Реферат: Миорелаксанты, их применение в анестезиологии и реаниатологии. Обзор лучших современных миорелаксантов: действие, классификация и применение

Сопровождается напряжением мышц в месте, где произошли нарушения в диске и смещение позвонка. Создаётся защитное состояние мускулатуры с повышенным тонусом.

Таким способом организм пытается зафиксировать позвонок. Поэтому получается, несмотря на проблему, удерживать позвоночник в вертикальном положении.

В месте напряжения создаётся стабильный очаг боли. Сигнал об этом поступает в мозг, который в свою очередь, отдаёт команду усилить напряжение. И боль становится сильней.

Создаётся замкнутый круг. В зоне напряжения появляется скованность, может быть спазм. Такая ситуация не позволяет позвонку стать на место и добавляет отрицательное влияние на нервные окончания.

Миорелаксанты – препараты, расслабляющие мышцы. Лечащий врач определяет целесообразность их применения в каждом конкретном случае.

Миорелаксанты при остеохондрозе: классификация

Препараты делятся на две группы:

1. Периферического действия.
   Миорелаксанты проявляют действие в нервно-мышечной системе, нарушая естественную передачу импульсов. Применяют в основном при хирургических вмешательствах. Эта группа препаратов делится по механизму взаимодействия с рецепторами на два вида:
   • деполяризующие,
   • недеполяризующие.
2. Центрального действия.
   Миорелаксанты влияют на центральную нервную систему. При лечении остеохондроза применяют расслабляющие препараты центрального действия.

Какие препараты относятся к миорелаксантам

Лекарственные препараты, расслабляющие скелетную мускулатуру, называют миорелаксантами. В комплексном лечении остеохондроза применяются сравнительно с недавнего времени. До этого миорелаксанты задействовались только при операциях для снятия тонуса мышц.

Показания к применению и принцип действия

Миорелаксанты применяют при остеохондрозе в составе комплексного лечения. Препараты сами не оказывают лечебного действия. Расслабляя мышцы, дают возможность результативно провести другие эффективные мероприятия: мануальную терапию, лечебную физкультуру, массаж.

Миорелаксанты не подходят для самолечения. Препараты имеют много противопоказаний в связи с побочными эффектами, поэтому целесообразность их назначения и выбор конкретного средства может определить только врач.

Чаще всего врач прописывает миорелаксанты, если остеохондроз вызывает сильные боли и в связи с этим происходит ограничение в движениях. Препараты дополняют действие нестероидных .

В случаях, когда есть противопоказания к применению НПВС, миорелаксанты назначают, чтобы в какой-то степени их заменить: снять боль и расслабить мышцы для дальнейшей помощи.

Список препаратов

Наиболее часто при остеохондрозе применяют препараты:

1. :
   Специалисты относят лекарственное средство к наиболее безопасным препаратам эффективного действия в сравнении с основной массой миорелаксантов.
   • Хорошо переносится.
   • Даёт возможность снизить применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Мидокалм расслабляет спазм мышцы, а Лидокаин в его составе даёт анальгезирующий эффект.
   • У пациента не наблюдается снижение умственной и физической активности.
2. :
   • Препарат эффективен при хронической мышечной спастике. Применяют его также при остром спазме мышц.
   • Снимает спазм и увеличивает силу сокращений мышц.
3. Тизанидин:
   • Применяют при возникновении спазма в мышцах спины при остеохондрозе.
   • Уменьшает сопротивление мышц во время пассивных движений.
4. Баклофен:
   • Хорошо переносится.
   • Применяют при боли в спине средней и более тяжёлой степени.
   • В сочетании с другими препаратами даёт возможность сократить время лечения.

Лекарства центрального действия

Активное вещество
Толперизон	Лидокаин + Толперизон	Хлорзоксазон	Тизанидин	Баклофен
Название препаратов
Мидокалм	Мидокалм-Рихтер	Хлорзоксазон	Сирдалуд	Баклосан
Толперизон- OBL			Тизалуд	Лиорезал Интратекальный
			Тизанидин
			Тизанидин-Тева

Таблетки периферического действия

Препараты применяют при процедурах:

• хирургические вмешательства,
• вправления вывихов,
• интубация трахеи.

Для комплексного лечения остеохондроза миорелаксанты периферического действия не применяются.

Недеполяризующие релаксанты			Деполяризующие релаксанты
Длительного действия	Среднего действия	Короткого действия	Ультракороткого времени действия
Панкурониум (павулон)	Рокурониум(эсмерон)	Мивакуриум (мивакрон)	Суксаметоний
Пипекурониум (ардуан)	Атракуриум (тракриум)
Тубокурарин (тубарин)	Цисатракуриум (нимбекс)
	Векурониум (норкурон)

Побочные эффекты

В помощь больным, страдающим остеохондрозом, назначают для комплексной терапии миорелаксанты центрального действия. Врач оценивает целесообразность назначения, учитывая в каждом случае возможность негативных последствий.

Миорелаксанты могут вызывать побочные эффекты:

• мышечную слабость,
• головную боль,
• снижение внимания,
• сухость в ротовой полости,
• нарушение в работе печени,
• угнетающее действие на работу центральной нервной системы,
• внезапные судороги,
• расстройство пищеварения, тошнота, боль в области живота,
• сонливость,
• апатию,
• нарушение давления в сторону понижения или повышения,
• расстройство сна,
• аллергические реакции: сыпь, бронхоспазм, анафилактический шок,
• возможны галлюцинации,
• снижение частоты ритма сердца,
• эмоциональная нестабильность, депрессия,
• нарушения мочеиспускания.

В связи с большим набором возможных побочных реакций препараты применяют в условиях больничного лечения или дома под наблюдением специалиста. На это время исключается деятельность, требующая повышенного внимания, вождение автомобиля.

Миорелаксанты не назначают на длительное время приёма. Это связано с возможными отрицательными реакциями организма, способностью препаратов вызывать привыкание и увеличивать вес пациента.

Противопоказания

Особенностью центральных миорелаксантов является их быстрая всасываемость органами пищеварения. Метаболиты препаратов появляются в печени и выводятся почками с мочой. Среди списка препаратов только Баклофен выводится в неизмененном состоянии.

Быстрая всасываемость миорелаксантов увеличивает список противопоказаний к их применению:

• почечная недостаточность,
• заболевания печени,
• болезнь Паркинсона,
• беременность,
• кормление грудью,
• атеросклероз,
• эпилепсия,
• язва желудка,
• наркозависимость,
• психическая нестабильность,
• миастения,
• аллергия на препарат.

Миорелаксанты могут быть уместными в комплексной терапии остеохондроза. Их применение требует осторожности и квалифицированного медицинского сопровождения.

Расслабление скелетных мышц может быть вызвано регионарной анестезией, высокими дозамиингаляционных анестетиков, а также препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу (их общепринятое название - миорелаксанты). В 1942 г. Гарольд Гриффит опубликовал результаты применения очищенного экстракта кураре (яда, которым южноамериканские индейцы смазывали наконечники стрел) при анестезии. Миорелаксанты быстро стали неотъемлемой частью лекарственного арсенала анестезиолога. Как отметил Гриффит, миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц, а не анестезию.

N.B. Миорелаксанты не приводят к утрате сознания, амнезии и аналгезии.

Нервно-мышечная передача

Место, где мотонейрон вступает в контакт с мышечной клеткой, называется нервно-мышечным синапсом (см. рисунок). Клеточные мембраны мотонейрона и мышечной клетки разделены узким промежутком (20 нм) - синаптической щелью. Когда потенциал действия деполяризует терминаль мотонейрона, ионы кальция поступают извне в цитоплазму нерва, что вызывает слияниесинаптических пузырьков с пресинаптической терминальной мембраной и высвобождение содержащегося в них ацетилхолина в синаптическую щель.

Рисунок.

Молекулы ацетилхолина диффундируют через синаптическую щель и взаимодействуют сникотиночувствительными холинорецепторами (н-холинорецепторами) специализированной части мембраны мышечной клетки - концевой пластинкой скелетной мышцы.

Каждый холинорецептор состоит из пяти белковых субъединиц, две из которых (α-субъединицы) одинаковы и способны связывать молекулы ацетилхолина (одна α-субъединица - одно место связывания). Если оба места связывания заняты двумя молекулами ацетилхолина, то конформация субъединиц изменяется, что приводит к кратковременному (на 1 мс) открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора (см. рисунок).

Рисунок . Связывание ацетилхолина с рецептором концевой пластинки скелетной мышцы приводит к открыванию канала и вызывает ионный ток

Через открытый канал начинают поступать катионы (натрий и кальций - извне внутрь клетки, калий - из клетки наружу), что вызывает появление потенциала концевой пластинки. Содержимое одного синаптического пузырька - квант ацетилхолина - вызывает миниатюрный потенциал концевой пластинки (1 квант - 10 000 молекул ацетилхолина). Если ацетилхолином занято достаточное количество рецепторов, то суммарный потенциал концевой пластинки становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Натриевые каналы в этой части мембраны мышечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в рецепторах концевой пластинки, которые открываются при взаимодействии с ацетилхолином). Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократительных белков актина и миозина, что приводит к сокращению мышечного волокна. Количество высвобожденного ацетилхолина обычно значительно превосходит минимум, необходимый для развития потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нервно-мышечной передачи: при миастеническом синдроме Итона-Ламберта высвобождается недостаточное количество ацетилхолина, при миастении (myasthenia gravis ) снижено число холинорецепторов.

Субстратспецифический фермент ацетилхолинэстераза быстро гидролизует ацетилхолин на уксусную кислоту и холин. Молекулы этого фермента (называемого также специфической, илиистинной, холинэстеразой) фиксированы в концевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов. В конечном счете ионные каналы закрываются, что приводит к реполяризации концевой пластинки. Когда распространение потенциала действия прекращается, ионные каналы в мембране мышечного волокна тоже закрываются. Кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, и мышечное волокно расслабляется.

Деполяризующий и недеполяризующий блок

Миорелаксанты подразделяют на два класса: деполяризующие и недеполяризующие (см. таблицу). Это подразделение отражает различия в механизме действия, в реакции на стимуляцию периферического нерва и в последующем восстановлении нервно-мышечной проводимости.

Деполяризующие миорелаксанты	Недеполяризующие миорелаксанты
Короткого действия	Длительного действия
Сукцинилхолин	Тубокурарин
Декаметоний	Метокурин
	Доксакурий
	Панкуроний
	Пипекуроний
	Галламин
	Средней продолжительности
	Атракурий
	Векуроний
	Рокуроний
	Короткого действия
	Мивакурий

ТАБЛИЦА . Деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты

Механизм действия

Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие ацетилхолин, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Однако в отличие от ацетилхолина деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию конечной пластинки.

Длительная деполяризация конечной пластинки приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: как уже говорилось ранее, мощный потенциал концевой пластинки способен деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открывание натриевых каналов, однако, носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация конечной пластинки. В свою очередь реполяризация конечной пластинки невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами. Так как каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно-мышечной проводимости принято называть I фазой деполяризующего блока.

Недеполяризующие миорелаксанты тоже связываются с холинорецепторами, но это не приводит к конформационным изменениям, вызывающим открывание канала. Так как при этом ацетилхолин не взаимодействует с рецепторами, то потенциал концевой пластинки не возникает.

N.B. Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты холинорецепторов, а недеполяризующие - как конкурентные антагонисты.

Это основное различие в механизме действия объясняет разницу во влиянии препаратов на организм при некоторых заболеваниях. Например, хроническое снижение высвобождения ацетилхолина (при травматической денервации мышцы) стимулирует компенсаторное увеличение холинорецепторов на концевых пластинках скелетных мышц. Это потенцирует действие деполяризующих миорелаксантов (up-регуляция - деполяризуется больше рецепторов), но ослабляет эффект недеполяризующих миорелаксантов (необходимо блокировать больше рецепторов). Снижение числа холинорецепторов (например, down-регуляция при миастении), напротив, ослабляет действие деполяризующих миорелаксантов и потенцирует действие недеполяризующих.

Реакция на стимуляцию периферического нерва

Мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа обсуждался здесь. Для стимуляции используют электрические супрамаксимальные импульсы квадратной формы. Широко распространены четыре режима стимуляции.

Тетаническая стимуляция: непрерывная серия импульсов частотой 50-100 Гц, подаваемых в течение 5 с.

Одиночный стимул: одиночный импульс длительностью 0,2 mc.

Серия из четырех импульсов (английское название - train of four , сокращенно TOF ; в дальнейшем будет использоваться общепринятый термин « TOF -режим»): серия из четырех импульсов длительностью 0,2 mc каждый, подаваемых на протяжении 2 с (частота 2 Гц).

Стимуляция в режиме двойной вспышки (СРДВ): серия из трех коротких (0,2 mc) им­пульсов с интервалом 20 mc (частота 50 Гц), затем пауза длиной 750 mc, после чего повторяется два (СРДВ3,2) или три (СРДВ3,3) импульса, аналогичных начальным.

Затухание, т. е. постепенное снижение вызванного мышечного ответа при длительной или повторяющейся стимуляции нерва, характерно для действия недеполяризующих миорелаксантов. Затухание объясняется тем, что недеполяризующие миорелаксанты уменьшают количество доступного ацетилхолина, способного высвободиться при стимуляции нерва (блокада мобилизации ацетилхолина). Полноценное восстановление нервно-мышечной проводимости четко коррелирует с отсутствием затухания. Так как затухание лучше выявляется при тетанической стимуляции и при стимуляции в режиме двойной вспышки, чем при TOF-режиме и повторных одиночных стимулах, то именно первые два режима предпочтительно использовать для оценки полноценности восстановления нервно-мышечной проводимости в конце анестезии.

Способность тетанической стимуляции усиливать ответ на одиночный импульс получила названиепосттетанического облегчения . Посттетаническое облегчение может быть обусловлено компенсаторным увеличением мобилизации ацетилхолина после тетанической стимуляции.

В отличие от недеполяризующего блока для

• I фазы деполяризующего блока нехарактерно затухание при тетанической стимуляции и в TOF-режиме, не возникает и посттетанического облегчения. Однако, если доза деполяризующего миорелаксанта чрезмерно высока, качество блока изменяется - он начинает напоминать недеполяризующий.
• II фазы деполяризующего блока и может быть объяснен ионными и конформационными изменениями, возникающими при длительной деполяризации мышечной клетки.

Восстановление нервно-мышечной проводимости

N.B. Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно-мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под действием другого фермента - псевдохолинэстеразы (синонимы - неспецифическая холинэс-тераза, холинэстераза плазмы).

Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты деполяризующего блока отсутствуют.

За исключением мивакуриума недеполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ни ацетилхолинэстеразой, ни псевдохолинэстеразой. При недеполяризующем блоке восстановление нервно-мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов или же может быть вызвано воздействием специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Так как в нервно-мышечных синапсах ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество доступного ацетилхолина, конкурирующего с деполяризующими релаксантами, то они не способны устранять деполяризующий блок. В действительности, повышая концентрацию доступного ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают продолжительность деполяризующего блока.

Миорелаксанты – это спазмолитические лекарственные препараты, действие которых назначено на снятие спазмов в мышечной ткани и устранение повышенного тонуса мышц. Тем самым устраняются такие симптомы как боль и онемение. Некоторые средства имеют свойство полностью угнетать активность мускулатуры.

Показания и противопоказания

Показаниями к применению данных средств являются следующие патологии, сопровождаемые спазмом мышечной ткани:

• Остеохондроз.
• Остеоартроз.
• Люмбаго.
• Спондилез.
• Невралгия.
• Радикулит.
• Контрактура сустава.
• Протрузия позвонков.
• Межпозвоночные грыжи.
• Стеноз позвоночного канала.
• Травмы шеи, позвоночника, конечностей.

Также спазмолитики применяют при проведении операций, массажа, некоторых процедур для угнетения проводимости. Очень часто такие средства применяют в реабилитационный период после хирургических вмешательств и травм.

Применение миорелаксантов запрещено при наличии следующих показаний:

• Беременность.
• Период лактации.
• Почечная, сердечная, печёночная недостаточность.
• Эпилепсия.
• Язвенная болезнь, гастрит.
• Серьёзные патологии ЖКТ.
• Болезнь Паркинсона.
• Психические расстройства.
• Алкоголизм и наркомания.
• Повышенная утомляемость.
• Деятельность, связанная с повышенным вниманием и концентрацией.
• Детский возраст до 3 лет.

Классификация

Спазмолитики делятся на 4 вида, в зависимости от продолжительности расслабляющего эффекта:

1. Ультракороткие – расслабление возникает не более чем на 7 минут.
2. Короткие – эффект расслабления продолжается на протяжении 20 минут.
3. Средние – спазм снимается не более чем на 40 минут.
4. Длительные – мышцы расслабляются более чем на 40 минут.

В зависимости от того, как миорелаксанты взаимодействуют с рецепторами, выделяют 2 вида средств:

• Деполяризующие – вызывают кратковременные хаотичные сокращения мышечных волокон, переходящих в расслабление. Эффект от спазмолитиков данного вида непродолжителен, в основном деполяризующие препараты применяют при хирургических вмешательствах.
• Недеполяризующие – не вызывают деполяризации.

По характеру эффекта миорелаксанты бывают:

1. Центрального воздействия – активно воздействуют на ЦНС, способствуют снятию спазмов и расслаблению мускулатуры. Применяются при многих заболеваниях, характеризующихся возникновением спазмов, реабилитационном периоде после травм и операций.
2. Периферического воздействия – воздействуют на периферические отделы нервной системы, быстро блокируют передачу нервных импульсов к мышечным тканям. Чаще всего применяются во время проведения операций. При дегенеративно – дистрофических заболеваниях почти бездейственны.

Обзор средств

Самыми эффективными миорелаксантами являются такие препараты как:

• «Баклофен» - воздействует на центральную нервную систему, способствует снятию спазмов, болезненных ощущений, устранению судорог. Используется при инсультах, рассеянном склерозе, черепно – мозговых травмах, ДЦП.
• «Баклосан» - обладает спазмолитическим и обезболивающим действием, снижает тонус скелетной мышечной ткани, угнетает передачу импульсов к мускулатуре. Применяется при черепно – мозговых травмах, параличах, заболеваниях спинного мозга.
• «Тизанидин» - содержит одноимённое действующее вещество Тизанидин. Препарат центрального действия, способствует расслаблению и устранению спазмов скелетной мускулатуры. Показан к применению при дегенеративных заболеваниях позвоночника, поражениях спинного и головного мозга, неврологических болезнях, спазмах, возникающих в послеоперационный период. Не влияет на произвольные движения.
• «Сирдалуд» - миорелаксант центрального действия. Содержит действующее вещество Тизанидин, способствующий расслаблению скелетных мышц, устранению повышенного тонуса и судорог. Используется при поражениях спинного мозга, неврологических заболеваниях, острых мышечных спазмах. Является аналогом медикамента «Тизанидин». Не влияет на произвольные движения.
• «Тизалуд» - аналог «Сирдалуда» и «Тизанидина», так как содержит тот же активный компонент Тизанидин. Применяется при сильных мышечных спазмах, сопровождаемых болевым синдромом, неврологических патологиях, нарушениях мозгового кровообращения, в послеоперационный период. Не влияет на произвольные движения.
• «Мидокалм» - медикамент, воздействующий на центральную нервную систему. Показаниями к применению являются заболевания ЦНС, дегенеративно – дистрофические поражения суставов, повышенный тонус мышц, реабилитационный период после хирургических вмешательств, при нарушениях иннервации сосудов. Можно употреблять детям с 1 года.
• «Толперил» - применяется при ДЦП, судорогах, возникающих вследствие инсульта, повышенном тонусе мышц, болезнях ЦНС, дегенеративных поражениях позвоночника и суставов.
• «Мепробамат» - противосудорожное, успокаивающее, спазмолитическое средство. Эффективно при болезнях, сопровождающихся повышенным спазмом мышц, судорогах, патологиях суставов, нарушениях сна, психических заболеваниях. Является транквилизатором.
• «Мепротан» - препарат обладает миорелаксирующем эффектом, снижает тонус мускулатуры, способствует снятию нервного напряжения, устранению бессонницы, повышенной тревожности и других симптомах психических расстройств. Также применяется при судорогах. Является транквилизатором.
• «Хлорзоксазон» - миорелаксирующий медикамент центрального воздействия. Применяется при спазмах скелетной мускулатуры, способствует устранению гипертонуса и судорог. Обладает анальгезирующим эффектом.
• «Панкуроний» - недеполяризующий миорелаксант. Блокирует проведение электрических импульсов от нерва к мышце, за счёт чего наступает миорелаксация. Используют только во время проведения операций для длительного расслабления мускулатуры.
• «Тубокурарин» - миорелаксирующий препарат периферического воздействия. Применяется при хирургических вмешательствах, а также в травматологии для вправления вывихов.
• «Дитилин» - воздействует на периферическую нервную систему, блокирует нервно – мышечную передачу. Действие медикамента начинается, в среднем, через 50 секунд после введения внутривенно, ослабляет все скелетные мышцы.
• «Карисопродол» - действие препарата основано на блокировке передачи нервных импульсов от нервов к мышце. Применяется при спазмах и болезненных ощущениях в мышечной ткани, а также при её повреждениях. Чаще всего его используют в физиотерапии и при травмах.
• «Дантролен» - применяется при патологиях спинного мозга, повреждениях позвоночника, неврагии, остеохондрозе, инсульте, гипертонусе мускулатуры. Действие основано на блокировке нервно – мышечной передачи.

Правила применения

Для того чтобы эффект от применения спазмолитиков был максимальным, применять их нужно в соответствии с правилами:

1. Не назначать лечение самостоятельно, назначать его должен только лечащий специалист, исходя из вида заболевания и цели назначения.
2. Употреблять медикаменты в соответствии с назначенной дозировкой и количеством употреблений в день.
3. Применение миорелаксантов должно происходить под присмотром врача, так как данные препараты имеют большое количество побочных эффектов.
4. Лечение начинают с малой дозы, постепенно повышая её. Резко заканчивать лечение запрещено, нужно постепенно понижать дозировку.
5. Для более сильного эффекта, лечение спазмолитиками нужно проводить в комплексе с массажем, физиотерапией, ЛФК.

При неправильном применении средств могут возникнуть такие побочные эффекты как слабость, головные боли, тошнота, снижение внимания, бессонница, повышенная сонливость, повышенная возбудимость, учащённый пульс, проблемы с печенью и желудком.

А так же . История применения миорелаксантов в мировой практике
Классификация препаратов, используемых в анестезиологии ( и , и )

Классификация миорелаксантов

Современная классификация миорелаксантов основана на механизме действия и продолжительности клинического эффекта.
Классификация миорелаксантов по длительности действия:

1. Миорелаксанты длительного действия (более 50 мин) :

1. Миорелаксанты средней продолжительности действия (20–50 мин) : ,

1. Миорелаксанты короткого действия (15–20 мин):

1. Миорелаксанты ультракороткого действия (менее 10 мин) :

Классификация миорелаксантов по механизму действия (вариант прерывания рефлекторной дуги в нервно-мышечном синапсе):

1. Деполяризующие миорелаксанты (вызывают удлинение фазы деполяризации от нескольких миллисекунд до 5–6 мин и более):
2. Недеполяризующие миорелаксанты (предупреждают возникновение фазы деполяризации): ,

Клиническое применение миорелаксантов в анестезиологии

Клиническое применение миорелаксантов в большей степени зависит от квалификации анестезиолога. В настоящее время, в общей хирургии предпочтение отдается миорелаксантам средней и короткой продолжительности действия, ввиду их высокой управляемости и предсказуемости клинического эффекта. Клиническое применение ардуана (миорелаксанта длительного действия) с каждым годом снижается .

Для интубации трахеи при в плановой клинической ситуации применяются все выше перечисленные миорелаксанты. Однако, если прогнозируется технически сложная интубация трахеи () предпочтительнее использовать миорелаксант ультракороткого действия (). Комбинация эсмерона и его селективного может заменить листенон.

Нимбекс

Нимбекс (Nimbex; цисатракурия бесилат; cisatracurium besylate ) - недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия. После введения начальной дозы 0,1–0,15 мг/кг миоплегия наступает в течение 2–5 мин , интубация трахеи может быть выполнена на 2–3 минуте . Длительность клинического эффекта сохраняется 45–55 мин . Для поддержания миоплегии рекомендуются фракционное введение нимбекса 0,02–0,05 мг/кг или инфузионное 1–2 мкг/кг/мин . Повторные болюсные дозы нимбекса обеспечивают клинически эффективную миоплегию в течение 20–30 мин.
Важно отметить, что основная часть нимбекса (около 80%) подвергается спонтанной биодеградации по механизму саморазрушения неферментным путем (элиминация Хофманна ), а 20% неизмененного миорелаксанта выводится с мочой.

Эсмерон

Эсмерон (Esmeron ; рокурония бромид; rocuronium bromide) - средней продолжительности действия . После введения стандартной индукционной дозы 0,6 мг/кг комфортные условия для интубации трахеи возникают через 1 минуту, длительность действия при этом составляет 30–40 мин . При амбулаторных операциях короткой продолжительности в дозах 0,3–0,45 мг/кг рокурония бромид обеспечивает наступление миоплегии в течение 2 мин, а клиническая продолжительность составляет в среднем 14 и 20 мин соответственно. Увеличение индукционной дозы до 0,9–1 мг/кг позволяет выполнить интубацию трахеи в течение 45–60 с , однако это приводит к увеличению клинической продолжительности действия до 50–70 мин . Использование этого методического приема целесообразно лишь в тех случаях, когда предполагаемая продолжительность оперативного вмешательства превышает 40 мин . После назначения первоначальной дозы эсмерона дальнейшее поддержание миоплегии возможно путем дискретного введения препарата в дозе 0,15–0,3 мг/кг каждые 15–20 мин в зависимости от вида, длительности анестезии и операции. Инфузионная тактика использования эсмерона со скоростью 5–12 мкг/кг/мин оправдана при длительных оперативных вмешательствах.

У эсмерона самое быстрое время начала из всех недеполяризующих миорелаксантов, доступных в настоящее время. Максимальный эффект дозы 0,25–0,5 мг/кг в мышцах гортани развивается после 1,5 мин.

Тракриум

Тракриум (Tracrium; атракурия бесилат; atracurium besylate ) - недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия . Для интубации трахеи рекомендуемая доза составляет 0,5–0,6 мг/кг . Миоплегия возникает спустя 2–2,5 мин , при этом длительность клинического эффекта не превышает 30–35 мин . Дальнейшее поддержание миоплегии возможно с помощью дробных введений препарата в дозе 0,1–0,2 мг/кг каждые 15–30 мин или в виде инфузии со скоростью 5–9 мкг/кг/мин . Длительность восстановления не зависит от продолжительности инфузии или кратности введения тракриума. Глубина и продолжительность миоплегии могут увеличиваться при дыхательном и метаболическом ацидозе, гипотермии. Обратный эффект наблюдают при дыхательном и метаболическом алкалозе. Фармакокинетический профиль тракриума практически не изменяется при нарушении функции печени и почек , поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата у этой категории больных. Тракриум практически не оказывает прямого влияния на сердечно-сосудистую систему . Изменения показателей гемодинамики при использовании этого миорелаксанта обусловлены его гистаминогенными свойствами. Кроме того, гистаминолиберирующий эффект тракриума может вызвать бронхоспазм .

Очень важно , что элиминация тракриума осуществляется двумя путями: 45% спонтанная биодеградация Хофманна , часть препарата метаболизируется эстеразами легких. Почечная экскреция у пациентов без гепаторенальной патологии может достигать 40%.

Мивакрон

Мивакрон (Mivacron; мивакурия хлорид; mivacurium chloride ) - недеполяризующий миорелаксант короткого действия . Рекомендуемые дозы для интубации трахеи у взрослых пациентов составляют 0,15–0,25 мг/кг . Клинический эффект развивается в течение 2–3 мин и длится 15–20 мин. Поддержание миоплегии в ходе анестезии осуществляют дробно по 0,05–0,1 мг/кг каждые 15 мин или инфузионно в дозе 3–15 мкг/кг/мин . Время достижения максимального эффекта зависит от дозы и возраста пациента и составляет: у взрослых 2–5 мин при введении 0,1–0,25 мг/кг, а у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью 2–2,5 мин после введения 0,15 мг/кг, у пациентов старше 68 лет - 5 мин после введения 0,1 мг/кг. Клиническая длительность действия мивакрона в 2 раза меньше, чем у тракриума. Время восстановления нервно-мышечной проводимости в два раза меньше, чем у любого миорелаксанта средней продолжительности действия (нимбекс, эсмерон, тракриум), не зависит от дозы или продолжительности внутривенной инфузии. Повторное введение поддерживающих доз не приводит к развитию тахифилаксии. Побочные эффекты мивакрона , такие как гипотония, тахикардия, эритема, крапивница и бронхоспазм обусловлены его гистаминогенными свойствами.

Ардуан

Ардуан (Arduan; пипекурония бромид; pipecuronium bromide ) - недеполяризующий миорелаксант длительного действия.

После введения начальной дозы ардуана 0,07–0,1 мг/кг интубация трахеи может быть выполнена через 3–4 мин. Для дальнейшего поддержания миорелаксации рекомендуется использовать дозы, составляющие 25–30% от первоначальной (0,01–0,015 мг/кг), что позволяет продолжить действие ардуана до 30–40 мин .
В настоящее время ардуан все реже используется в анестезиологической практике из-за сложной предсказуемости клинического эффекта и, как следствие, частой потребности в проведении декураризации на этапе пробуждения пациента.

Листенон

Листенон (суксаметония хлорид; lysthenon; suxamethonium chloride) - деполяризующий миорелаксант ультракороткого действия . После введения листенона в дозе 1–1,5 мг/кг комфортные условия для интубации трахеи у создаются в течение 1 минуты и продолжаются 4–6 мин .

Листенон используется редко в плановой анестезиологии , учитывая большое количество побочных эффектов , таких как гиперкалиемия, гиперсаливация, повышение внутрижелудочного давления, анафилактические реакции, послеоперационная миалгия, злокачественная гипертермия и др. Однако, листенон остается незаменимым в экстренной анестезиологии и реаниматологии.

Побочные эффекты миорелаксантов

Миорелаксанты играют заметную роль в частоте побочных реакций во время общей анестезии. Комитет безопасности лекарственных средств Великобритании сообщил, что 10% лекарственных побочных реакций и 7% смертей связаны с миорелаксантами . Частота анафилактических и анафилактоидных реакций, развивающихся во время анестезии, оценивается от 1:1000 до 1:25000 анестезий, с летальностью 5% . На основании ретроспективного исследования во Франции в 2000-х годах был сделан вывод, что наиболее частыми причинами анафилаксии являются миорелаксанты (58%) , латекс (16%) и антибиотики (15%).
В последнее время, большой интерес вызвала возможность использования сугаммадекса в дополнение к стандартам лечения анафилаксии , вызванной эсмероном. Это было вызвано гипотезой о том, что циклогекстрин-сугаммадекс инкапсулирует рокуроний и поэтому препятствует взаимодействию аллергенных групп рокурония с IgE, тучными клетками и базофилами. Молекулярные модели и эксперименты in vivo , однако, не подтвердили эту теорию. Сагаммадекс сам по себе проявляет анафилаксию и в настоящее время не рекомендуется при лечении анафилаксии, вызванной рокуронием.

Антагонисты миорелаксанов в анестезиологии

Антагонисты миорелаксантов - прозерин и брайдан, которые отличаются друг от друга механизмом действия.
П розерин - ингибитор холинэстеразы (антихолинэстеразный препарат), способствующий увеличению времени полувыведения ацетилхолина, что приводит к накоплению этого медиатора во всех холинергических синапсах и восстановлению нейромышечной проводимости.
Брайдан - модифицированный гамма-циклодестрин, который селективно связывается с молекулами аминостероидных миорелаксантов, образуя устойчивый неактивный комплекс сугаммадекс + миорелаксант. В результате снижается концентрация миорелаксанта в крови, а затем в нервно-мышечном синапсе, и происходит быстрое восстановление нейромышечной проводимости. В отличие от антихолинэстеразных препаратов, сугаммадекс не влияет на холинэргическую активность.

• Тубокурарин
• Метокурин
• Атракурий
• Цисатракурий
• Мивакурий
• Доксакурий
• Панкуроний
• Векуроний
• Пипекуроний
• Рокуроний

Фармакологические характеристики

В настоящее время производится достаточно много недеполяризующих препаратов. Выбор недеполяризующего миорелаксанта зависит от индивидуальных свойств препарата, которые во многом определяются его структурой.

N. B. Например, стероидные соединения дают ваголитический эффект (т. е. подавляют функцию блуждающего нерва), а бензохинолины высвобождают гистамин из тучных клеток.

А. Влияние на вегетативную нервную систему. Недеполяризующие миорелаксанты в клинических дозах по-разному влияют на н- и м-холинорецепторы. Тубокурарин и, в меньшей степени, метокурин блокируют вегетативные ганглии, что ослабляет опосредованное симпатической нервной системой увеличение ЧСС и сократимости миокарда при артериальной гипотонии и других видах операционного стресса. Панкуроний и галламин, наоборот, блокируют м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает тахикардию.

Мощный ваголитический эффект галламина (ограниченный холинорецепторами сердца значительно сузил его клиническое применение. При использовании в рекомендованных дозах атракурий, мивакурий, доксакурий, векуроний и пипекуроний не оказывают значительного влияния на вегетативную нервную систему.

Б. Высвобождение гистамина. Высвобождение гистамина из тучных клеток может вызывать бронхоспазм, покраснение кожи и артериальную гипотонию вследствие периферической вазодилатации. Степень высвобождения гистамина по убывающей представлена следующим образом: тубокурарин > метокурин > атракурий и мивакурий. Медленная скорость введения и предварительное использование H1- и Н2-блокаторов устраняет эти побочные эффекты.

В. Печеночный клиренс. Только панкуроний и векуроний подвергаются интенсивному метаболизму в печени. Основной путь выведения векурония и рокурония - через желчь. Печеночная недостаточность удлиняет действие панкурония и рокурония, но слабее влияет на векуроний. Атракурий и мивакурий подвергаются интенсивному внепеченочному метаболизму.

Г. Почечная экскреция. Элиминация метокурина и галламина почти полностью зависит от почечной экскреции, поэтому данные препараты противопоказаны при почечной недостаточности. Однако метокурин и галламин ионизированы, поэтому их можно удалить с помощью гемодиализа. Тубокурарин, доксакурий, панкуроний, векуроний и пипекуроний только частично выделяются через почки, поэтому почечная недостаточность удлиняет их действие. Элиминация атракурия и мивакурия не зависит от функции почек.

Д. Возможность применения для интубации трахеи. Только рокуроний вызывает нервно-мышечный блок так же быстро, как сукцинилхолин. Развитие эффекта недеполяризующих миорелаксантов можно ускорить, применяя их в высоких или насыщающих дозах. Хотя высокая доза убыстряет наступление миорелаксации, одновременно она усугубляет побочные эффекты и увеличивает продолжительность действия. Например, при введении панкурония в дозе 0,15 мг/кг интубировать трахею можно уже через 90 с, но при этом возникают выраженная артериальная гипертония и тахикардия, а продолжительность необратимого блока может превысить 45 мин.

Появление препаратов средней продолжительности действия (атракурий, векуроний, рокуроний) и короткого действия (мивакурий) привело к широкому распространению введения миорелаксантов в два приема с использованием насыщающей дозы. Теоретически введение 10-15 % стандартной дозы для интубации за 5 мин до индукции анестезии вызывает блокаду значительного числа н-холинорецепторов, так что при последующей инъекции оставшейся дозы быстро возникает миорелаксация. Насыщающая доза, как правило, не вызывает клинически значимого паралича скелетных мышц, потому что для этого требуется блокада 75-80 % рецепторов (нервно-мышечная граница безопасности).

N.B. В некоторых случаях насыщающая доза блокирует достаточно большое число рецепторов, что приводит к одышке и дисфагии.

В этом случае больного нужно успокоить и быстро провести индукцию анестезии. При дыхательной недостаточности насыщающая доза может значительно ухудшить респираторную функцию и снизить количество оксигемоглобина. Насыщающая доза позволяет интубировать трахею через 60 с после введения основной дозы рокурония и через 90 с после введения основной дозы остальных миорелаксантов средней продолжительности действия.

N.B. Рокуроний - это недеполяризующий миорелаксант выбора для быстрой последовательной индукции, поскольку он быстро вызывает миорелаксацию, не влечет значительных побочных эффектов даже при использовании больших доз и имеет среднюю продолжительность действия.

E . Фасцикуляции. Для предотвращения фасцикуляций за 5 мин до сукцинилхолина вводят 10-15 % стандартной дозы недеполяризующего миорелаксанта для интубации (прекураризация). Для этой цели можно применять подавляющее большинство недеполяризующих миорелаксантов, наиболее эффективным из которых является тубокурарин. Так как недеполяризующие миорелаксанты являются антагонистами I фазы деполяризующего блока, то доза сукцинилхолина должна быть высокой (1,5 мг/кг).

Ж. Потенцирующий эффект ингаляционных анестетиков. Ингаляционные анестетики снижают потребность в недеполяризующих миорелаксантах не менее чем на 15 %. Степень постсинаптического потенцирования зависит как от применяемого анестетика (изофлюран, севофлюран, десфлюран и энфлюран > галотан > закись азота/кислород/опиат), так и от используемого миорелаксанта (тубокурарин и панкуроний > векуроний и атракурий).

3. Потенцирующий эффект других недеполяризующих миорелаксантов: сочетание некоторых недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина и панкурония) вызывает не аддитивный, а потенцирующий эффект. Дополнительным преимуществом некоторых комбинаций является уменьшение побочных эффектов: например, панкуроний ослабляет гипотензивное действие тубокурарина. Отсутствие потенцирования при взаимодействии миорелаксантов со сходной структурой (например, векурония и панкурония) вызвало к жизни теорию, что потенцирование возникает в результате незначительных различий в механизме действия.

Влияние некоторых параметров на фармакологические свойства недеполяризующих миорелаксантов

А. Температура. Гипотермия удлиняет нервно-мышечный блок вследствие угнетения метаболизма (например, мивакурий, атракурий) и замедления экскреции (например, тубокурарин, метокурин, панкуроний).

Б. Кислотно-основное равновесие. Респираторный ацидоз потенцирует действие большинства недеполяризующих миорелаксантов и угнетает восстановление нервно-мышечной проводимости ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Следовательно, гиповентиляция в послеоперационном периоде препятствует полному восстановлению нервно-мышечной проводимости. Сведения о влиянии других расстройств кислотно-основного равновесия носят противоречивый характер из-за сопутствующих изменений рН внеклеточной жидкости, внутриклеточного рН, концентрации электролитов и структурных различий между миорелаксантами (например, моно- и бисчетвертичные аммониевые соединения; стероидные релаксанты и бензохинолины).

В. Электролитные расстройства. Гипокалиемия и гипокальциемия потенцируют недеполяризующий блок. Влияние гиперкальциемии непредсказуемо. Гипермагниемия, которая может возникать при лечении преэклампсии магния сульфатом, потенцирует недеполяризующий блок вследствие конкурирования с кальцием в концевых пластинках скелетных мышц.

Г. Возраст. Новорожденные имеют повышенную чувствительность к миорелаксантам вследствие незрелости нервно-мышечных синапсов. Однако эта гиперчувствительность необязательно вызывает снижение потребности в миорелаксантах - большое внеклеточное пространство у новорожденных увеличивает объем распределения.

Д. Взаимодействие с лекарственными сред­ствами. Как уже отмечалось, многие препараты потенцируют недеполяризующий блок. Взаимодействие происходит на различных уровнях: пресинаптические структуры, постсинаптические холинорецепторы, мембраны мышечных клеток.

E . Сопутствующие заболевания. Заболевания нервной системы и мышц оказывают глубокое влияние на действие миорелаксантов (см. таблицу ниже).

ТАБЛИЦА . Заболевания, при которых изменяется реакция на миорелаксанты

Заболевание	Реакция на деполяризующие миорелаксанты	Реакция на недеполяризующие миорелаксанты
Амиотрофический боковой склероз	Контрактура	Гиперчувствительность
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит)	Гиперчувствительность	Гиперчувствительность
Ожоги	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта
Церебральный паралич	Незначительная гиперчувствительность	Ослабление эффекта
Семейный периодический паралич (гиперкалиемический)	Миотония и гиперкалиемия	Гиперчувствительность
Синдром Гийена-Барре	Гиперкалиемия	Гиперчувствительность
Гемиплегия	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта на пораженной стороне
Денервация мышцы (травма периферического нерва)	Гиперкалиемия и контрактура	Нормальная реакция или ослабление эффекта
Мышечная дистрофия (Дюшенна)	Гиперкалиемия и злокачественная гипертермия	Гиперчувствительность
Миастения (Myasthenia gravis )	Ослабление эффекта и склонность к развитию Il фазы	Гиперчувствительность
Миастенический синдром	Гиперчувствительность	Гиперчувствительность
Миотония (дистрофическая, врожденная, парамиотония)	Генерализованные сокращения мышц	Нормальная реакция или гиперчувствительность
Тяжелая хроническая инфекция (столбняк, ботулизм)	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта

N.B. Цирроз печени и хроническая почечная недостаточность часто увеличивают объем распределения и уменьшают концентрацию в плазме таких водорастворимых препаратов, как миорелаксанты. Одновременно увеличивается продолжительность действия препаратов, метаболизм которых зависит от печеночной и почечной экскреции. Таким образом, при циррозе печени и хронической почечной недостаточности целесообразно использовать более высокую начальную (нагрузочную) дозу миорелаксанта и меньшую поддерживающую (по сравнению со стандартными условиями).

Ж. Реакция различных групп мышц. Начало миорелаксации и ее длительность широко варьируются в разных группах мышц. Эта вариабельность может быть обусловлена неравномерным кровотоком, различным расстоянием до крупных сосудов, неодинаковым составом волокон. Более того, относительная чувствительность групп мышц различается при использовании разных миорелаксантов. При введении недеполяризующих миорелаксантов в диафрагме, мышцах гортани и в круговой мышце глаза миорелаксация наступает и исчезает быстрее, чем в мышцах большого пальца кисти. При этом диафрагма может сокращаться даже при полном отсутствии реакции отводящей мышцы большого пальца кисти на стимуляцию локтевого нерва (являясь дополнительной гарантией безопасности, эта особенность дезориентирует анестезиолога). Мышцы голосовой щели могут быть резистентны к действию миорелаксантов, что часто и наблюдают при ларингоскопии.

N.B. На длительность и глубину миорелаксации влияет множество факторов, поэтому для оценки действия миорелаксантов необходимо проводить мониторинг нервно-мышечной проводимости.