болезней, вероятность получения хотя бы одного ложноположительного результата составит 46 %! Все это подчеркивает потребность в осторожности при выборе системы методов скрининга и при интерпретации результатов.

Генетик – это научный работник, который изучает строение и изменения генетического материала человека и других живых существ. Врач-генетик – это специалист с высшим медицинским образованием, который изучает наследственность человека и связанные с нею генетические заболевания .

Врачи-генетики работают в научных центрах и диагностических лабораториях. Эти специалисты могут пройти курсы усовершенствования и работать в сфере генной инженерии для создания лекарственных препаратов.

Чем занимается генетик?

Врач-генетик занимается вопросами медицинской генетики. В сферу его деятельности входит изучение болезней, которые имеют наследственную предрасположенность, а также условий, при которых эта предрасположенность проявляется.

Врач-генетик не является врачом в полном смысле этого слова, то есть к нему обращаются, в основном, для диагностики наследственных болезней или выявления риска развития генетических заболеваний еще на этапе планирования беременности .

Наследственные болезни характеризуются следующими особенностями:

• приводят к сокращению продолжительности жизни (иногда значительному );
• не излечиваются полностью (во многих случаях возможно только смягчение симптомов );
• часто становятся причиной умственной отсталости.

Необходимо помнить, что врожденные пороки и наследственные болезни не являются синонимами. Наследственное заболевание может проявиться сразу после рождения или спустя годы и даже десятилетия. Причинами врожденных аномалий развития могут быть не только генетические болезни, но и внутриутробная инфекция и другие тератогенные (воздействующие на плод ) факторы.

В генетике имеются следующие важные понятия:

• наследственность – способность живых организмов сохранять и передавать потомкам признаки, характерные для своего вида (рода );
• ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота ) – длинная молекула, в которой зашифрованы коды для образования всех компонентов организма;
• ген – участок ДНК , который отвечает за конкретный признак организма;
• хромосома – входит в состав ядра клетки и содержит ДНК, то есть является носителем информации о признаках и свойствах организма;
• половые хромосомы – X-хромосома (женская ) и Y-хромосома (мужская ), их сочетание определяет пол человека (XX – женский, XY – мужской );
• геном – весь генетический материал человека;
• кариотип – это хромосомный набор человека (форма и количество хромосом );
• аутосомное наследование – ген-мутант находится в какой-либо неполовой (соматической ) хромосоме;
• наследование, сцепленное с X хромосомой – ген-мутант находится в X-хромосоме (наследование, сцепленное с полом );
• доминантный ген – ген, который оказывает сильное влияние на признак;
• рецессивный ген – ген, влияние которого на признак слабое.

Все наследственные болезни условно делятся на следующие группы:

• генные болезни;
• хромосомные болезни;
• мультифакториальные );
• наследственные митохондриальные болезни;
• болезни, возникающие из-за генетической несовместимости матери и плода.

Генные болезни (наследственные болезни )

Генные болезни обусловлены мутациями в одном гене или его отсутствием (моногенные болезни ). Эти заболевания называются также менделевскими, так как они передаются по законам наследования признаков Менделя. Именно эти болезни обычно называют наследственными, имея в виду, что они наследуются от родителей.

Существуют следующие типы наследования генных болезней:

• аутосомно-доминантный тип наследования – при наличии болезни у одного из родителей «неправильный» ген передается ребенку в 50% случаев;
• аутосомно-рецессивный – если оба родителя здоровы, но «несут» мутировавший ген в своей ДНК, то ребенок наследует его в 25% случаев;
• доминантное наследование, сцепленное с X-хромосомой – мутантный ген связан с половой хромосомой X и может передаваться от обоих родителей, при этом больной мужчина передает «неправильный» ген всем своим дочерям, но не передает его сыновьям, а больная женщина передает ген половине своих детей, независимо от их пола;
• рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой – болезни передаются по материнской линии, но болеют только мальчики, так как у девочек есть «запасная» X-хромосома со здоровым геном.

Вся суть генного заболевания состоит в том, что при мутации гена нарушается образование какого-либо белка, ответственного за один из процессов, происходящих в организме. Например, если этот белок является ферментом (обеспечивает биохимические реакции обмена веществ ) или контролирует метаболизм, то развиваются наследственные болезни обмена веществ. Если же нарушено образование белка , участвующего в свертывании крови или создании эритроцитов , развиваются болезни крови .

Наиболее часто встречающиеся генные болезни

Заболевание	Тип наследования	Механизм развития	Проявления
Наследственны болезни обмена веществ
Фенилкетонурия	аутосомно-рецессивный	Из-за отсутствия или дефицита фермента, который обеспечивает превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин, в организме накапливаются токсичные продукты, поражающие головной мозг.	умственная отсталость ребенка; очень неприятный запах мочи («мышиный» или «волчий» ).
Альбинизм	аутосомно-рецессивный (возможен аутосомно-доминантный )	Врожденное отсутствие или дефицит фермента тирозиназы, необходимого для образования пигмента меланина, который окрашивает волосы, кожу и радужную оболочку глаз в темные оттенки.	светлые волосы; белая кожа; серо-голубые глаза (иногда с розовым или красным оттенком ).
Галактоземия	аутосомно-рецессивный	Недостаточность фермента (ГАЛТ ), превращающего галактозу в глюкозу приводит к накоплению в организме галактозы и ее побочных продуктов, которые оказывают повреждающее действие на многие органы.	понос и рвота с первых дней жизни; желтушность кожи (печеночная недостаточность ); катаракта (помутнение хрусталика ); задержка психического и физического развития.
Лактазная недостаточность	аутосомно-рецессивный	Дефицит или отсутствие фермента лактазы , благодаря которому организм усваивает молочный сахар (лактозу ) и превращает его в глюкозу и галактозу.	понос, боль и вздутие живота , которые связаны с приемом молока; задержка в росте и отсутствие прибавки в весе (у грудных детей ).
Муковисцидоз	аутосомно-рецессивный	Мутация гена, ответственного за перенос ионов хлора через клеточную стенку приводит к тому, что нарушается состав слизи, которую вырабатывают железистые клетки, и она становится слишком вязкой. Вязкая слизь закрывает протоки желез, и образуются кисты.	цирроз печени;
Болезнь Гоше	аутосомно-рецессивный	Мутация в гене фермента глюкоцереброзидазы ведет к нарушению обработки глюкоцереброзидов (липидов ), в результате чего они накапливается в лейкоцитах (макрофагах ), костном мозге, печени и селезенке .	уменьшение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов; увеличение печени и селезенки (увеличение живота ); усталость и слабость ; частые кровоизлияния; неврологические симптомы (косоглазие , параличи, судороги ).
Гемохроматоз	аутосомно-рецессивный	Вследствие мутации гена, который ответственен за развитие гемохроматоза (белок HFE ) блокирует гепсидин, контролирующий всасывание железа в кишечнике . При отсутствии тормозящего влияния гепсидина железо продолжает всасываться и накапливается в тканях.	болезнь проявляется поздно (в 40 – 60 лет ); развиваются симптомы недостаточности печени, сердца , почек; возникает боль в суставах ; нарушается функция половых органов.
Болезнь Вильсона	аутосомно-рецессивный	Болезнь возникает из-за дефекта в гене, который регулирует обмен меди в организме. В результате медь накапливается в тканях и оказывает токсичное действие.	параличи, повышенный мышечный тонус; нарушение поведения, речи.
Синдром Жильбера	аутосомно-доминантный	Генная мутация вызывает дефицит фермента, который связывает токсичный билирубин и превращает его в связанный билирубин желчи.	желтушность кожи и склер; тошнота , рвота; запоры , поносы; вздутие живота.
Адреногенитальный синдром	аутосомно-рецессивный	Отсутствие фермента, который участвует в синтезе кортизола (гормона надпочечников ), приводит к компенсаторному увеличению размеров ткани надпочечников (гиперплазии ) и повышенной выработке остальных надпочечниковых гормонов.	вирилизация (появление мужских половых признаков у девочек ); гирсутизм (излишнее оволосение у женщин ); отсутствие менструации , бесплодие ; рвота, диарея ; судороги.
Врожденный гипотиреоз	аутосомно-рецессивный	Мутации в генах, которые регулируют ферменты, участвующие в образовании гормонов щитовидной железы (10% всех форм врожденного гипотиреоза ).	задержка родов (более 40 недель ); большая масса тела у новорожденного (более 3500 г ); признаки незрелости ребенка; ребенок плохо берет грудь; отечность стоп и кистей рук; желтуха и плохое заживление пупочной раны.
Подагра (первичная )	аутосомно-доминантный	Мутации в генах, которые ответственны за образование ферментов, участвующих в обмене пуринов (конечной продукт этого обмена – мочевая кислота ). При этом увеличивается количество солей мочевой кислоты, которые накапливается в тканях, вызывая их токсическое поражение.	воспаление почек; поражение суставов (особенно кисти и стопы ).
Болезни соединительной ткани и костей
Болезнь Марфана	аутосомно-доминантный	Мутации вызывают нарушение образования одного из белков соединительной ткани – фибриллина, отвечающего за эластичность и сократимость, в результате ткани (особенно сухожильные ) становятся чрезмерно растяжимыми.	высокий рост; худоба; длинные тонкие пальцы; деформация грудной клетки и искривление позвоночника .
Несовершенный остеогенез	аутосомно-доминантный	Болезнь развивается из-за мутации в генах коллагена – белка, который обеспечивает прочность костей, суставов и связок.	повышенная ломкость костей; аномалии зубов; катаракта; голубая окраска склер; прогрессирующее снижение слуха.
Болезни крови
Гемофилия		Мутация в генах, которые кодируют (несут код для образования ) VIII и IX факторов свертывания крови, передается от матери, но болеют только мальчики (девочки являются только носителями «больного» гена ).	кровотечения и долго не исчезающие кровоподтеки после незначительных травм ; хроническая боль в крупных суставах (кровоизлияние в сустав ).
Гемоглобинопатии (талассемия и серповидно-клеточная анемия )	аутосомно-доминантный (иногда аутосомно-рецессивный )	Нарушение образования молекулы гемоглобина , который входит в состав эритроцитов и является переносчиком кислорода. В результате образуется гемоглобин с новыми свойствами.	синюшность кожи; увеличение печени и селезенки; боли в животе; выделение черной мочи; иногда задержка физического, психического и полового развития.
Болезни кожи
Ихтиоз, сцепленный с полом	рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой	Мутации в гене вызывает дефицит фермента стеролсульфатазы, что приводит к задержке отторжения ороговевших кожных чешуек. Болезнь передается только от матери, при этом болеют только мальчики.	ороговение кожи, по виду напоминающее рыбью чешую.
Буллезный эпидермолиз (наследственная пузырчатка )	аутосомно-доминантный (иногда рецессивный )	Мутация происходит в генах, регулирующих структуру белков кожи и слизистых оболочек.	на коже и слизистых оболочках образуются большие пузыри (самостоятельно или при незначительной травматизации ); после вскрытия пузырей образуется раневая поверхность (эрозия ), которая заживает с образованием грубых рубцов.
Болезни нервной системы и глаз
Хорея Гентингтона (Хантингтона )	аутосомно-доминантный	Болезнь возникает при мутации в гене, который кодирует белок хантингин (считается, что он предотвращает гибель клеток ).	начало симптомов постепенное, обычно в возрасте 35 – 50 лет; беспорядочные, быстрые и размашистые движения; резкая мышечная слабость; гримасничанье; психические расстройства.
Дальтонизм	рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой	Мутация в гене, который ответственен за образование пигментов, реагирующих на определенные цвета, передается от матери, болеют только мальчики.	отсутствие восприятия некоторых цветов (чаще всего красного и зеленого ).

Хромосомные болезни

Хромосомные болезни обусловлены изменениями количества хромосом (геномные мутации ) или их строения.

Суть хромосомных болезней состоит в том, что избыток или недостаток генетической информации (количество хромосом ) влияет на ход реализации всей нормальной программы развития.

К наиболее распространенным хромосомным болезням относятся:

• Синдром Дауна – наличие лишней (третьей ) 21-й хромосомы. Такое нарушение становится причиной слабоумия, пороков развития сердца и желудочно-кишечного тракта, характерного внешнего вида (круглая голова, монголоидный разрез глаз, большой язык и полуоткрытый рот ).
• Синдром Эдвардса – возникает вследствие наличия дополнительной третьей 18-й хромосомы. Синдром проявляется умственной отсталостью, чрезмерной подвижностью пальцев, низко расположенными ушами, пороками внутренних органов, «заячьей губой » и «волчьей пастью » (расщелины верхней губы и неба ), а также аномальной стопой («стопа-качалка» ).
• Синдром Патау – наличие дополнительной 13-й хромосомы. Патология проявляется микроцефалией (уменьшение размеров головы ), расщелинами губы и неба, пороками сердца и конечностей.
• Синдром Шерешевского-Тернера – отсутствие у представительниц женского пола второй женской (X ) хромосомы (ее хромосомный набор имеет вид 45 X0 ). При этом синдроме имеются отеки кистей и стоп, кожные складки на шее, отсутствует мимика на лице («лицо сфинкса» ). В более старшем возрасте болезнь становится причиной полового недоразвития, отсутствия месячных и бесплодия.
• Синдром Клайнфельтера – наличие одной или нескольких дополнительных женских хромосом у лиц мужского пола (кариотип может иметь вид 47 XXY, 48 XXXY ). Это нарушение проявляется евнухоидным телосложением, увеличением грудных желез, недоразвитием яичек, отсутствием растительности на лице, высоким ростом и длинными конечностями (особенно верхними ).
• Синдром «кошачьего крика» – возникает из-за исчезновения части 5-й хромосомы. Характерным симптомом является особенный плач, напоминающий крик кошки. Кроме этого у больных наблюдается умственное и физическое недоразвитие, лунообразное лицо и другие врожденные пороки.

Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные )

Болезни с наследственной предрасположенностью также являются генными болезнями, однако имеют одну важную особенность – они проявляются только при воздействии одного или нескольких факторов внешней среды, причем как в течение беременности , так и после рождения.

Виды мультифакториальных болезней

Врожденные пороки развития	Психические и нервные болезни	Распространенные болезни «среднего» возраста и аутоиммунные болезни
расщелина губы («заячья» губа ); расщелина неба («волчья» пасть ); расщепление позвоночника и частичное или полное отсутствие костей свода черепа ); стеноз привратника; врожденный вывих бедра; косолапость; гидроцефалия (водянка головного мозга ); гипоспадия (внешнее отверстие уретры у мальчиков открывается на стволе полового члена ).	некоторые виды психоза ;	сахарный диабет; аллергические болезни (ринит , дерматит , бронхиальная астма ); злокачественные болезни; системная красная волчанка , ревматоидный артрит .

К мультифакториальным болезням относятся также некоторые формы врожденного гипотиреоза (пониженной функции щитовидной железы ).

Митохондриальные болезни

Митохондрии – это элементы клетки, которые обеспечивают ее энергией и выполняют функцию тканевого дыхания. Митохондриальные болезни – это группа наследственных заболеваний, которые возникают вследствие дефектов ДНК митохондрий. Они передаются только по материнской линии, так как ДНК митохондрий содержат только яйцеклетки.

Митохондриальные болезни могут длительное время не проявляться, потому что в митохондриях одновременно присутствуют нормальная и мутантная ДНК, и до определенного момента митохондрии «справляются» с нагрузкой.

Больше всего энергии потребляют мышцы и нервные клетки, поэтому при болезнях митохондрий, в первую очередь, развиваются миопатии (болезни мышц ), в том числе и кардиомиопатии (болезни сердечной мышцы ), и энцефалопатии (неврологические проблемы ).

При митохондриальных болезнях чаще всего поражаются следующие органы:

• центральная нервная система – судороги, эпилепсия, нарушения сознания, глухота и другие симптомы;
• скелетные мышцы – слабость мышц и их атрофия;
• сердце – кардиомиопатии , аритмии и блокады сердца;
• орган зрения – слепота , нистагм, катаракта и другие симптомы;
• почки – нефрит, почечная недостаточность ;
• печень – увеличение печени и печеночная недостаточность;
• костный мозг – анемия, нейтропения (уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов );
• эндокринная система – диабет, нарушение полового созревания и другие болезни.

Поражения различных органов объединяются в синдромы, главным отличием которых является многообразие симптомов, на первый взгляд никак не связанных друг с другом (например, сахарный диабет и глухота ).

Болезни генетической несовместимости матери и плода

Болезни наследственной несовместимости матери и плода возникают только во время вынашивания плода, то есть во время беременности. Они не передаются по наследству, но в их основе лежит наследственный признак, который плод наследует от отца и который отсутствует у матери, а именно антигены эритроцитов.

Антигены – это белки, которые у каждого человека имеют специфическую структуру. Именно по этим белкам иммунные клетки отличают «свои» клетки от «чужих». Поэтому, говоря о несовместимости матери и плода, имеется в виду их иммунологическая несовместимость, то есть реакция материнского организма на антигены эритроцитов плода, которые отсутствуют у матери. К антигенам эритроцитов относятся резус-фактор (D-антиген ) и антигены группы крови (A и B ).

Иммунологическая несовместимость матери и плода может возникать в следующих случаях:

• у матери резус крови отрицательный (отсутствует антиген D ), у ребенка – положительный (имеется антиген D );
• у матери нулевая (первая ) группа крови, а у ребенка – A (вторая ), B (третья ) или AB (четвертая );
• у матери вторая группа крови, а у ребенка – третья (или наоборот );
• у матери вторая или третья группа, а у ребенка – четвертая.

Беременность, которая протекает с иммунологической несовместимостью, называется конфликтной. Последствием конфликта становится атака антигенов эритроцитов плода материнскими иммунными частицами (антителами ), что приводит к разрушению самих эритроцитов.

Разрушение эритроцитов вследствие иммунологической несовместимости матери и плода называется гемолитической болезнью плода или новорожденного («гемолиз» дословно означает разрушение крови ).

Гемолитическая болезнь новорожденных называется также резус-эритробластозом или ABO-эритробластозом, в зависимости от причины.

При разных резусах во время первой беременности количество антител недостаточно, чтобы вызвать серьезные нарушения у плода. Число антител становится критичным при второй или третьей беременности, при этом неважно как закончились предыдущие беременности (роды, выкидыш , аборт ). Различные антигены по системе группы крови вызывают ответную иммунную реакцию со стороны матери уже при первой беременности (2/3 случаев гемолитической болезни плода ).

Гемолитическая болезнь новорожденных имеет следующие симптомы:

• желтушность кожи и склер;
• отечность живота;
• вялость, бледность новорожденного;
• ребенок плохо берет грудь и плохо набирает вес;
• увеличение печени;
• высокий уровень билирубина в крови.

С какими симптомами обращаются к генетику?

Не существует каких-то отдельных симптомов или жалоб, которые можно было бы отнести к разряду «это к генетику». Однако бывают состояния организма, причину которых установить с помощью обычных или, как их называют врачи, рутинных анализов не представляется возможным.

К врачу-генетику редко обращаются прямо. Исключением могут быть случаи, когда кто-то из членов семьи обращался к данному специалисту по поводу тех же жалоб. Чаще всего направление на консультацию к генетику дают такие врачи как акушер -гинеколог , репродуктолог и педиатр.

Состояния, при которых следует обратиться к врачу-генетику

Симптом	Механизм развития	Какие исследования необходимы для выявления причины?	О каких заболеваниях может свидетельствовать?
Бесплодие (первичное )	- наследственные заболевания являются причиной недостаточного развития или пороков половых желез и половых органов.	общий анализ крови , анализ мочи и анализ кала ; биохимический анализ крови (ферменты, гормоны ); цитогенетический анализ; анализ ДНК; биопсия мышц.	хромосомные болезни ( , синдром Клайнфельтера ); моногенные болезни (например, муковисцидоз , адреногенитальный синдром, гипотиреоз ); митохондриальные болезни.
Привычное невынашивание беременности (более 2 раз подряд )	- отсутствие условий для созревания эмбриона из-за врожденной недоразвитости слизистой оболочки матки ; Наследственное нарушение выработки гормонов в яичниках не может обеспечить нормальный гормональный фон беременности.	медико-генетическая консультация; клинико-генеалогический анализ; биохимический анализ крови (скрининг беременных ); цитогенетический анализ; биопсия хориона; амниоцентез; кордоцентез; анализ ДНК (матери ); ДОТ-тест; иммунологический анализ крови.	хромосомные аномалии плода; тяжелые наследственные болезни (генные болезни ); болезни генетической несовместимости матери и плода (резус-конфликт ); болезни с наследственной предрасположенностью (особенно аутоиммунные болезни матери ).
Выкидыши
Врожденные пороки развития	- внешний или внутренний дефект развития, который возник во внутриутробном периоде ; Отсутствие или видоизменение белков, которые ответственны за какой-либо процесс в организме.	медико-генетическая консультация; дерматоглифический анализ; биохимический анализ крови; биохимический скрининг новорожденных («пяточный тест» ); цитогенетический анализ; анализ ДНК; иммунологически анализ крови новорожденного и матери.	хромосомные болезни; наследственные болезни (генные болезни ); болезни с наследственной предрасположенностью (врожденные аномалии ).
Симптомы, которые появились сразу после рождения ребенка
Отставание ребенка в физическом и умственном развитии	- токсическое воздействие накопленных побочных продуктов обмена веществ при дефиците ферментов; Врожденное поражение головного мозга.	медико-генетическая консультация; клинико-генеалогический анализ; биохимический анализ крови; цитогенетический анализ; анализ ДНК; биопсия мышц.	хромосомные болезни; наследственные болезни (болезни обмена веществ, гемоглобинопатии, несовершенный остеогенез ); митохондриальные болезни.
Неправильное физическое (в том числе половое ) развитие ребенка	- образование непрочных костей или слишком длинных сухожилий; Гормональный дисбаланс при врожденных аномалиях эндокринных желез (в том числе половых ).	медико-генетическая консультация; клинико-генеалогический анализ; биохимический анализ крови (ферментодиагностика, коагулограмма , анализ гормонов ); цитогенетический анализ; анализ ДНК; биопсия мышц и костного мозга.	наследственные болезни (например, синдром Марфана, адреногенитальный синдром ); хромосомные болезни (синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера ).
Лечащий врач подозревает наследственное заболевание	- симптомы, которые трудно поддаются лечению, часто связаны с генетически обусловленным «сбоем».	медико-генетическая консультация; клинико-генеалогический анализ; цитогенетический анализ; анализ ДНК; биопсия мышц, печени и костного мозга.	наследственные болезни; хромосомные болезни; митохондриальные болезни; болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни ).

Лозунг «лучшее лечение болезней – это их профилактика» как нельзя лучше подходит для определения направления, в котором работает врач-генетик. К этому специалисту чаще обращаются не для того, чтобы уточнить диагноз наследственных болезней и провести лечение, а чтобы этих самых наследственных болезней не возникало у будущих детей. Поэтому на сегодняшний день существуют четкие показания для обращения к врачу-генетику, даже при отсутствии симптомов у самих родителей.

Ситуации, когда следует обратиться к врачу-генетику

Показания	Обоснование	Какие исследования проводятся?	Какие болезни выявляются?
Планирование беременности	- родители могут быть носителями мутировавшего гена (у самих симптомы болезни отсутствуют ); Имеется явный риск рождения ребенка с наследственной патологией (ранее рожденный ребенок или родственник имеет наследственное заболевание ).	общий анализ крови, мочи и кала; биохимический анализ крови; (ферментодиагностика, гормоны, печеночные и почечные пробы ); анализ ДНК; цитогенетический анализ; иммунологический анализ.	наследственные болезни (носительство ); митохондриальные болезни у матери (риск наследования ); при отрицательном резусе у женщины ); болезни с наследственной предрасположенностью (риск наследования и осложнения во время беременности ).
Беременность (нормальная )	- пороки развития плода формируются во внутриутробном периоде при наличии наследственной болезни или воздействии инфекции на плод.	биохимический анализ крови (скрининг тест беременных ); УЗИ плода; ДОТ-тест; иммунологический анализ.	хромосомные болезни плода (в первую очередь синдром Дауна ); гемолитическая болезнь плода (резус-конфликт ); аномалии развития плода (мультифакториальные врожденные пороки и наследственные болезни ).
Беременность, протекающая с осложнениями	- наличие патологии плода может повышать нагрузку на организм матери; Воздействие неблагоприятных факторов внешней среды в течение первых трех месяцев беременности может стать причиной серьезных болезней плода.	медико-генетическая консультация; биохимический анализ крови (скрининг тест беременных ); УЗИ плода; ДОТ-тест; амниоцентез; биопсия хориона и плаценты; кордоцентез; цитогенетический анализ; анализ ДНК; биопсия органов плода; фетоскопия; иммунологический анализ.	хромосомные аномалии у плода; врожденные пороки развития.
Новорожденные дети	- ряд наследственных заболеваний начинают проявляться с рождения, однако многие болезни протекают скрытно.	биохимический скрининг тест новорожденных («пяточный тест» ); иммунологический анализ.	фенилкетонурия , галактоземия, муковисцидоз, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром ).
Возраст 35 – 55 лет	- некоторые наследственные заболевания проявляются в зрелом возрасте, в связи с тем, что для развития проявлений болезни необходимо время или организм способен довольно долго компенсировать болезненное состояние.	медико-генетическая консультация; клинико-генеалогический анализ; биохимический анализ крови; цитогенетический анализ; анализ ДНК; биопсия мышц, печени.	мультифакториальные болезни; наследственные болезни (генные болезни с поздним проявлением ); митохондриальные болезни.
Родственные браки	- если оба родителя являются носителями гена-мутанта, вызывающего болезнь (а при кровном родстве вероятность этого высока ), то ребенок получит два «больных» гена, в то время как при разных генетических данных родителей (представители не одного рода ) у ребенка болезнь может не проявиться (есть «запасной» здоровый ген ).	медико-генетическая консультация; клинико-генеалогический анализ; УЗИ плода; биохимический анализ крови (скрининг тест беременных ); амниоцентез; биопсия хориона и плаценты; кордоцентез; цитогенетический анализ; ДОТ-тест; анализ на ДНК; иммунологический анализ.	наследственные болезни (носительство ).

Какие исследования проводит генетик?

Прием врача-генетика называется медико-генетической консультацией.

Медико-генетическое консультирование включает следующие этапы:

• Первый этап (диагностика ) – проводится уточнение предполагаемого диагноза с помощью специфических (сугубо генетических ) и дополнительных (общих ) анализов и исследований;
• Второй этап (прогнозирование ) – на основе проведенных исследований врач-генетик осуществляют оценку генетического риска (прогноз наследственных болезней у потомства ), то есть риск рождения детей с наследственными заболеваниями.
• Третий этап (заключение ) – врач-генетик озвучивает свое мнение и дает советы на счет планирования беременности. При высоком риске рождения детей с наследственной патологией он может порекомендовать отказаться от планирования беременности, однако решение всегда принимают сами будущие родители.

Генетические анализы и исследования чаще всего применяются в так называемой пренатальной диагностике наследственных болезней (pre – до, natale – рождение ), то есть диагностике генетических заболеваний у плода во время беременности.

Пренатальная диагностика состоит из следующих двух этапов:

• анализы, взятые у будущей мамы (косвенные методы );
• исследование самого плода (прямые методы ).

Инструментальные методы диагностики наследственных заболеваний проводит не сам генетик, а врачи ультразвуковой диагностики, хирурги или акушеры-гинекологи.

Инструментальные методы диагностики генетических болезней позволяют осуществить следующее:

• обнаружить пороки или косвенные признаки, указывающие на наследственное заболевание (до родов );
• получить материал для лабораторных генетических исследований.

Методы диагностики, которые использует врач-генетик

Исследование	Какие заболевания выявляет?	Как проводится?
Осмотр	хромосомные болезни (например, синдром Дауна ); моногенные болезни (например, синдром Марфана ); мультифакториальные врожденные пороки («заячья губа» и другие ).	Во время осмотра врач-генетик выявляет видимые пороки или особенности развития, которые характерны для той или иной генетической болезни.
Клинико-генеалогический метод	генные болезни; болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные ); митохондриальные болезни; хромосомные болезни (некоторые виды синдрома Дауна ).	Расспрос человека, который обратился за консультацией врача-генетика, позволяет составить родословную и болезни, которые передаются по наследству. Обычно достаточно проанализировать 2 – 3 поколения.
Дерматоглифика	хромосомные болезни.	Метод основан на особенностях изменения кожных рисунков ладоней и стоп при некоторых генетических заболеваниях.
Ультразвуковое исследование	хромосомные болезни; болезни нервной трубки плода (на 16-й неделе беременности ); врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта, почек и сердца (на 20-й и 27-й неделе ); резус-конфликтная беременность (гемолитическая болезнь плода ); несовершенный остеогенез.	Исследование осуществляется в положении беременной лежа на спине с помощью ультразвукового датчика, который устанавливают над областью живота. Современные аппараты для УЗИ позволяют получить качественные и четкие изображения плода, в том числе и трехмерные.
Биопсия скелетных мышц, селезенки, костного мозга, печени	митохондриальные болезни; наследственные болезни обмена веществ (болезнь Гоше, болезнь Вильсона, гемохроматоз ); несовершенный остеогенез.	Биопсию (забор тканей ) мышц проводят под местной анестезией с помощью введения тонкой иглы через кожу к мышцам. Пункцию печени для биопсии проводят под контролем ультразвукового исследования. Для получения частички костного мозга осуществляют прокол грудины или подвздошной кости. Полученный материал отправляют на генетическое и гистологическое исследование.
Амниоцентез (забор околоплодной жидкости )	хромосомные болезни; дефекты нервной трубки плода; наследственные заболевания обмена веществ; ихтиоз , сцепленный с полом;	Под контролем ультразвукового исследования в полость матки вводят иглу (через брюшную стенку или влагалище ) на 15 – 18-й неделе беременности. Цель исследования – получить небольшое количество околоплодной жидкости и зародышевых клеток для цитогенетического исследования.
Биопсия хориона и плаценты	хромосомные болезни; наследственные болезни обмена веществ; гемофилия , гемоглобинопатии ); другие моногенные болезни (несовершенный остеогенез, ихтиоз, сцепленный с полом ).	Биопсию хориона (ворсинчатой оболочки плодного яйца ) проводят после 8-й недели беременности, а биопсию плаценты – после 12-й. Частичку хориона получают с помощью специальных щипцов, введенных в шейку матки или вакуумного аспиратора (чаще ). Полученный материал отправляют на цитогенетическое, биохимическое и молекулярно-генетическое исследование.
Кордоцентез (прокол вены пуповины )	хромосомные болезни; наследственные болезни обмена веществ; наследственные болезни крови (гемофилия, гемоглобинопатии ); резус-конфликтная беременность.	Забор крови из вены пуповины проводят под контролем ультразвукового исследования. Исследование можно осуществить с 12-й недели беременности (обычно между 18 и 24 неделей беременности ).
Фетоскопия (эндоскопия плода )	пороки развития плода.	Проводится на 16 – 22-й неделе беременности. Процедура исследования аналогична таким исследованиям как гистероскопия (изучение полости матки с помощью эндоскопа ) или лапароскопия (введение эндоскопа через брюшную стенку ). Отличие состоит только в том, что предметом изучения является плод.
Биопсия органов плода	ихтиоз, сцепленный с полом; буллезный эпидермолиз; митохондриальные болезни.	Под контролем ультразвукового исследования после 12-й недели беременности проводят забор частички кожи и мышцы, после чего полученный материал отправляют на генетическое и гистологическое исследование.

Какие лабораторные анализы проводит генетик?

Первый этап диагностики генетических болезней очень часто проводится не генетиками, а врачами различных специальностей, к которым люди обращаются со своими жалобами. Однако работа врача-генетика состоит не только и не столько в уточнении диагноза генетического заболевания, а в профилактике наследственной патологии у будущих поколений, поэтому генетические анализы могут быть назначены при отсутствии симптомов.

Общие анализы

Часто к врачу-генетику приходят с рядом уже проведенных анализов, которые были назначены лечащим врачом. Особенно это касается анализов крови, мочи и кала. Эти анализы являются «стартовыми» при любых заболеваниях, поэтому при отсутствии этих исследований среди сданных больным анализов, врач-генетик их назначит обязательно.

Особенно важен анализ крови при подозрении на гемофилию, гемоглобинопатии и гемолитическую болезнь новорожденного.

Биохимический анализ

С помощью биохимического анализа можно выявить многие наследственные заболевания. Материалом для анализов может стать кровь (в том числе взятая при кордоцентезе ), моча или околоплодная жидкость.

Биохимический анализ наследственных болезней включает:

• ферментодиагностику – определение уровня фермента при подозрении на его недостаток или отсутствие (наследственные болезни обмена веществ );
• коагулограмму – определение факторов свертывания и активность свертывающей системы крови (гемофилии );
• анализ гормонов и их метаболитов (продуктов обмена ) – позволяет определить врожденный дефицит гормонов или нарушение их обмена в организме (адреногенитальный синдром, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера );
• анализ на побочные продукты обмена веществ – лактат, кетоновые тела (митохондриальные болезни );
• печеночные пробы (билирубин, АСТ, АЛТ, ГЛТ, щелочная фосфатаза ) – оценка состояния печени, которая часто поражается при наследственных заболеваниях;
• почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота ) – оценка состояния почек при ее врожденных пороках (поликистоз ) и при интоксикации организма побочными продуктами обмена веществ;
• глюкоза – повышение (а иногда и понижение ) сахара в крови сопутствует многим наследственным болезням.

Маркеры генетических заболеваний плода (скрининг беременных )

Всем беременным женщинам показано проведение скрининга на особые маркеры (вещества-свидетели ) наследственных заболеваний у плода. Биохимические анализы, которые проводятся для профилактического выявления наследственных болезней, применяются массово и называются скринингом (от английского слова «screening» – просеивание ). Для определения маркеров наследственных болезней плода берут кровь из вены беременной женщины натощак.

Анализы, которые входят в скрининг беременных женщин

Анализ	Норма	Когда сдают?	Причины отклонения от нормы
Альфа-фетопротеин (фетальный )	Белок можно обнаружить в околоплодных водах с 6-й недели беременности в количестве 1,5 мкг/мл (в крови его концентрация в сто раз меньше ). Содержание альфа-фетопротеина в норме увеличивается в 2 раза на 12 – 14-й неделе и резко уменьшается на 20-й неделе беременности.	Двукратное исследование на 14 – 16-й и 21 – 22-й неделе беременности.	гидроцефалия; пороки развития брюшной стенки и желудочно-кишечного тракта; пороки развития почек; пороки сердца; внутриутробная инфекция; синдром Дауна; буллезный эпидермолиз; несовершенный остеогенез.
Бета-ХГЧ (бета-субъединица хорионического гонадотропина человека )	В норме со 2-й недели беременности уровень ХГЧ начинает повышаться, достигая максимума на 10 – 11-ю неделю, после чего его уровень постепенно понижается.	На 8 – 13-й и 15 – 20-й неделях беременности.	резус-конфликт; хромосомные болезни; патология нервной трубки плода; пороки сердца.
Эстриол (свободный )	После 4-й недели беременности уровень эстриола в норме постоянно повышается (так как гормон синтезируется, в основном, плацентой ).	На 16-й неделе беременности	хромосомные болезни (синдром Дауна, синдром Эдвардса , Патау ); патология нервной трубки плода; ихтиоз, сцепленный с полом; врожденные пороки сердца; внутриутробная инфекция.
PAPP-A (паппализин или ассоциированный с беременностью протеин A )	Во время беременности уровень белка постепенно растет.	12-я неделя беременности (после 14-й недели тест считается неинформативным )	хромосомные болезни (синдромы Дауна, Эдвардса и Патау ); угроза выкидыша; сниженный вес плода (для данного срока ).
Плацентарный лактоген	Появляется в крови с 6-й недели беременности. Уровень гормона повышается пропорционально сроку беременности (то есть по мере увеличения плаценты, где он и вырабатывается ) до 34-й недели.	На 15 – 20-й и 24 – 28-й неделях беременности.	резус-конфликтная беременность.

Скрининг новорожденных

Скрининг-тест новорожденных проводят, чтобы исключить наличие у ребенка некоторых наследственных заболеваний, которые не всегда можно выявить до рождения, но которые необходимо обнаружить как можно раньше. Скрининг тест обычно проводят перед выпиской малыша и его мамы из роддома (на 4 – 5-й день у доношенного и на 7-й у недоношенного ребенка ). Для этого у новорожденного берут кровь из пятки (всего несколько капель ), поэтому тест часто называют «пяточным» или просто «пяточка».

Скрининг новорожденных включает анализ крови на следующие наследственные заболевания:

• фенилкетонурия;
• врожденный гипотиреоз;
• галактоземия;
• муковисцидоз;
• адреногенитальный синдром.

Данные об анализе получают через 10 дней. Родителей информируют, только если у ребенка имеется одно из этих заболеваний.

Цитогенетический анализ

Цитогенетический анализ – это микроскопическое изучение генетических структур клетки (хромосом ). Цитогенетический анализ позволяет выявить аномалии числа и строения хромосом, то есть хромосомные заболевания.

Цитогенетический анализ включает:

• Кариотипирование . Кариотипированием называется определение кариотипа, то есть подсчет количества хромосом и оценка их структуры (каждая хромосома имеет характерный рисунок ). В качестве материала для исследования используют лимфоциты крови, костный мозг или биоптат ворсинок хориона (оболочка плодного яйца ). Полученные клетки выращивают на питательных средах, после чего их окрашивают и исследуют под микроскопом (хромосомы под микроскопом очень похожи на пары носков с разноцветными полосками ). Нормальный мужской кариотип – это 46 XY, а нормальный женский – 46 XX. Все остальные варианты являются отклонением от нормы.
• Определение полового хроматина . Половой хроматин – это маленькое треугольное или округлое пятнышко, которое расположено в ядре клетки. Половой Y-хроматин представляет собой участок Y-хромосомы (мужской хромосомы ), который определяется у мужчин, а X-хроматин – это инактивированная X-хромосома. Одна из двух X-хромосом, которые ребенок получает от каждого родителя, подвергается разрушению (так как в клетке должная быть одна X-хромосома ). Этот анализ помогает определить генетический пол ребенка, который при некоторых заболеваниях не соответствует анатомическому (гермафродитизм ). В качестве материала для определения полового хроматина берут мазок с ротовой полости.

анализ ДНК )

Молекулярно-генетическая диагностика (анализ ДНК ) – это исследование конкретных участков ДНК для выявления генных и митохондриальных болезней. ДНК, которая содержится в ядре одной клетке, несет в себе информацию о геноме всего организма. В качестве материала для исследования ДНК используют лейкоциты (анализ крови ), клетки околоплодной жидкости (амниоцентез ), ворсинки хориона (биопсия хориона ), мазок с полости рта или обычный волос.

Анализ ДНК позволяет установить:

• пол ребенка еще во время беременности;
• наличие наследственных моногенных болезней;
• наличие наследственной предрасположенностью к болезням (мультифакториальные болезни );
• митохондриальные болезни.

ДНК-диагностика, в зависимости от цели, бывает следующих видов:

• подтверждающая ДНК-диагностика – уточнение предполагаемого наследственного заболевания;
• пресимптоматическая ДНК-диагностика – выявление наследственных болезней до появления их симптомов;
• ДНК-диагностика носительства – обнаружение мутировавших генов, которые вызывают болезнь у потомков определенного пола, например, носителем гемофилии является женщина (не имеют симптомов ), но болеют исключительно мальчики;
• пренатальная ДНК-диагностика – исследование генетического материала плода во время беременности;
• преимплантационная генетическая диагностика – выявление генетических аномалий у эмбрионов (при экстракорпоральном оплодотворении ) до того как они будут имплантированы (введены ) в матку.

Профилактическое молекулярно-генетическое исследование включает скрининги на наследственные заболевания.

Существуют следующие скрининги на носительство наследственных болезней:

• мини скрининг – анализ 20 мутаций, которые встречаются наиболее часто (например, мутации при муковисцидозе и гемохроматозе );
• стандартный скрининг – позволяет обнаружить более 100 заболеваний;
• экспертный скрининг – позволяет за одно исследование выявить около 2500 тысяч генов, ответственных за развитие наследственных болезней.

Кроме того, разрабатываются специальные скрининги для людей разных рас и национальностей, в которых учтены наиболее распространенные среди представителей конкретной нации болезни.

Анализ ДНК позволяет получить генетический паспорт, куда в виде наборов букв и цифр записываются данные о генах человека.

Генетический паспорт содержит следующую информацию:

• предрасположенность к заболеваниям (в том числе и онкологическим );
• носительство генных мутаций;
• имеющиеся генетические болезни;
• данные об эффективности лекарств и их необходимой дозе;
• чувствительность данного организма к конкретным вирусам и бактериям ;
• предпочтительный стиль жизни (диета , спорт ).

ДОТ-тест

ДОТ-тест – это метод выявления хромосомных болезней с помощью анализа ДНК плода, которые можно обнаружить в крови у матери во время беременности. Тест можно проводить с 10-й недели беременности. Для анализа берется образец крови матери, после чего оттуда выделяют свободно циркулирующие ДНК плода и проводят их генетическое исследование. Результаты можно получить через 12 дней.

ДОТ-тест позволяет выявить следующие хромосомные аномалии:

• синдром Дауна;
• синдром Эдвардса;
• синдром Патау;
• синдром Шерешевского-Тернера;
• синдром Клайнфельтера.

Иммунологические методы диагностики

Иммунологические методы основаны на определении антигенов, которые играют важную роль в развитии аутоиммунных болезней, а также болезней несовместимости матери и плода.

Иммунологический анализ позволяет обнаружить:

• антитела в крови и молоке матери к антигенам плода во время беременности (несовместимость матери и плода );
• комплексы антиген-антитело в крови у новорожденного (гемолитическая болезнь новорожденного );
• специфические иммуноглобулины класса E, которые обнаруживаются у больных бронхиальной астмой, атопическим ринитом и атопическим дерматитом .

Какие болезни лечит генетик?

Лечением наследственных болезней занимается не сам генетик, а практикующие врачи различных специальностей. Однако врачи-генетики составляют схемы лечения и профилактики, которые лечащие врачи используют в качестве ориентира.

Существуют следующие методы лечения наследственных болезней:

• Этиологическое лечение – это устранение причины болезни (этио – причина ) с помощью генной терапии. Генная терапия – это замена измененного генетического материала на нормальный участок ДНК (экспериментальные методы ).
• Патогенетическое лечение – в медицине используют термин «патогенетический», когда речь идет о механизме развития болезни (патогенез – ход патологического процесса ). Таким образом, цель патогенетического лечения это вмешательство в ход патологического процесса в организме на уровне ферментов, их субстратов (веществ, на которые эти ферменты воздействуют ) или замещение конечного продукта, который должен образоваться после воздействия фермента на субстрат.
• Хирургическое лечение – проводится, если наследственное заболевание приводит к изменению анатомии органа. В некоторых случаях достаточно провести коррекцию (пластическую операцию ), в других – необходимо удаление органа или его части. Если орган является жизненно необходимым, и у него нет пары (например, почки ), то после его удаления человеку пересаживают донорский орган или ткань.
• Симптоматическое лечение – устранение или смягчение проявлений болезни. Этот метод применяется при всех генетических болезнях и очень часто является единственным способом лечения.

Болезни, план лечения которых составляет врач-генетик

Заболевание	Основные методы лечения	Длительность лечения	Прогноз
Фенилкетонурия	диетотерапия – исключение фенилаланина из рациона, применение особых смесей аминокислот (фенил-фри, нутриция ); симптоматическое лечение – улучшение мозгового кровообращения (пирацетам ), метаболизм тканей (сапроптерин ).	- диетотерапию начинают сразу после постановки диагноза и продолжают до 16 – 18 лет; К диете прибегают также, если женщина с фенилкетонурией планирует забеременеть; Симптоматическое лечение назначается в индивидуальном порядке.	чем раньше выявлена болезнь и назначена диета, тем прогноз благоприятнее.
Галактоземия	диетотерапия – исключение молока и молочных продуктов, применение молочных смесей, не содержащих лактозу; симптоматическое лечение – борьба с обезвоживанием (введение жидкостей внутривенно ), поддержание нормального уровня глюкозы в крови, антибиотики .	- диету нужно поддерживать постоянно; Медикаментозное лечение проводят при появлении симптомов.	чем раньше начинают диету, тем лучше прогноз; имеется риск «поздних» осложнений (нарушение речи, задержка физического развития, недостаточность яичников у девочек ).
Лактазная недостаточность	- длительность лечения (курсами или постоянно ) зависит от тяжести заболевания.	прогноз зависит от состояния легких (легочно-сердечной недостаточности ); средняя продолжительность жизни обычно 35 лет.
Болезнь Гоше	медикаментозное лечение – заместительная терапия недостающими ферментами (церезим, завеска ); хирургическое лечение – удаление селезенки (частичное или полное ), трансплантация костного мозга.	- требуется постоянный прием (инъекции ) недостающего фермента.	болезнь может иметь доброкачественное течение (прогноз благоприятный ) и злокачественное (дети погибают в возрасте 1 – 2 года ).
Гемохроматоз	диетотерапия – исключение продуктов, содержащих железо (например, мясо, яблоки ); выведение железа из организма – кровопускания; медикаментозное лечение – десферал; хирургическое лечение – протезирование суставов.	- диету поддерживают постоянно; Кровопускания проводят до нормализации содержания железа в крови; Препараты применяют длительно.	прогноз не слишком благоприятный, имеется высокий риск цирроза и рака печени , а также тяжелой анемии.
Болезнь Вильсона	диетотерапия – исключение продуктов, богатых медью (например, мясо, морепродукты ); медикаментозное лечение – связывание меди (D-пеницилламин ), уменьшение всасывания меди в кишечнике (сульфат цинка ); антидепрессанты , гепатопротекторы и другие препараты; хирургическое лечение – трансплантация печени.	- длительность лечения зависит от тяжести заболевания на момент ее диагностики; Требуется постоянная диета.	болезнь с течением времени прогрессирует, поэтому, чем раньше начать лечение, тему лучше будет прогноз.
Синдром Жильбера	профилактика обострений – исключение алкоголя, обезвоживания, голодания и препаратов, перегружающих печень; диетотерапия – ограничить острые, жирные и консервированные продукты; симптоматическое лечение – гепатопротекторы (гепабене, карсил ), ферменты (фестал, мезим ), витамины (особенно B6 ).	- лекарственные препараты применяют обычно в период обострения.	прогноз благоприятный, некоторые авторы считают этот синдром особенностью организма.
Адреногенитальный синдром	медикаментозное лечение – заместительная гормональная терапия ; хирургическое лечение – коррекция наружных половых органов у девочек.	- заместительная гормональная терапия проводится в течение всей жизни.	при своевременном лечении у девушек формируются женские половые признаки и менструальный цикл.
Вторичный гипотиреоз	заместительная гормональная терапия – прием левотироксина (гормона щитовидной железы ).	- необходимо пожизненное лечение левотироксином.	прогноз благоприятный, если лечение начато до 3 месяцев жизни и после проводится регулярно; при отсутствии лечения у ребенка развивается кретинизм .
Подагра (наследственная )	диетотерапия – исключение продуктов, богатых веществами, которые в организме превращаются в мочевую кислоту (субпродукты, морепродукты, мясо ); медикаментозное лечение – угнетение воспалительной реакции (колхицин, ибупрофен ), торможение образования мочевой кислоты (аллопуринол ).	- диету необходимо поддерживать постоянно; Лечение проводят длительно, в некоторых случаях показан постоянный прием препаратов.	болезнь обычно проявляется после 40 лет; имеется высокий риск развития артериальной гипертензии, сахарного диабета.
Синдром Марфана	симптоматическое хирургическое лечение – протезирование клапанов сердца и аорты, коррекция зрения и пластика грудной клетки; симптоматическое медикаментозное лечение – поддержание нормального артериального давления и пульса (небиволол, периндоприл ).	- лекарственная терапия позволяет поддержать сердце и выбрать удачный момент для операции.	прогноз зависит от выраженности поражения сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поэтому раннее лечение увеличивает продолжительность жизни.
Несовершенный остеогенез	медикаментозное лечение – бисфосфонаты (бонефос, зомета ), гормон роста, витамин D3, препараты кальция и другие; хирургическое лечение – лечение переломов и укрепление костей (титановые стержни ).	- некоторые препараты нужно принимать постоянно.	прогноз обычно неблагоприятный; полностью излечить болезнь не удается, возможно только частично устранить симптомы и облегчить жизнь больного.
Гемофилия	профилактика кровотечений – исключить занятие физкультурой, нельзя принимать аспирин , маленькие дети могут носить защитные наколенники и налокотники; лекарственная терапия – введение нужных факторов свертывания (VIII и IX ), свежезамороженной плазмы внутривенно, прием ангиопротекторов и гемостатиков (дицинон, аминокапроновая кислота ).	- длительность остановки кровотечения зависит от его выраженности - «малые» кровотечения ликвидируются за 2 – 3 дня, а «большие» – в течение 1 – 2 недель.	склонность к кровотечениям сохраняется в течение всей жизни; имеется риск заражения вирусным гепатитом или ВИЧ при переливании компонентов крови; продолжительность жизни зависит от тяжести заболевания.
Гемоглобинопатии	профилактика обострений – достаточное питье, пребывание на свежем (но не холодном ) воздухе; трансфузионная терапия – переливание крови или эритроцитарной массы; медикаментозное лечение – фолиевая кислота , гидроксимочевина (при серповидно-клеточной анемии ); хирургическое лечение – трансплантация костного мозга, удаление селезенки.	- фолиевую кислоту нужно принимать каждый день; Переливание крови проводят периодически для поддержания нормального уровня гемоглобина в крови.	часто болезнь протекает бессимптомно; при некоторых формах (серповидно-клеточная анемия ) правильное лечение позволяет людям иметь детей и дожить до старости; при талассемиях пересадка костного мозга от брата и сестры является во многих случаях эффективным лечением.
Ихтиоз, сцепленный с полом (врожденный )	медикаментозное лечение – этретинат и ацитретин внутрь, смягчающие средства (вазелин, пропиленгликоль, салициловая кислота ) местно.	- лечение проводят до стабилизации состояния, после чего дозу препаратов постепенно уменьшают до минимальной эффективной.	прогноз не улучшается с возрастом, в отличие от других форм ихтиоза; заболевания обостряется в холодное время года.
Буллезный эпидермолиз (наследственная пузырчатка )	медикаментозное лечение – дифенин, эритромицин , витамин E, ретинол, тигазон; местное лечение – коллагеновое губчатое покрытие на эрозии, препараты местного действия (антисептики, бепантен, солкосерил, левомеколь ), физиотерапия (УФ-облучение ); лечение отдельных симптомов – антибиотики, антигистаминные препараты (зиртек ), переливание крови, поливитаминные препараты, облепиховое масло полоскание полости рта отварами.	- препараты принимают длительно; В период обострения ведется активное лечение, а вне обострений – общеукрепляющее.	прогноз при простых формах более благоприятный; при распространенной форме и осложнениях (длительно не заживающие раны ) есть риск злокачественного перерождения кожи (спиналиома ).
Хорея Гентингтона	медикаментозное лечение – смягчение симптомов (галоперидол, хлорпромазин, резерпин, сибазон ).	- выбор лекарств и необходимость их назначения решается индивидуально.	прогноз неблагоприятный, болезнь прогрессирует медленно, но неуклонно; продолжительность жизни после появления первых симптомов составляет в среднем 17 лет.
Дальтонизм	ношение специальных очков.	–	болезнь влияет только на качество жизни.
Хромосомные болезни	хирургическое лечение – коррекция некоторых пороков развития; симптоматическое лечение – проведение заместительной гормональной терапии, лечение злокачественных осложнений, профилактика инфекций.	- медикаментозное лечение отдельных симптомов возможно только при некоторых болезнях (синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера ).	прогноз зависит от конкретной болезни; продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов.
Митохондриальные болезни	немедикаментозное лечение – физиотерапия, аэробная гимнастика, легкая или умеренная физическая нагрузка; медикаментозное лечение – лечение эпилепсии, сердечной недостаточности , почечной и печеночной недостаточности, улучшение метаболизма клеток; хирургическое лечение – блефаропластика (пластика верхнего века ), кохлеарная имплантация (лечение тугоухости ), трансплантация сердца, почек, печени и другие виды коррекции.	- в некоторых случаях лечение проводится курсами; При возникновении симптомов недостаточности органов требуется постоянное лечение медикаментами.	прогноз зависит от многих факторов; чем раньше возникают симптомы, тем хуже прогноз.
Болезни с наследственной предрасположенностью	профилактика – анализ ДНК на наличие предрасположенности и предотвращение воздействия провоцирующих болезнь факторов (например, контакт с аллергеном , жирная пища ); лечение проявлений болезни – осуществляется врачами различных специальностей (например, бронхиальную астму лечат пульмонологи или терапевты, инфаркт – кардиологи ); хирургическое лечение – коррекция врожденных пороков развития.	- после того как болезнь проявляется, требуется постоянное лечение и контроль со стороны врачей.	прогноз зависит от многих факторов, например, от выраженности длительности воздействия внешних факторов, от особенностей самого организма; при злокачественных образованиях, имеющих наследственную предрасположенность раннее обнаружение (еще до развития симптомов ) предрасположенности помогает организовать своевременное лечение.
Гемолитическая болезнь новорожденных (резус-конфликтная беременность )	фототерапия; переливание крови ребенку; очищение кишечника; активация функций печени (фенобарбитал ); желчегонные препараты (аллохол, холестирамин ); дезинтоксикация (введение растворов внутривенно ); введение анти-D-глобулина женщинам, имеющим отрицательный резус (в 1-й день после родов ).	- лечение проводят до исчезновения симптомов и восстановления уровня гемоглобина.	прогноз в целом благоприятный при своевременном выявлении и лечении; также прогноз зависит от тяжести заболевания (количество погибших эритроцитов и длительность гемолиза ).

Academy of Regenerative Medicine is a training, research, medical, recreational, regenerative and gerontology (rejuvenation) institution, founded in Swiebodzice, Poland in 2010. In a short period of time Academy of Regenerative Medicine gained worldwide fame and became one of the leading medical centers in Europe. Patients from 30 countries (the USA, Canada, Australia, Israel, EU, CIS, Asian and African countries) have already undergone successfully their treatment and regeneration in our center. The Academy of Regenerative Medicine is not only a leader in preventing and treating many chronic incurable and genetic diseases but the only center in the world in which the integrated method of body regeneration with the help of simple harmless natural techniques is implemented and widely used. A promising new direction in complementary and regenerative medicine was developed, proven and implemented in practice in our center.

The invaluable advantage of this technique is the rapid restoration, regeneration and rejuvenation of the body in so much that our patients in any condition and at any age almost completely stop taking any medications, including painkillers, food supplements. They also stop restricting their food and keeping to any diet. THEY LIVE A FULL LIFE WITHOUT DISEASES AND MEDICATIONS!

The Academy of Regenerative Medicine works on the basis of the author’s method of Aliaksandr Haretski «The method of human organ regeneration, biological body rejuvenation, integrated healing of chronic “incurable” diseases and aging with the help of regenerative medicine techniques».

You can get acquainted with the basic elements of our method on the official website of our Academy www.acadregmed.com We have posted lots of practical information there. You can learn how to effectively cleanse the body of harmful toxins and parasites, how to eliminate the main causes of diseases and boost the immune system. You can also learn how to launch the mechanisms of body regeneration and self-healing in sick people with various severe diseases.

OUR REGENERATION METHOD IS UNPARALLELED ANYWHERE ELSE IN THE WORLD!

Our Academy of Regenerative Medicine is the only health care institution in the world in which only harmless natural methods of treatment and our own know-how developments are used. It allows us to achieve such incredible results in treating many diseases. Our method, the only effective one for treatment of many incurable diseases, is YOUR LIFE WITHOUT DISEASES AND MEDICATIONS!

UNIQUE POSITIVE SIDE EFFECTS!

The uniqueness of our method is that it allows us to stop the aging process and replace the name of many “incurable diseases” with “curable diseases”. The use of this technique offers an opportunity to give people a new lease on life at minimal cost. It’s universal and harmless. It has virtually no contraindications. It can be effectively used not only for prevention and treatment of many diseases but also for body rejuvenation at any age. The positive side effect, which manifests itself as the regeneration and rejuvenation not only of the skin but also of the whole human body, means that this is the best place on earth to relax and improve your health and beauty. After undergoing treatment in our Academy, every person looks and feels healthy and many years younger without any plastic surgery. We invite you to see it for yourself!

PROFESSIONALISM AND QUALITY!

The Academy of Regenerative Medicine has earned high accolades and recognition from its patients all over the world owing to our highly professional specialists, our high level of customer service and the possibility of comprehensive disease treatment. The staff of our center speaks Polish, Russian, English and many other languages fluently and provides high-quality assistance to patients from any country.

REASONABLE PRICES!

The cost of our services, compared with the cost of services of other medical centers in European countries, the USA, Japan and even China, is tens or even hundreds of times lower than when using other methods of treatment of incurable diseases. Our prices are lower but the effectiveness is higher!

A HIGH QUALITY OF LIFE AFTER THE BODY REGENERATION!

The important advantage of our work is a high quality of life of our patients after their treatment in our center with healthy organs and rejuvenated cells in the whole body, with a strong immune system, without diseases and drugs.

THE SALUBRIOUS CLIMATE!

Our Academy is located in the foothills area in the south-western part of Poland. The main advantages of this region are clean air and a mild climate with favorable weather conditions all the year round.

COMFORTABLE ACCOMMODATION!

We offer comfortable self-catering accommodation with home atmosphere in well-equipped one bedroom and two bedroom apartments with a bathroom and a kitchen in our center. It allows our patients not to feel like staying in hospital and provides psychological comfort.

HOW TO CHOOSE A COURSE OF REGENERATIVE THERAPY CORRECTLY?

After getting acquainted with the information posted on our website many people think that we are wizards and within a week we can eliminate big problems that have existed for many years. Sometimes very quick fantastic results are achieved in our center - God works miracles, but this is an exception. In most cases, we and our patient must work hard and long hours with the help of God in order to achieve a goal. Our task is to cleanse the body and make it replace its old, sick and damaged cells with young and healthy ones. The regeneration process of the very damaged and weakened body is very time consuming. We can only recommend the right course of regenerative therapy for you. The choice always remains with the patient and depends on his faith, desires and possibilities! And thereby the result depends on your choice!

YOUR DESTINY LIES IN YOUR HANDS!

THE COST OF THE COURSE OF REGENERATIVE THERAPY!

In most cases, patients who come to our Academy are interested in treating only one organ, more affected by their diseases . But we are engaged in health improvement and regeneration of the whole body rather than its separate damaged parts.

A modern man strives to stay young and healthy as long as possible. Now, fortunately for us, we have such an opportunity thanks to Mr. Aliaksandr Haretski

• People die not of old age, but of diseases. We have found a universal way how to get rid of chronic and incurable diseases and prolong people’s lives for long. Our method of whole body regeneration is not a theory. It is tested and successfully used in practice.

We offer various courses of regenerative therapy for the prevention, preservation, restoration and improvement of health, the use of which allows us:

To do the full body cleanse, encourage the body to heal itself and halt the progression of many diseases. It may be said without exaggeration that it is the best way to regenerate the human body, prevent various diseases and stop the aging process: 13-30 - day programs.

1+ to halt the progression of the disease or get rid of it in the case of mild and intermediate forms of «incurable» diseases: 30-60- day programs.

1 and 2+ to get rid of diseases in the case of severe «incurable» and even genetic forms of diseases, to regain previously lost functions, to launch the process of regeneration and rejuvenation in elderly and seriously ill people, as well as patients who need organ transplants without any transplant surgeon only with the help of our method of whole body regeneration: a few courses of 30 – day or 60 – day programs or a 365 - day program.

The cost and duration of a course are determined individually for every patient by the specialists of the Academy and depend on the patient’s state of health. The basic prices on the basis of which the cost of services is calculated are shown below.

The Cost of Services in the Academy of Regenerative Medicine, Swiebodzice, Poland.

Programs of detoxification, body cleanse and disease prevention

	Light 6-day	Light 13-day	Intensive 6-day
The cost of procedures	190x6=1140 eur	168x12=2016 eur	225x6=1350 eur
	25x6=150 eur	25x13=325 eur	25x6=150 eur
	38x6=228 eur	38x13=494 eur	38x6=228 eur
The cost of meals	19x4=76 eur	19x9=171 eur	19x4=76 eur
The costs of a body cleanse program +meals +accommodation in a standard room	1366 eur (1 day–228 eur)	2512 eur (1 day–193 eur)	1576 eur (1 day–263 eur)
The costs of a body cleanse program +meals +accommodation in a lux room	1444 eur (1 day–241 eur)	2681 eur (1 day–206 eur)	1654 eur (1 day–276 eur)

Programs for disease prevention, health improvement, body cleanse, organ regeneration, whole body regeneration, body rejuvenation, beauty therapy, rehabilitation and physiotherapy to restore the reserve capacity of the human body and achieve the highest sport results by athletes

	13-day	20-day	30-day
The cost of procedures	223x12=2676 eur	193x18=3474 eur	168x26=4368 eur
The cost of accommodation in a standard room	25x13=325 eur	25x20=500 eur	25x30=750 eur
The cost of accommodation in a lux room	38x13=494 eur	38x20=760 eur	38x30=1140 eur
The cost of meals	19x9=171 eur	19x14=266 eur	19x20=380 eur
	3172 eur (1 day–244 eur)	4240 eur (1 day–212 eur)	5498 eur (1 day–183 eur)
	3341 eur (1 day–257 eur)	4500 eur (1 day–225 eur)	5888 eur (1 day–196 eur)

Programs for disease prevention, health improvement, body cleanse, organ regeneration, whole body regeneration, body rejuvenation, beauty therapy, rehabilitation and physiotherapy to restore the reserve capacity of the human body and achieve the highest sport results by athletes, for the elderly and for people with chronic and incurable diseases

	60-day (30 days of procedures)	90–day (44 days of procedures)
The cost of procedures	148x30=4440 eur	148x44=6512 eur
The cost of accommodation in a standard room	20x60=1200 eur	20x90=1800 eur
The cost of accommodation in a lux room	33x60=1980 eur	33x90=2970 eur
The cost of meals	13x52=676 eur	13x78=1014 eur
The costs of a health improvement program +meals +accommodation in a standard room	6316 eur (1 day–105 eur)	9326 eur (1 day–104 eur)
The costs of a health improvement program + meals + accommodation in a lux room	7096 eur (1 day–118 eur)	10496 eur (1 day–117 eur)

	180-day (52 days of procedures)	365 day (104 days of procedures)
The cost of procedures	148x52=7696 eur	148x104=15392 eur
The cost of accommodation in a standard room	20x180=3600 eur	20x365=7300 eur
The cost of accommodation in a lux room	33x180=5940 eur	33x365=12045 eur
The cost of meals	13x164=2132 eur	13x333=4329 eur
The costs of a health improvement program +meals +accommodation in a standard room	13428 eur (1 day–75 eur)	27021 eur (1 day–74 eur)
The costs of a health improvement program +meals +accommodation in a lux room	15768 eur (1 day–88 eur)	31766 eur (1 day–87 eur)

25% off accommodation when staying in the same room for 2 or more people.