Аспирин знают все, что и понятно - в этом году (1997) исполняется сто лет со дня его открытия. Поначалу препарат использовали только как средство от болей в суставах. Затем открыли его жаропонижающие и противовоспалительные свойства. А сегодня известно, что аспирин еще и препятствует образованию тромбов, способствует , то есть хорош для профилактики и лечения инфарктов и инсультов. Ученые и сегодня, то и дело находят у этого лекарства какие-то новые свойства, потому что исследования аспирина не прекращаются.
Кто и когда открыл аспирин?
Основа аспирина - ацетилсалициловая кислота. Впервые получил ее в химически чистом и стабильном виде в 1897 году молодой химик Феликс Гоффман, работавший в фирме «Байер». Он искал препарат, который мог бы помочь его отцу, страдавшему от болей в суставах. Путь поиска Гофману подсказал врач: его отец не мог принимать назначенный ему салицилат натрия, поскольку тот вызывал сильное раздражение слизистой желудка. Уже через два года название «аспирин» было зарегистрировано как товарный знак нового лекарства в патентном ведомстве в Берлине. Оно представляет собой сокращенное название ацетилсалициловой кислоты: префикс «а» - это ацетильная группа, присоединенная к салициловой кислоте, корень «спир» указывает на Spirsaure - «спирейную кислоту» (это салициловая кислота, которая в виде эфиров присутствует в некоторых растениях, например в цветках спиреи), а окончание «ин» в то время часто использовали в названиях лекарств.
Химический состав
В молекуле ацетилсалициловой кислоты (аспирина) заключено как бы два вещества: салициловая и уксусная кислоты. Если хранить аспирин даже при комнатной температуре, он под действием влаги разлагается на свои составляющие:
ацетилсалициловая кислота (АСК)
салициловая кислота + уксусная кислота
Поэтому в порошке или таблетке аспирина наряду с ацетилсалициловой кислотой всегда есть немного свободных салициловой и уксусной кислот. Со временем их постепенно становится больше, а ацетилсалициловой кислоты - соответственно меньше. Именно от этого зависит срок годности препарата, который всегда указан на упаковке.
Мы принимаем таблетку
Ацетилсалициловая кислота попадает в желудок и затем в двенадцатиперстную кишку. Желудочный сок на нее не действует: аспирин хорошо растворяется в щелочах, а в кислотах - плохо. Из двенадцатиперстной кишки он всасывается в кровь, и именно там начинаются его основные превращения. Сначала высвобождается салициловая кислота. По мере продвижения к печени, а затем к почкам количество и салициловой, и ацетилсалициловой кислот убывает, а их водорастворимых производных (метаболитов) - возрастает. По кровеносным сосудам они попадают в печень, сердце, мозг и, завершая свое путешествие по организму, оказываются в почках, откуда выводятся вместе с мочой. К этому времени от ацетилсалициловой кислоты остается всего 0,5%, остальное - ее метаболиты. Они-то и оказывают лечебное действие на организм. Напомним, что таких лечебных эффектов четыре: аспирин предотвращает образование тромбов, обладает противовоспалительным, и болеутоляющим действием.
Как аспирин предотвращает образование тромба
Тромб образуется там, где повреждены стенки кровеносного сосуда. Здесь обнажаются волокна, которые скрепляют между собой клетки (они состоят из белка коллагена). На них задерживаются тромбоциты крови, которые выделяют вещество, усиливающее процесс их слипания и сужающее сосуд, - тромбоксан. Обычно действию тромбоксана в здоровом организме противостоит другое вещество - простациклин: он, наоборот, препятствует слипанию тромбоцитов и расширяет сосуды. Когда же сосуд поврежден, равновесие между простациклином и тромбоксаном сдвигается - простациклин перестает вырабатываться, а тромбоксан производится в избытке. Комок слипшихся тромбоцитов растет, в него вплетаются эритроциты, и вот уже образовался тромб. Если сосуды сужены или на их стенках есть склеротические холестериновые бляшки, сосуд быстро закупоривается. Та часть органа, которую он обслуживает, недополучает питательные вещества и кислород. В дальнейшем это может стать причиной инфаркта или инсульта.
Но вот у организма появляется невидимый помощник - аспирин
. Салициловая и уксусная кислоты связывают ферменты крови (гистамин, серотонин, кинин) и вещества, ответственные за образование тромбоксана. Получаются метаболиты, которые легко и быстро выводятся из организма. Синтез же простациклина в клетках сосудов возобновляется. Тромб перестает расти, сосуд расширяется «Обезвреженные» аспирином тромбоциты восстановят свою способность слипаться только через 7-8 дней. Правда, за это время из костного мозга могут поступать в кровь их новые активные партии, поэтому аспирин назначают не однократно, а курсами.
Жаропонижающие свойства аспирина
Поскольку аспирин расширяет сосуды, в том числе и кожные, то выделяемое организмом тепло отводится более интенсивно - температура падает. Одновременно аспирин действует на терморегулирующие центры мозга, которые дают сигнал снизить температуру.
Противовоспалительное и действие аспирина
Активно вмешивается аспирин и в воспалительные процессы в организме. Он препятствует выбросу в кровь различных медиаторов воспаления, а также веществ, вызывающих болевые ощущения. Одновременно аспирин усиливает синтез гистамина - гормона, который расширяет сосуды и вызывает приток лейкоцитов к месту воспаления. Кроме того, он укрепляет стенки мелких кровеносных сосудов и уменьшает их проницаемость. Все это вместе и дает противовоспалительный и анальгезирующий эффект.
А чем все-таки плох аспирин?
Несмотря на все положительные свойства аспирина, считать его совершенно безопасным лекарством нельзя: это довольно агрессивное средство.
Во-первых, конечно, не надо принимать просроченный препарат - свободная салициловая кислота может вызвать сильное раздражение слизистых желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, людям, страдающим заболеваниями этих органов, надо принимать аспирин только по предписанию врача, после еды и запивать его не водой, а молоком. Также очень осторожны должны быть люди, страдающие бронхиальной астмой, аллергическими заболеваниями, болезнями почек и печени.
Есть данные, что с приемом больших доз салицилатов в первые три месяца беременности связан повышенный риск развития уродств у ребенка: волчьей пасти, пороков сердца. Правда, при обычных дозах этот риск, по-видимому, невелик. Принимать же аспирин в последние три месяца перед родами однозначно нежелательно - это может ослабить родовые схватки, удлинить период беременности, вызвать длительное кровотечение
Детям нужно давать аспирин с особой осторожностью, и если у них вдруг появляется сильная рвота, надо тут же обратиться к врачу. Это может быть проявлением синдрома Рейе - редко встречающейся, но опасной болезни.
Как всякое активное вещество, аспирин может взаимодействовать с другими лекарствами: действие одних он усиливает, других - ослабляет. Поэтому пусть вас не расслабляет убаюкивающая реклама - перед тем, как принимать любое, даже, как вам кажется, самое безобидное лекарство, посоветуйтесь с врачом.
Несмотря на эти побочные эффекты аспирина, ему прочат весьма радужное будущее. Сейчас ученые ищут добавки, которые могли бы ослабить эти эффекты. Специалисты считают, что другие препараты для лечения тех же недугов не вытеснят аспирин, а наоборот - он найдет новые области применения.
Новые свойства аспирина
Последние десять лет аспирином интересуются онкологи. В 1988 г. зпидемиологи обратили внимание на то, что у людей, регулярно принимающих аспирин как противовоспалительное средство, реже встречается рак кишечника и некоторые другие виды опухолей. Риск снижается на 50% - такого результата не дают и специальные противоопухолевые препараты. В Центре по исследованию рака в Гейдельберге группа ученых под руководством профессора Ф. Маркса вплотную занялась исследованием антираковых свойств аспирина. За прошедшие годы им удалось кое-что узнать. Оказалось, что аспирин блокирует синтез ферментов, вырабатывающих простагландины. Простагландины, если они в избытке, повреждают ДНК, из-за чего становится возможным злокачественное перерождение клетки. А синтезом простагландинов в опухолевых клетках занимается фермент простагландинсинте-таза-2 - вот его-то и выключает аспирин, прерывая зловещую цепь событий.
Ученые, однако, считают, что не стоит переоценивать успех применения аспирина в онкологии. Во-первых, как уже говорилось, аспирин вызывает побочные эффекты, и во-вторых, после прекращения его приема опухоль вновь может начать расти. Поэтому сейчас исследователи заняты поиском лекарств, способных, подобно аспирину, блокировать фермент, но обладающих более длительным действием и лишенных недостатков аспирина.
А аспирин продолжает расширять поле своего действия.
Недавние исследования, проведенные на кафедре нервных болезней Московской медицинской академии им. Сеченова под руководством профессора Вейна, показали, что аспирин влияет на центральную нервную систему, в частности, на головной мозг.
Ученые обнаружили, что аспирин улучшает сон человека - ускоряет засыпание и делает медленный сон более глубоким. Более того, его можно применять для лечения одного из застарелых врагов человечества - . Исследователи периодически записывали медленные потенциалы мозга больных и заметили, что после окончания приступа амплитуда этих потенциалов медленно возрастает до самого начала следующего приступа. У больных же, получавших аспирин, медленные потенциалы практически оставались в норме или увеличивались незначительно - и приступы у них были реже и слабее. Ученым стало ясно, что аспирин меняет возбудимость мозга. Эти результаты дали мощный толчок дальнейшим исследованиям природы и поиску других лекарств, оказывающих аналогичное действие.
Таблетки, порошки, шипучка...
Только на российском рынке сегодня зарегистрировано 148 лекарственных форм, содержащих ацетилсалициловую кислоту, причем 57 из них имеют одинаковый состав. Даже отечественная ацетилсалициловая кислота может скрываться под разными названиями: аспиватрин, аспитрин, аспирин. Названия импортных препаратов зачастую и вовсе никак не ассоциируются с их истинным происхождением: «колфарит», «майлайт», «микристин» и т. д.. Завозят нам все это многообразие из 20 стран, но самый крупный поставщик - Германия.
Помимо чистого аспирина выпускают еще 12 составов, содержащих аспирин с добавками, которые придают препарату дополнительные свойства. Это, например, аспирин с лимонной кислотой и гидрокарбонатом натрия - препараты «Алка-зельцер», «Алка-прим». Когда лимонная кислота реагирует с гидрокарбонатом натрия, то есть с содой, выделяется углекислый газ - получается «шипучка».
Часто к ацетилсалициловой кислоте добавляют витамин С. Никаких неожиданных новых свойств препарату это не придает - витамин действует вполне независимо, оказывая свое обычное общеукрепляющее действие.
«Цитрамон П» (ацетилсалициловая кислота + кофеин + парацетамол + какао) можно также найти и под другими названиями («цитрапар», «алгон» «алгомин»). Именно эти комбинированные препараты лучше принимать от головной боли. Однако даже одинаковые по химическому составу лекарства могут различаться по своему действию в зависимости от того, в каком виде их принимать. Разные фармацевтические компании предлагают аспирин в виде таблеток, порошка, капсул, шипучего гранулята, таблеток растворимых, диспергируемых и шипучих, таблеток с кишечнорастворимой оболочкой и даже жевательных.
Обычные (нерастворимые) таблетки ацетилсалициловой кислоты - не самая лучшая ее форма, поскольку они камнем ложатся в желудке и разъедают его слизистую. Если приходится пить аспирин ежедневно (как противовоспалительное средство или для разжижения крови), то лучше использовать таблетки растворимые, диспергируемые или с кишечнорастворимой оболочкой.
Степень дисперсности тоже может очень заметно изменять характер действия препарата. Студентам - будущим фармацевтам - часто приводят пример того, как измельчение одного из используемых в медицинской практике препаратов в десять раз делает его токсичным для организма К счастью, к аспирину это не относится, в этом случае лозунг должен быть «Чем мельче, тем лучше». Поэтому когда нужен быстрый эффект (при простудах для снижения температуры, от головной боли), специалисты рекомендуют использовать шипучие таблетки. К сожалению, если обычную, нерастворимую и не диспергированную, таблетку аспирина истолочь дома в ступке, нужной дисперсности, а значит, необходимой безопасности для желудка, все равно добиться не удастся...
Ф. Байбуртский, Т. Зимина
Авторы благодарят за предоставленную информацию сотрудников Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова Т.А.Бабаян (кафедра фармацевтической химии) и Н.А.Фоменко (кафедра неорганической химии).
По материалам журнала «Химия и жизнь» №12 за 1997 год
Структурная формула
Истинная, эмпирическая, или брутто-формула: C 9 H 8 O 4
Химический состав Ацетилсалициловой кислоты
Молекулярная масса: 180,159
Ацетилсалици́ловая кислота́ (разг. аспири́н; лат. Acidum acetylsalicylicum, салициловый эфир уксусной кислоты) - лекарственное средство, оказывающее анальгезирующее (обезболивающее), жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегантное действие. Механизм действия и профиль безопасности ацетилсалициловой кислоты хорошо изучены, её эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Российской Федерации. Ацетилсалициловая кислота также широко известна под торговой маркой «Аспирин», запатентованной фирмой «Байер».
История
Народная медицина издавна рекомендовала кору молодых ветвей белой ивы как жаропонижающее средство, например, для приготовления отвара. Получила кора признание и у медиков под названием Salicis cortex. Однако, все существовавшие терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - они вызывали сильную боль в животе и тошноту. В стабильной форме, пригодной для очистки, салициловая кислота была впервые выделена из ивовой коры итальянским химиком Рафэлем Пириа в 1838 году. Впервые была синтезирована Шарлем Фредериком Жераром в 1853 году. В 1859 году профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило в 1874 году открыть в Дрездене первую фабрику по её производству. В 1875 году для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применён салицилат натрия. Вскоре было установлено его глюкозурическое действие, и салицин начали назначать при подагре. 10 августа 1897 года Феликс Хоффман, работавший в лабораториях фирмы Bayer AG, впервые получил образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, возможной для медицинского применения; используя метод ацетилирования, он стал первым в истории химиком, кому удалось получить салициловую кислоту химически чистой и в стабильной форме. Наряду с Хоффманом изобретателем аспирина также называют Артура Айхенгрюна (Arthur Eichengrün). Сырьём для получения ацетилсалициловой кислоты служила кора дерева ивы. Bayer зарегистрировала новое лекарство под торговой маркой аспирин. Хоффман открыл лечебные свойства ацетилсалициловой кислоты, пытаясь найти лекарство для своего отца, страдавшего ревматизмом. В 1971 году фармаколог Джон Вейн продемонстрировал, что ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простагландинов и тромбоксанов. За это открытие в 1982 году ему, а также Суне Бергстрёму и Бенгту Самуэльсону была присуждена Нобелевская премия по медицине; в 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра.
Торговое название Aspirin
После долгих споров за основу решили взять уже упоминавшееся латинское наименование растения, из которого берлинский учёный Карл Якоб Ловиг впервые выделил салициловую кислоту, - Spiraea ulmaria. К четырём буквам «spir» приставили «a», чтобы подчеркнуть особую роль реакции ацетилирования, а справа - для благозвучия и в соответствии со сложившейся традицией - «in». Получилось простое в произношении и легко запоминающееся название Aspirin. Уже в 1899 году первая партия этого лекарства появилась в продаже. Изначально был известен лишь жаропонижающий эффект аспирина, позднее выяснились также его болеутоляющие и противовоспалительные свойства. В первые годы аспирин продавался как порошок, а с 1904 года - в форме таблеток. В 1983 году в медицинском журнале New England Journal of Medicine появилась публикация исследования, в котором доказано новое важное свойство препарата - при его использовании во время нестабильной стенокардии в 2 раза уменьшается риск такого исхода заболевания, как инфаркт миокарда или смерть. Ацетилсалициловая кислота также снижает риск заболеть раком, в частности, молочной железы и толстой кишки.
Механизм действия
Подавление синтеза простагландинов и тромбоксанов. Ацетилсалициловая кислота является ингибитором циклооксигеназы (PTGS) - фермента, участвующего в синтезе простагландинов и тромбоксанов. Ацетилсалициловая кислота действует также как и другие нестероидные противовоспалительные препараты (в частности, диклофенак и ибупрофен), которые являются обратимыми ингибиторами. Благодаря замечанию нобелевского лауреата Джона Вейна, которое он высказал в качестве гипотезы в одной своей статье, долгое время считалось, что ацетилсалициловая кислота выступает в качестве суицидного ингибитора циклооксигеназы, ацетилируя гидроксильную группу в активном центре фермента. Дальнейшие исследования показали, что это не так.
Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие, и её широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях и др. и в качестве противоревматического средства. Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления: уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путём торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов. Жаропонижающее действие связано также с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции. Анальгезирующий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также способностью салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина. Кроверазжижающее действие ацетилсалициловой кислоты позволяет применять её для снижения внутричерепного давления при головных болях. Салициловая кислота послужила основой для целого класса лекарственных веществ, называемых салицилатами, примером такого препарата является диоксибензойная кислота.
Применение
Ацетилсалициловая кислота имеет широкое применение в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего средства. Применяют её самостоятельно и в сочетании с другими лекарственными средствами. Существует целый ряд готовых лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту (таблетки «Цитрамон», «Кофицил», «Асфен», «Аскофен», «Ацелизин» и др.). В последнее время получены инъекционные препараты, основным действующим началом которых является ацетилсалициловая кислота (см. Ацелизин, Аспизоль). В виде таблеток назначают ацетилсалициловую кислоту внутрь после еды. Обычные дозы для взрослых как болеутоляющего и жаропонижающего средства (при лихорадочных заболеваниях, головной боли; мигрени, невралгиях и др.) 0,25-0,5-1 г 3-4 раза в день; для детей в зависимости от возраста от 0,1 до 0,3 г на приём. При ревматизме, инфекционно-аллергическом миокардите, ревматоидном полиартрите назначают длительно взрослым по 2-3 г (реже 4 г) в сутки, детям по 0,2 г на год жизни в сутки. Разовая доза для детей в возрасте 1 года составляет 0,05 г, 2 лет - 0,1 г, 3 лет - 0,15 г, 4 лет - 0,2 г. Начиная с 5-летнего возраста можно назначать в таблетках по 0,25 г на приём. Ацетилсалициловая кислота является эффективным, вполне доступным средством, имеющим широкое применение в амбулаторной практике. Необходимо учитывать, что пользование препаратом должно производиться с соблюдением мер предосторожности в связи с возможностью ряда побочных явлений. Описано множество случаев, когда прием внутрь даже 40 граммов этанола (100 граммов водки) в сочетании с такими обычными препаратами, как аспирин или амидопирин, сопровождался тяжелейшими аллергическими реакциями, а также желудочными кровотечениями. Широко распространено применение ацетилсалициловой кислоты в быту, как средство облегчить страдания наутро после алкогольного отравления (снять похмелье). Она входит составным компонентом в широко известный препарат «Алка-Зельтцер». Согласно исследованиям профессора Питера Ротуэлла (Peter Rothwell) (Оксфордский университет), основанных на анализе состояния здоровья 25 570 пациентов, регулярный приём ацетилсалициловой кислоты сокращает 20-летний риск развития рака простаты примерно на 10 %, рака лёгких - на 30 %, рака кишечника - на 40 %, рака пищевода и горла - на 60 %. Регулярный приём ацетилсалициловой кислоты более 5 лет в дозе от 75 до 100 мг снижает риск колоректального рака до 16 %.
Антиагрегантное действие
Важной особенностью ацетилсалициловой кислоты является её способность оказывать антиагрегантное действие, то есть препятствовать спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Вещества, оказывающие антиагрегантное действие, получили широкое распространение в медицине для профилактики образования тромбов у людей, перенёсших инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, имеющих иные проявления атеросклероза (например, стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота), а также при высоком сердечно-сосудистом риске. Риск считается «высоким», когда риск развития нефатального инфаркта миокарда или смерти из-за заболевания сердца в ближайшие 10 лет превышает 20 %, или риск смерти от любого сердечно-сосудистого заболевания (включая инсульт) в ближайшие 10 лет превышает 5 %. При нарушениях свёртываемости крови, например, при гемофилии, увеличивается возможность кровотечения. Ацетилсалициловая кислота, как средство первичной профилактики осложнений атеросклероза, может с эффективностью применяться в дозе 75-100 мг/сут, эта доза хорошо сбалансирована в соотношении эффективности/безопасности. Ацетилсалициловая кислота является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в острый период ишемического инсульта подкреплена данными доказательной медицины. В ходе исследований продемонстрирована тенденция к уменьшению летальности как в течение первых 10 дней, так и в течение 6 месяцев после ишемического инсульта, при отсутствии выраженных геморрагических осложнений.
Побочное действие
Безопасная суточная доза ацетилсалициловой кислоты: 4 г. Передозировка приводит к тяжёлым патологиям почек, мозга, лёгких и печени. Историки медицины считают, что массовое применение ацетилсалициловой кислоты (по 10-30 г.) значительно увеличило смертность во время пандемии гриппа 1918 года. При применении препарата может также развиться профузное потоотделение, могут появиться шум в ушах и ослабление слуха, ангионевротический отёк, кожные и другие аллергические реакции. Так называемое ульцерогенное (вызывающее появление или обострение язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки) действие свойственно в той или иной степени всем группам противовоспалительных препаратов: как кортикостероидным, так и нестероидным (например, бутадиону, индометацину и др.). Появление язв желудка и желудочных кровотечений при применении ацетилсалициловой кислоты объясняется не только резорбтивным действием (торможение факторов свёртывания крови и др.), но и его непосредственным раздражающим влиянием на слизистую оболочку желудка, особенно если препарат принимают в виде неизмельчённых таблеток. Это относится также к натрия салицилату. При длительном, без врачебного контроля, применении ацетилсалициловой кислоты могут наблюдаться такие побочные явления, как диспепсические расстройства и желудочные кровотечения. Для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту (и натрия салицилат) только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком). Имеются, однако, сведения, что желудочные кровотечения могут также наблюдаться при приёме ацетилсалициловой кислоты после еды. Натрия гидрокарбонат способствует более быстрому выделению салицилатов из организма, тем не менее для уменьшения раздражающего действия на желудок прибегают к приёму после ацетилсалициловой кислоты минеральных щелочных вод или раствора натрия гидрокарбоната . За рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются в кишечнорастворимой (кислотоустойчивой) оболочке для того чтобы избежать прямого контакта АСК со стенкой желудка. При длительном применении салицилатов следует учитывать возможность развития анемии и систематически производить анализы крови и проверять наличие крови в кале. В связи с возможностью аллергических реакций следует соблюдать осторожность при назначении ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) лицам с повышенной чувствительностью к пенициллинам и другим «аллергогенным» лекарственным средствам. При повышенной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте может развиться аспириновая астма, для предупреждения и лечения которой разработаны методы десенсибилизирующей терапии с применением нарастающих доз ацетилсалициловой кислоты. Следует учитывать, что под влиянием ацетилсалициловой кислоты усиливается действие антикоагулянтов (производные кумарина, гепарина и др.), сахаропонижающих препаратов (производные сульфонилмочевины), повышается опасность желудочных кровотечений при одновременном применении кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), усиливаются побочные эффекты метотрексата. Несколько ослабляется действие фуросемида, урикозурических средств, спиронолактона.
У детей и беременных женщин
В связи с имеющимися экспериментальными данными о тератогенном действии ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется назначать её и содержащие её препараты женщинам в первые 3 месяца беременности. Приём ненаркотических обезболивающих (аспирин, ибупрофен и парацетамол) во время беременности повышает риск нарушений развития половых органов у новорожденных мальчиков в виде проявления крипторхизма. Результаты исследования показали, что одновременное использование двух из трёх перечисленных препаратов во время беременности повышает риск рождения ребёнка с крипторхизмом до 16 раз по сравнению с женщинами, не принимавшими этих лекарств. В настоящее время существуют данные о возможной опасности применения ацетилсалициловой кислоты у детей с целью снижения температуры при гриппе, острых респираторных и других лихорадочных заболеваниях в связи с наблюдающимися случаями развития синдрома Рея (Рейе) (гепатогенная энцефалопатия). Патогенез развития синдрома Рея неизвестен. Заболевание протекает с развитием острой печёночной недостаточности. Заболеваемость синдромом Рея среди детей до 18 лет в США составляет примерно 1:100 000, при этом летальность превышает 36 %.
Противопоказания
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения являются противопоказаниями к применению ацетилсалициловой кислоты и натрия салицилата. Противопоказано также применение ацетилсалициловой кислоты при язвенной болезни в анамнезе, при портальной гипертензии, венозном застое (в связи с понижением резистентности слизистой оболочки желудка), при нарушении свёртывания крови. Препараты ацетилсалициловой кислоты не следует назначать детям до 12 лет для снижения температуры тела при вирусных заболеваниях из-за возможности развития синдрома Рея. Рекомендуется заменять ацетилсалициловую кислоту парацетамолом или ибупрофеном. У некоторых людей может возникнуть так называемая аспириновая астма.
Свойства вещества
Ацетилсалициловая кислота представляет собой белые мелкие игольчатые кристаллы или лёгкий кристаллический порошок слабокислого вкуса, мало растворимый в воде при комнатной температуре, растворимый в горячей в течение 30 мин. После охлаждения. Ацетилсалициловая кислота, при нагревании выше 200 градусов Цельсия, становится крайне активным флюсом, растворяющим оксиды меди, железа и других металлов. в присутствии серной кислоты . Для очистки продукт перекристаллизовывают. Выход составляет около 80 %.
Факты
- В России традиционное бытовое название ацетилсалициловой кислоты - аспирин. На основании традиционности термина фирме Bayer было отказано в регистрации бренда «аспирин» в России.
- Ежегодно потребляется более 80 миллиардов таблеток аспирина.
- В 2009 году исследователи обнаружили, что салициловая кислота , производным которой является ацетилсалициловая кислота, может вырабатываться организмом человека.
- Ацетилсалициловая кислота применяется как активный кислотный флюс при пайке и лужении легкоплавкими припоями.
- Ученые обнаружили, что аспирин может способствовать лечению многих случаев бесплодия у женщин, т.к. он противодействует воспалению, вызванного белком, повышенное содержание которого является причиной выкидышей. Женщины могут увеличить свои шансы забеременеть путем приема ограниченных доз аспирина.
муниципальное образовательное учреждение
средняя общеобразовательная школа № 29
Тракторозаводского района г. Волгограда
Городской конкурс
учебно-исследовательских
работ старшеклассников
«Я и Земля»
им. В.И. Вернадского
(секция химии)
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА
НА ТЕМУ:
«Изучение свойств аспирина и его влияние на организм человека».
Выполнили:
обучающиеся 11 класса
МОУ СОШ №29
Гулина Виктория,
Никифоров Дмитрий
Руководитель:
учитель химии МОУ СОШ №29
Травина Мария Евгеньевна.
Волгоград - 2015
ОГЛАВЛЕНИЕ.
ВВЕДЕНИЕ__________________________________________________3
ГЛАВА 1. Обзор литературы___________________________________5
1.1. История создания аспирина_________________________ ________5
1.2. Фармакологическое действие аспирина ______________________ 8
1.3. Химические свойства ацетилсалициловой кислоты ____________10
ГЛАВА 2. Экспериментальная часть____________________________12
2.1. Изучение растворимости аспирина в воде ____________________12
2.2. Определение рН растворов, содержащих ацетилсалициловую кислоту _________________________________________________________13
2.3. Определение растворимости аспирина в этиловом спирте ______14
2.4. Определение фенолпроизводного в растворе _________________15
2.5. Изучение влияния аспирина на рост плесневых грибков ______16
ЗАКЛЮЧЕНИЕ_____________________________________________17
ЛИТЕРАТУРА______________________________________________18
Введение.
Ацетилсалициловая кислота - это одно из самых известных и широко применяемых лекарственных средств в мире. Существует более 50 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Ежегодно в мире употребляется свыше 40 000 тонн аспирина. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди медикаментов. Ацетилсалициловая кислота – долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самый популярный медицинский препарат в мире.
Практически каждый человек хотя бы один раз в жизни применял данное лекарство. Изначально этот препарат предназначался для снижения температуры тела, затем нашли еще несколько эффектов: таких как обезболивающее, разжижающее кровь, противовоспалительное.
Несомненно, ацетилсалициловая кислота в жизни человека играет большую роль. Но в тоже время, существует впечатляющий список побочных действий на организм человека, которые возникают при приеме ацетилсалициловой кислоты. Проблема использования лекарственных препаратов заключается в разумности и грамотности их применения.
Объект исследования: лекарственные препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту.
Предмет исследования: физико-химические и фармакологические свойства аспирина.
Цель работы:
изучить характерные физические и химические свойства, механизм действия и способы безопасного применения лекарственных препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту.
Для осуществления поставленной цели были сформулированы следующие задачи :
ознакомиться с литературой, содержащей информацию об ацетилсалициловой кислоте;
провести химические эксперименты, доказывающие свойства ацетилсалициловой кислоты;
выяснить влияние ацетилсалициловой кислоты на организм человека;
опытно-экспериментальным путем проверить подавление роста плесневых грибков на продуктах питания с помощью ацетилсалициловой кислоты.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. История создания аспирина.
История препарата Аспирин - одна из самых продолжительных и красивых в фармакологии. Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, естественного источника салицилатов, как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах, датируемых ІІ тысячелетием до н.э., найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В середине ХVIII в. преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет об исцелении лихорадки ивовой корой. Часто для обезболивания отвар коры ивы применяли в сочетании с настойкой мака. В таком виде его использовали вплоть до середины XIX в., когда развитие химии позволило начать серьезные исследования состава лекарственных средств из растительного сырья.
Так, в 1828 году профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию - горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат. Salix - ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.
В 1829 году французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта. В 1838 году итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки препарата.
В 1859 году профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 году.
Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - они вызывали сильную боль в животе и тошноту.
В 1853 году французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. А в 1875 году для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применен салицилат натрия.
Огромная популярность салицилата натрия пробудила немецкого химика Феликса Хоффмана, работавшего на предприятии «Байер», в 1897 году продолжить исследования Ш.Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты - ацетилсалициловую кислоту, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата.
Для оценки безопасности полученного препарата были проведены первые в мировой истории доклинические экспериментальные исследования на животных. Таким образом, изучение фармакологических свойств препарата стало началом клинических исследований лекарственных средств, которые с конца ХХ в. стали краеугольным камнем доказательной медицины.
Исследования завершились успешно - была доказана хорошая противовоспалительная активность препарата и он был рекомендован для терапевтического применения.
6 марта 1899 года, когда новое лекарственное средство было запатентовано в Кайзеровском патентном ведомстве, стало днем рождения препарата Аспирин.
В основе торгового наименования лежит латинское название растения - разновидности ивы таволги (Spiraea), из которой получали салицилаты для производства препарата.
27 февраля 1900 года Ф. Хоффман получил патент на свое изобретение ацетилсалициловой кислоты в США.
Более чем за 100 лет своего активного медицинского применения Аспирин не только не потерял своей актуальности, но и расширил сферу применения в таких разнообразных областях, как устранение боли, симптомов простуды, а также в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Научный интерес к препарату неиссякаем.
1.2. Фармакологическое действие аспирина.
Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие, её широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях, а также в качестве противоревматического средства.
Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления: уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путём торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов.
Кроверазжижающее действие аспирина позволяет применять его для снижения внутричерепного давления, при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда.
Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях – к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы и кровоизлияниям. Если человек принимает одновременно несколько лекарств, нужно быть особенно осторожным. Некоторые лекарства несовместимы друг с другом, и из-за этого могут произойти отравления. Ацетилсалициловая кислота увеличивает токсические эффекты сульфаниламидов, усиливает действие таких обезболивающих и противовоспалительных средств, как амидопирин, бутадион, анальгин. Есть у этого лекарства и побочные эффекты. Оно приводит к раздражению слизистых оболочек желудка. Во избежание негативного воздействия на желудочно-кишечный тракт рекомендуется употреблять это лекарство после еды, запивая большим количеством жидкости. Однако следует иметь в виду, что эти меры не снижают риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому ацетилсалициловой кислотой лучше не злоупотреблять, особенно людям, больным гастритом или язвой желудка. Не стоит без крайней необходимости принимать препараты ацетилсалициловой кислоты беременным женщинам и маленьким детям.
1.3. Химические свойства ацетилсалициловой кислоты.
Ацетилсалициловая кислота представляет собой белые мелкие игольчатые кристаллы или лёгкий кристаллический порошок слабокислого вкуса.
Полное химическое наименование ацетилсалициловой кислоты - 2-ацетокси-бензойная кислота
Физико-химические свойства
Краткая химическая формула: C9H8O4
Молекулярная масса:180.2
Температура плавления:133 - 138 0 С
Константа диссоциации: pKa = 3.7
Ацетилсалициловая кислота производится путём нагревания салициловой кислоты с уксусным ангдридом:
Ацетилсалициловая кислота при распадается на и уксусную кислоты. Гидролиз проводят при кипячении раствора ацетилсалициловой кислоты в воде в течение 30 секунд. После охлаждения салициловая кислота, плохо растворимая в воде, выпадает в осадок в виде пушистых игольчатых кристаллов.
При нагревании с гидроксидом натрия в водном растворе ацетилсалициловая кислота гидролизуется до салицилата натрия и ацетата натрия.
Одна часть ацетилсалициловой кислоты растворяется в:
300 частях воды
20 частях эфира
17 частях хлороформа
7 частях 96% этанола
Глава 2. Экспериментальная часть.
2.1. Изучение растворимости аспирина в воде.
Для изучения свойств используем купленные в аптеке лекарственные препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту: «Упсарин упса», «Аспирин – С», «Ацетилсалициловая кислота».
Методика исследования: растерли в ступке таблетки каждого из лекарств. Обозначили пробирки
№ 1 – АСПИРИН - С
№ 2 – УПСАРИН УПСА
№ 3 – АЦЕТИЛАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
Перенесли в пробирки по 0,1 г каждого лекарства. Добавили в каждую пробирку по 10 мл воды и отметили растворимость лекарств в воде. Нагрели на спиртовке пробирки с веществами.
Выводы:
Пробирка № 1 – АСПИРИН – С – хорошая растворимость;
Пробирка № 2 – УПСАРИН УПСА – хорошая растворимость;
Пробирка № 3 – АЦЕТИЛАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА – плохая растворимость.
Ацетилсалициловая кислота, согласно физическим свойствам, малорастворима в холодной воде. Но Аспирин - С и Упсарин УПСА хорошо растворились уже в холодной воде. Ацетилсалициловая кислота в пробирке №3 практически не растворилась в холодной воде и также плохо растворилась и после нагревания.
Результат опыта показывает, что аспирин в пробирке №3 малорастворим в воде, поэтому попав в желудок, есть риск, что он прикрепится к стенкам желудка и, раздражая их, может вызвать язвенные поражения.
2.2. Определение рН растворов, содержащих ацетилсалициловую кислоту.
Методика исследования: рН исследуемых растворов в трех пробирках проверили с помощью универсальной индикаторной бумаги.
Выводы:
Пробирка № 1 – АСПИРИН – С – рН=5
Пробирка № 2 – УПСАРИН УПСА – рН=7
Пробирка № 3 – АЦЕТИЛАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА – рН=3
Ацетилсалициловая кислота в пробирке №3 показала повышенную кислотность. В желудке находится определённая концентрация своей соляной кислоты, необходимой для обеззараживания и переваривания пищи, и повышение концентрации кислоты способствует нарушению кислотного баланса желудка.
2.3. Определение растворимости аспирина в этиловом спирте.
Методика исследования: внесли в пробирки по 0,1 г лекарственных препаратов и добавили 10 мл этанола. Нагрели на спиртовке пробирки с веществами.
Выводы:
Результаты эксперимента показали, что АСПИРИН в пробирке №3 лучше растворяется в этаноле, чем в воде, но выпадает в осадок в виде кристаллов, АСПИРИН - С частично растворился, а часть лекарства образовала хорошо различимый белый осадок, так же белый осадок, мы наблюдали в пробирке № 2, где находился УПСАРИН УПСА.
В инструкциях производителей аспирина указано, что недопустимо его применение совместно с этанолом, это также доказано нашими исследованиями, которые показали изменения свойств лекарств. Следует сделать вывод о недопустимости применения аспирина совместно с алкогольсодержащими лекарствами, а тем более с алкоголем.
2.4. Определение фенолпроизводного (салициловой кислоты) в растворе.
Методика исследования: взболтали по 0,1 г каждого препарата с 10-15 мл воды и добавили несколько капель хлорида железа (III ). При его добавлении к раствору появляется фиолетовое окрашивание.
Выводы:
Пробирка № 1 – АСПИРИН – С – коричнево-фиолетовое окрашивание
Пробирка № 2 – УПСАРИН УПСА – коричневое окрашивание
Пробирка № 3 – АЦЕТИЛАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА – фиолетовое окрашивание
В результате, было выявлено, что при гидролизе УПСАРИНА - УПСА образуется больше уксусной кислоты, чем фенолпроизводных, вследствие того, что фиолетовой окраски не появилось. А при гидролизе АСПИРИНА - С и АЦЕТИЛАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, наоборот, больше образуется фенолпроизводных, чем уксусной кислоты.
Фенолпроизводное, это очень опасное для здоровья человека вещество, возможно, именно оно влияет на появление побочных эффектов при приеме ацетилсалициловой кислоты.
2.5. Изучение влияния аспирина на рост плесневых грибков.
Методика исследования: поместить на 4 стекла кусочки хлеба, обозначить каждое стекло номерами (№1, 2, 3, 4 соответственно), смочить стекло №1 водой (контрольный образец), стекло №2 - раствором АСПИРИНА – С, стекло №3 – раствором УПСАРИНА – УПСА, стекло №4 – раствором АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ. Пробы выдержали в теплом месте при наличии влаги, уже через три дня мы заметим быстрый рост плесневых грибков в контрольном образце. А там, где были добавлены растворы ацетилсалициловой кислоты, плесень не наблюдалась.
Выводы:
Ацетилсалициловая кислота уже в незначительной концентрации препятствуют росту плесневых грибков, а также некоторых бактерий. Поэтому они в больших количествах применяются для консервирования продуктов питания. Преимуществом этого вещества является их низкая токсичность и то, что она почти не имеет вкуса.
Заключение.
При подготовке к исследованиям был выполнен обзор литературы, содержащей информацию об ацетилсалициловой кислоте, ее свойствах и применении.
В ходе проведенных экспериментов были доказаны химические свойства ацетилсалициловой кислоты, а также ее влияние на организм человека.
Результаты опытов показали, что аспирин малорастворим в воде, этиловом спирте, некоторые разновидности препарата имеют повышенную кислотность и большое содержание фенолпроизводных.
Опасность аспирина заключается в том, что в желудке он может привести к появлению эрозивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений.
Опытно-экспериментальным путем было доказано, что ацетилсалициловая кислота подавляет рост плесневых грибков на продуктах питания.
Необходимо знать, что все лекарства действуют эффективно только в определенных условиях, которые всегда указаны в прилагаемой инструкции. Прежде чем пользоваться любым препаратом, надо внимательно ознакомиться с инструкцией, так как неумелое использование или хранение может представлять потенциальную опасность для здоровья. Лекарственные препараты также нужно применять по назначению.
Литература.
Аликберова Л.Ю.Занимательная химия: Книга для учащихся, учителей и родителей. –М.:АСТ-ПРЕСС, 2002.
Артеменко А.И. Применение органических соединений. – М.: Дрофа, 2005.
Большая энциклопедия. Кирилл и Мефодий 2005 CD – диск.
Дайсон Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных веществ. М.: Мир, 1964.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2001.
Пичугина Г.В.Химия и повседневная жизнь человека. М.: Дрофа, 2004.
Советский энциклопедический словарь, гл. ред. А.М. Прохоров - Москва,Советская энциклопедия, 1989
Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России: Справочник.- М.: Астра-ФармСервис.- 2001.
Шульпин Г.Б. Эта увлекательная химия. М.; Химия,1984.
Брутто-формула
C 9 H 8 O 4Фармакологическая группа вещества Ацетилсалициловая кислота
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
50-78-2Характеристика вещества Ацетилсалициловая кислота
Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. Мало растворим в воде при комнатной температуре, растворим в горячей воде, легко растворим в этаноле, растворах едких и углекислых щелочей.
Фармакология
Фармакологическое действие - противовоспалительное, жаропонижающее, антиагрегационное, анальгезирующее .Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез ПГ (ПГA 2 , ПГD 2 , ПГF 2aльфа, ПГE 1 , ПГE 2 и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции АТФ. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чувствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ 1) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Уменьшение содержания тромбоксана А 2 в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты, поскольку нарушается ее реабсорбция в канальцах почек.
После приема внутрь достаточно полно всасывается. При наличии кишечнорастворимой оболочки (устойчива к действию желудочного сока и не допускает всасывания ацетилсалициловой кислоты в желудке) абсорбируется в верхнем отделе тонкого кишечника. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому T 1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15-20 мин. В организме циркулирует (на 75-90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. C max достигается примерно через 2 ч. C белками плазмы крови ацетилсалициловая кислота практически не связывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов. Выведение неизмененного вещества и метаболитов зависят от pH мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается экскреция).
Применение вещества Ацетилсалициловая кислота
ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, синдром Дресслера, инфаркт легкого, острый тромбофлебит. Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза, в т.ч. грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, зубная боль, миалгия, артралгия, альгодисменорея. В клинической иммунологии и аллергологии используется в постепенно нарастающих дозах для продолжительной «аспириновой» десенситизации и формирования стойкой толерантности к НПВС у больных с «аспириновой» астмой и «аспириновой» триадой.
По показаниям ревматизм, ревматическая хорея, ревматоидный артрит, инфекционно-аллергический миокардит, перикардит — в настоящее время применяется очень редко.
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. «аспириновая» триада, «аспириновая» астма; геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия), расслаивающая аневризма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, исходная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместр), грудное вскармливание, детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).
Ограничения к применению
Гиперурикемия, нефролитиаз, подагра, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), тяжелые нарушения функции печени и почек, бронхиальная астма, ХОБЛ, полипоз носа, неконтролируемая артериальная гипертензия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление неба, пороки сердца). Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом оценки риска и пользы. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.
Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.
Побочные действия вещества Ацетилсалициловая кислота
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
Со стороны органов ЖКТ: НПВС-гастропатия (диспепсия, боль в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения в ЖКТ), снижение аппетита.
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит).
Прочие: нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности).
При длительном применении — головокружение, головная боль, шум в ушах, снижение остроты слуха, нарушение зрения, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, заболевания крови, асептический менингит, усиление симптомов застойной сердечной недостаточности, отеки, повышение уровня аминотрансфераз в крови.
Взаимодействие
Усиливает токсичность метотрексата, снижая его почечный клиренс, эффекты наркотических анальгетиков (кодеин), пероральных противодиабетических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов, снижает эффект урикозурических ЛС (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств, диуретиков (спиронолактон, фуросемид). Парацетамол, кофеин повышают риск развития побочных явлений. Глюкокортикоиды, этанол и этанолсодержащие ЛС усиливают негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ и увеличивают клиренс. Повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов, солей лития в плазме. Антациды, содержащие магний и/или алюминий, замедляют и ухудшают всасывание ацетилсалициловой кислоты. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности ацетилсалициловой кислоты.
Передозировка
Может возникать после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении. Если однократная доза меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150-300 мг/кг — умеренным, при употреблении более высоких доз — тяжелым.
Симптомы: синдром салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение зрения, головокружение, сильная головная боль, общее недомогание, лихорадка — плохой прогностический признак у взрослых). Более тяжелое отравление — ступор, судороги и кома, некардиогенный отек легких, резкая дегидратация, нарушения КЩС (вначале — респираторный алкалоз, затем — метаболический ацидоз), почечная недостаточность и шок.
При хронической передозировке концентрация, определяемая в плазме, плохо коррелирует со степенью тяжести интоксикации. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у людей пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять концентрацию салицилатов в крови. Уровень выше 70 мг% свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении; выше 100 мг% — о крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном. При отравлении средней тяжести необходима госпитализация по крайней мере на 24 ч.
Лечение: провокация рвоты, назначение активированного угля и слабительных, мониторирование КЩС и электролитного баланса; в зависимости от состояния обмена веществ — введение натрия гидрокарбоната, раствора натрия цитрата или натрия лактата. Повышение резервной щелочности усиливает выведение ацетилсалициловой кислоты за счет ощелачивания мочи. Ощелачивание мочи показано при уровне салицилатов выше 40 мг%, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия — 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10-15 мл/кг/ч. Восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната в той же дозе и разведении, повторяют 2-3 раза); следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пожилым больным может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетазоламида для ощелачивания мочи (может вызывать ацидемию и усиливать токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100-130 мг%, а у больных с хроническим отравлением — 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких — ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха; для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Ацетилсалициловая кислота
Нежелательно совместное применение с другими НПВС и глюкокортикоидами. За 5-7 суток до хирургического вмешательства необходимо отменить прием (для уменьшения кровоточивости в ходе операции и в послеоперационном периоде).
Вероятность развития НПВС-гастропатии снижается при назначении после еды, использовании таблеток с буферными добавками или покрытых специальной кишечнорастворимой оболочкой. Риск геморрагических осложнений считается наименьшим при применении в дозах <100 мг/сут.
Следует учитывать, что у предрасположенных пациентов ацетилсалициловая кислота (даже в небольших дозах) уменьшает выведение мочевой кислоты из организма и может стать причиной развития острого приступа подагры.
Во время длительной терапии рекомендуется регулярно производить анализ крови и исследовать кал на скрытую кровь. В связи с наблюдавшимися случаями гепатогенной энцефалопатии не рекомендуется для купирования лихорадочного синдрома у детей.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Связанные новости
Торговые названия
| Название | Значение Индекса Вышковского ® |
| 0.1073 | |
| 0.0852 | |
| 0.0676 | |
| 0.0305 | |
| 0.0134 | |
| 0.0085 | |
| 0.0079 | |
Ацетилсалициловая кислота-это одно из самых известных и широко применяемых лекарственных средств в мире. Существует более 50 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Ежегодно в мире употребляется свыше 40 000 тонн аспирина. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди медикаментов. Ацетилсалициловая кислота – долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самый популярный медицинский препарат в мире. Несмотря на солидный возраст, аспирин таит в себе немало загадок.
Практически каждый человек хотя бы один раз в жизни применял данный препарат, цели все преследовали разные: кто-то снижал температуру, кто-то уменьшал боль и воспаление, а кто-то «разжижал кровь».
Это средство есть в домашней аптечке у каждого из нас, но лишь единицы знают о его разнонаправленности действия. Некоторые даже не догадываются, что кому-то он каждый день спасает жизнь!
Люди, перенесшие инфаркт или инсульт, должны пожизненно принимать его для снижения риска развития повторного эпизода сосудистой катастрофы. По данным общества кардиологов Нижегородской области за 2009 год около 24-30% нижегородцев применяют аспирин каждодневно.
Пациенты, страдающие заболеванием суставов, принимают его не только с целью уменьшения болевого синдрома, но и для уменьшения воспаления в суставах, увеличения их подвижности, снижения скорости развития вторичных осложнений и в первую очередь для улучшения качества жизни.
Можно еще долго приводить примеры применения аспирина и пытаться отразить точки его приложения. Это говорит о том, что в фармакологии не существует более интересного, значимого с практической и научно-экспериментальной точки зрения и в то же время противоречивого лекарственного средства, чем ацетилсалициловая кислота. Это подтверждается многолетним ее использованием для лечения множества различных патологических состояний.
Гипотеза: аспирин имеет широкую область применения, обладает как положительными, так и побочными эффектами.
Цель работы: доказать универсальность применения в повседневной жизни.
Задачи: изучить свойства аспирина, рассмотреть точки приложения препарата и действие АЦС на организм человека, проследить его путь от открытия до синтеза.
Методы исследования: анализ научной литературы и ресурсов Интернета, проведение практической работы, формулирование выводов.
1. Строение и физико-химические свойства.
Ацетилсалициловая кислота, обладающая обезболивающим, противовоспалительным и антиагрегантными свойствами, относится к группе нестероидных противовоспалительных средств, куда кроме самого аспирина и других салицилатов входят известные препараты разной химической структуры (например: ортофен, индометацин, бутадион и др.).
Ацетилсалициловая кислота, или аспирин представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотой, причем последняя при реакции образования этого эфира реагирует в качестве фенола.
2-ацетилоксибензойная кислота Брутто-формулаC9H8O4
По внешнему виду ацетилсалициловая кислота - это кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты чистая ацетилсалициловая кислота не дает реакции с FeCl3, так как не имеет свободного фенольного гидроксила. Ацетилсалициловая кислота как сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенолокислотой (вместо спирта), очень легко гидролизуется. Уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты. В связи с этим фармацевтам часто приходится проверять, не гидролизовалась ли ацетилсалициловая кислота. Для этого очень удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с FeCl3, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.
Ацетилсалициловая кислота мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Хорошо растворима в растворах щелочей, мало в воде (1:300), этаноле (1:7), хлороформе (1:17), диэтиловом эфире (1:20). Плавится при температуре около 143 0С, Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом.
Анализ на содержание ацетилсалициловой кислоты производят следующим образом: 1. 00 г субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, растворяют в 10 мл 96 % спирта. Прибавляют 50. 0 мл 0. 5 М раствора натрия гидроксида, колбу закрывают и выдерживают в течение 1 ч. Полученный раствор титруют 0. 5 М раствором кислоты хлористоводородной, используя в качестве индикатора 0. 2 мл раствора фенолфталеина.
Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0. 5 М раствора натрия гидроксида соответствует 45. 04 мг C9H8O4.
В ацетилсалициловой кислоте при ее неправильном хранении, образовуются примеси:
4- гидроксибензойная кислота;
4-гидроксибензен-1. 3-дикарбоксильная кислота(4-гидроксиизофталевая кислота).
2-[окси]бензойная кислота.
2. История открытия.
История создания, изучения и применения ацетилсалициловой кислоты напоминает приключенческий роман, полный неожиданных поворотов сюжета и невероятных коллизий.
Кора ивы Salix alba - известное жаропонижающее средство народной медицины. Она содержит горькое на вкус вещество - гликозид салициловой кислоты. Именно салициловая кислота стала предшественником аспирина.
Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, (естественного источника салицилатов), как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах, датируемых ІІ тысячелетием до н. э. , найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В середине XVIII в преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет об исцелении лихорадки ивовой корой.
А в начале XVIII века из Перу в Европу была доставлена кора дерева „лихорадочной дрожи“, которой индейцы лечили „болотную лихорадку“ и которую называли кина - кина. Порошок этой коры переименовали в „хину“ и применяли при „лихорадках“ и „горячках“ всякого рода. Но хина, а впоследствии её действующее начало - хинин, стоили дорого, поэтому ей искали заменитель.
В 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию - горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат. Salix - ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.
В 1829 г. французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта.
В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки ацетилсалициловой кислоты.
Ацетиловая группа (слева вверху) соединена через атом кислорода (обозначен красным цветом)
с салициловой кислотой.
В 1859 г. профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 г.
Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - они вызывали сильную боль в животе и тошноту и были сняты с производства.
В 1853 г. французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. А в 1875 г стал использоваться для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства салицилат натрия.
Дальнейшая история уже начинает носить детективный характер, по данным сохранившийся документации огромная популярность салицилата натрия побудила немецкого химика Феликса Хоффмана, работавшего на предприятии «Bayer», в 1897 г. продолжить исследования Ш. Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты - ацетилсалициловой кислоты, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата АСПИРИН®.
История гласит, что отец Ф. Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество - салициловую кислоту. Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 г. Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме.
Как было установлено Ф. Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности. Промышленное производство ацетилсалициловой кислоты началось в 1893 году.
Первоначально аспирин выпускали в виде порошка, расфасованного в стеклянные флаконы. Производство таблеток началось в 1914 году.
6 марта 1899 г. - день, когда ацетилсалициловая кислота была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием Аспирин - стал днем, который ознаменовал настоящий прорыв и может считаться так же и днем рождения настоящей коммерческой фармакологии. Данный препарат явился первым по-настоящему синтетическим лекарственным средством с разработанным оптимальным промышленным синтезом. Удачное запоминаемое коммерческое название и вывод в безрецептурную группу в 1915 году привели к повсеместному распространению его и последовавшему за этим научному поиску с созданием целой группы препаратов «НПВС». Сразу после выпуска препарат завоевал очень большую популярность и вот уже более 100 лет не сходит с прилавков всех аптек мира. Только в США, где аспирин почему-то пользуется особой любовью населения, его производят в количестве 12 тысяч тонн, или 50 миллиардов разовых доз, в год! В нашей стране аспирин стали выпускать под химическим названием - ацетилсалициловая кислота (АСК), но вообще-то разными фирмами он производится под более чем шестьюдесятью наименованиями, что тоже свидетельствует о его популярности. Первоначально АСК причисляли к жаропонижающим средствам, хотя объяснить снижением температуры все её положительные свойства, в частности при ревматизме, нельзя. Когда появились фенацетин и парацетамол, которые снижали повышенную температуру тела, но противовоспалительным действием, подобно АСК, не обладали, то именно эти препараты стали считать жаропонижающими (антипиретиками).
В настоящее время АСК продается более чем под 400 торговых наименований, существует как минимум в 15 лекарственных формах и, по приблизительным оценкам, входит в состав около полутора тысяч комбинированных препаратов во всем мире. АСК является также самым изученным и изучаемым препаратов из применяемых в настоящее время.
3. Получение АЦС.
3. 1. Промышленное получение.
В промышленности аспирин получают в ходе многостадийного синтеза из толуола, который в свою очередь является крупнотоннажным промышленным продуктом.
Толуол (I) хлорируют в присутствии катализатора (AlCl3):
Аддукт (II) окисляют атомарным кислородом (озоном) при температуре t=0-5 0С в водной эмульсии:
Полученную о-хлорбензойную кислоту(III) омыляют 30% водным раствором гидроксида натрия:
Солевую форму салициловой кислоты(IV) переводят в свободную кислоту:
Салициловую кислоту (V) ацилируют уксусным ангидридом,при этом получается аспирин(VI):
Al2O3, +(СН3СОО)2Н
OH O–C–СН3
(VI) перекристаллизовывают из воды и отправляют на фасовку.
3. 2. Лабораторное получение.
В лаборатории ацетилсалициловая кислота (Аспирин) может быть получен (а) по несколько измененной схеме: А)
СН2=СН–СН3
Н2SO4 NaOHвод СО2
4. Фармакология.
Многие десятилетия считалось, что аспирину свойственны три основных эффекта: противовоспалительный, жаропонижающий и менее выраженный обезболивающий.
Как же реализуются названные эффекты аспирина или, как говорят специалисты по исследованию лекарственных средств - фармакологи, каковы механизмы действия? Они сложны, взаимосвязаны и всё ещё недостаточно изучены.
4. 1. Противовоспалительное действие
Обусловлено подавлением второй, экссудативной фазы воспаления, характеризующейся выходом жидкой части крови через сосудистую стенку, что приводит к отёку ткани. Аспирин уменьшает образование и влияние на сосуды медиаторов воспаления, таких, как гистамин, брадикинин, гиалуронидаза, простагландины. В результате снижается проницаемость сосудов и экссудация ослабляется. Салицилаты нарушают синтез АТФ, ухудшая энергетическое обеспечение воспалительного процесса (чувствительного к недостатку энергии), в частности миграции лейкоцитов. Стабилизирующее влияние на мембраны лизосом клеток препятствует освобождению агрессивных лизосомальных ферментов и тем самым ослабляет деструктивные явления в очаге воспаления.
И всё же главная роль в реализации противовоспалительного эффекта аспирина, как и всех НПВС, отводится способности тормозить биосинтез одних из основных медиаторов воспаления - простагландинов (ПГ). Эти эндогенные биологически активные вещества являются продуктами превращения арахидоновой кислоты и образуются в различных клетках организма под воздействием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которую блокирует аспирин. Арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов с помощью фосфолипазы А2.
Однако механизм ингибирования ЦОГ аспирином и другими НПВС неодинаков. Аспирин, ковалентно связываясь с остатком аминокислоты серина в молекуле фермента, ингибирует его необратимо. В результате возникают стерические препятствия присоединению субстрата (арахидоновой кислоты) к активному центру ЦОГ. В отличие от аспирина вольтарен, ибупрофен и другие НПВС связывают ЦОГ обратимо. В воспалённой ткани образуются преимущественно ПГЕ 2 и ПГI 2. Они действуют на сосудистую стенку сами и усиливают влияние других медиаторов воспаления: гистамина, брадикинина, серотонина.
Как установлено в последнее время, существенный вклад в терапевтическое действие аспирина на воспаление вносит метаболит арахидоновой кислоты липоксин (ЛХ) А4 (тригидроэйкозотетраеновая кислота). Его генерируют разные типы клеток, в том числе активные участники воспалительного процесса нейтрофилы и макрофаги. Пусковым моментом в индукции синтеза (ЛХ) А4 является ацетилирование ЦОГ аспирином. Установлено, что липоксины регулируют клеточные реакции воспаления и иммунитета. Доказано, в частности, что липоксины резко тормозят освобождение ИЛ-8, который вызывает ускоренное созревание, хемотаксис, трансэндотелиальную миграцию, активацию нейтрофильных лейкоцитов, активирует также макрофаги и Т-лимфоциты.
4. 2. Жаропонижающее действие
Жаропонижающее действие, по-видимому, также связано с торможением синтеза ПГ. НПВС, и аспирин в их числе, не влияют на нормальную или повышенную перегреванием (тепловой удар) температуру тела. Иные условия возникают при инфекционных заболеваниях. Эндогенные пирогены, в основном ИЛ-1, мобилизуются из лейкоцитов и повышают в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамической области головного мозга, уровень ПГЕ 2. В результате нарушается нормальное соотношение ионов Na + и Ca 2+, что изменяет активность нейронов терморегулирующих структур мозга. Следствием является возрастание теплопродукции и уменьшение теплоотдачи. Подавляя образование ПГЕ 2 и тем самым, восстанавливая нормальную активность нейронов, аспирин уменьшает температуру тела. Снижение температуры происходит за счёт увеличения теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи, которое наступает по команде из центра терморегуляции. В настоящее время, исходя из представлений о защитной роли повышения температуры, специально её снижают редко. Обычно это достигается в результате воздействия на причинный фактор (наиболее частая ситуация - уничтожение возбудителя инфекционного процесса антибиотиками).
Однако детям жаропонижающие препараты назначают при температуре 38,5–39° С, нарушающей общее состояние организма, а детям с сердечно-сосудистой патологией и склонным к судорогам - при температуре 37,5–38°С. При этом учитывают, что у детей с вирусными инфекциями (грипп, острые респираторные инфекции, ветряная оспа) приём аспирина несёт угрозу развития синдрома Рея, который характеризуется поражением головного мозга и печени и нередко приводит к смерти. Поэтому педиатры используют ибупрофен, напроксен и особенно часто парацетамол.
4. 3. Обезболивающее действие
Механизм обезболивающего (анальгетического) действия слагается из двух компонентов: периферического и центрального.
Известно, что ПГ (ПГЕ 2 , ПГF 2a , ПГI 2), обладая умеренной собственной способностью вызывать ощущение боли, значительно повышают чувствительность (сенсибилизируют) окончания нервных волокон к различным воздействиям, в том числе к медиаторам воспаления - брадикинину, гистамину и др. Поэтому нарушение биосинтеза ПГ ведёт к повышению порога болевой чувствительности, особенно при воспалении. Центральный компонент, возможно также связанный с угнетением синтеза ПГ, состоит в торможении проведения болевых импульсов по восходящим нервным путям преимущественно на уровне спинного мозга. По сравнению с другими НПВС обезболивающий эффект салицилатов выражен довольно слабо.
Изложенное делает понятным, что сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего свойств у одного препарата нельзя считать случайным, поскольку многогранно действие самих ПГ, влияние на образование которых является основным эффектом аспирина (и других НПВС).
4. 4. Аспирин как антиагрегантное средство при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Применение аспирина при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, и в первую очередь при ишемической болезни сердца (ИБС), основано на его способности оказывать антитромботическое действие, выражающееся в предупреждении образования тромбов - тромбоза. Тромб, кровяной сгусток разной плотности, образующийся в сосудах, может затруднить или полностью перекрыть кровоток в сосуде, что ведёт к нарушению кровоснабжения (ишемии) соответствующего органа или его части. В зависимости от степени ишемии, возможности компенсации дефицита кровоснабжения за счёт соседних сосудов, важности органа, последствия для организма могут быть различными - вплоть до фатального инфаркта сердца или мозга. Тромб или его фрагмент могут оторваться, перемещаться током крови и закупорить другой сосуд (эмболия) с аналогичными последствиями.
Поэтому повышенная склонность к тромбообразованию играет исключительно важную роль в течении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Столь же очевидна насущная потребность в антитромботических средствах. Различают три группы таких препаратов: фибринолитические, антикоагулянты и антиагреганты (антитромбоцитарные).
1. Фибринолитики предназначены только для растворения уже сформировавшегося тромба.
2. Антикоагулянты - препараты, понижающие свёртываемость крови, применяемые в основном при тяжелых заболевания сердца, т. к требуют тщательного, еженедельного контроля свёртываемости крови (при неправильно подобранной дозе могут возникнуть опасные кровотечения).
3. Антиагреганты (антитромбоцитарные препараты) наиболее широко применяемая группа препаратов, среди которых безусловный лидер - наш знакомый аспирин (ацетилсалициловая кислота).
Для того чтобы понять все точки приложения ацетилсалициловой кислоты в отношении уменьшения риска развития тромбооброзования, необходимо рассмотреть все звенья патогенеза.
4. 5. Тромбоциты, эндотелий и тромбообразование.
Образование тромба - результат сложного взаимодействия между компонентами сосудистой стенки, тромбоцитами и плазменными белками свёртывающей и противосвёртывающей систем крови. Тромбоциты неспособны оседать на неповрежденном эндотелии, который представляет собой слой уплощённых клеток, выстилающих изнутри стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Но при нарушении целостности эндотелиального слоя они легко прилипают к субэндотелиальным структурам, особенно к коллагену (адгезия), что обеспечивается присутствием на мембранах тромбоцитов рецепторов гликопротеиновой природы. При этом тромбоциты высвобождают некоторые вещества, в том числе аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан, которые являются мощными агрегантами. В результате образуется тесное скопление тромбоцитов с образованием между ними фибриногеновых мостиков (агрегация). Происходит дальнейшее высвобождение АДФ и тромбоксана, активирующих неактивные клетки, масса тромбоцитов наращивается (феномен снежного кома), возникает тромбоцитарный тромб. Из гранул тромбоцитов высвобождаются ферменты, сосудоактивные пептиды, факторы свёртывания крови, свёртываемость крови возрастает, белки свёртывающей системы пропитывают тромбоцитарный тромб, один из них - фибриноген трансформируется в фибрин, придающий тромбу плотность, формирование тромба завершается.
Двумя важнейшими участниками этих событий являются тромбоксан и простациклин (ПГI 2), которые образуются из арахидоновой кислоты под влиянием ЦОГ, тромбоксан - в тромбоцитах, простациклин - в эндотелиальных клетках. Но эффекты их антагонистичны: простациклин расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов, тромбоксан действует противоположно. Названные эффекты реализуются через известный посредник (мессенджер) передачи сигналов внутрь клетки - цАМФ. Простациклин повышает содержание цАМФ, который удерживает Са 2+ в связанном состоянии, что и приводит к угнетению адгезии и агрегации тромбоцитов, а также к уменьшению высвобождения ими тромбоксана. Под влиянием тромбоксана, наоборот, уровень цАМФ в тромбоцитах падает.
Интактный эндотелий, продуцирующий простациклин, не привлекает тромбоциты. Есть и другие объяснения. Эндотелиальные клетки и тромбоциты имеют отрицательный заряд и взаимно отталкиваются. Синтезируемый эндотелиальными клетками так называемый эндотелийзависимый фактор расслабления, подобно простациклину, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов. Наконец, на поверхности эндотелиальных клеток локализуется фермент АДФаза, разрушающий мощный активатор тромбоцитов АДФ (образующийся АМФ, напротив, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов). При образовании дефекта в эндотелии (например, вследствие атеросклероза) обнажённые субэндотелиальные ткани, лишённые названных факторов, становятся притягательными для тромбоцитов.
4. 6. Аспирин, как антитромботическое средство.
Аспирин необратимо ацетилирует ЦОГ тромбоцитов, которые, будучи безъядерными, неспособны синтезировать новые молекулы этого фермента, как и других белков. В результате в тромбоцитах резко подавляется образование метаболитов арахидоновой кислотой, в том числе и тромбоксана, в течение всего срока их жизни (до 10 дней). В необратимости ингибирования ЦОГ состоит принципиальное отличие аспирина от всех других НПВС, которые угнетают ЦОГ обратимо. Следовательно, их пришлось бы назначать значительно чаще, чем аспирин, что и неудобно, и чревато осложнениями.
Аспирин вызывает антитромботический эффект. Как же он достигается? В системе кровообращения аспирин циркулирует недолго, поэтому сравнительно мало влияет на ЦОГ сосудистой стенки, где продолжается синтез простациклина. К тому же эндотелиальные клетки в отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы ЦОГ. Но преобладающее влияние на ЦОГ тромбоцитов обеспечивается применением небольших доз аспирина - порядка 50–325 мг в сутки однократно, что существенно меньше доз, используемых при воспалении (2,0–4,0 г в сутки), и, естественно, более безопасно. Аспирин обладает ещё одним полезным свойством: являясь антагонистом витамина К, он тормозит в печени синтез предшественника тромбина - основного фактора свёртывания крови.
К сожалению, нарушением синтеза ПГ, которое лежит в основе терапевтического действия, обусловлены и основные нежелательные эффекты аспирина - образование язв желудка и токсическое влияние на почки. Причина в том, что при блокаде ЦОГ одновременно с угнетением синтеза вредных провоспалительных ПГ происходит уменьшение и полезных ПГ, в частности защищающих слизистую оболочку желудка от повреждающих факторов, и в первую очередь от вырабатываемой желудком соляной кислоты. Естественно, что эти осложнения воспринимались как неизбежные. Однако недавно в ходе углублённого изучения механизма действия аспирина установлено, что ЦОГ имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является структурным ферментом, осуществляющим синтез ПГ, регулирующих нормальные (физиологические) функции различных клеток, тогда как ЦОГ-2 активируется провоспалительными стимулами и образует ПГ, участвующие в развитии воспалительного процесса. Наглядный и далеко не единичный пример, когда лекарственный препарат выступает как инструмент исследования фундаментальных явлений.
Аспирин и аспириноподобные лекарства блокируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, что объясняет природу побочных явлений. Открытие изоформ ЦОГ составляет теоретическую основу для создания противовоспалительных препаратов принципиально нового типа - селективных блокаторов ЦОГ-2, а следовательно, лишённых типичных для них тяжёлых побочных эффектов. И такие вещества уже получены, они проходят клинические испытания.
В связи с недавним обнаружением антипролиферативного (препятствующего размножению клеток) действия на слизистую оболочку толстого кишечника интенсивно исследуется эффективность использования аспирина в лечении рака ободочной и прямой кишок, клетки которого экспрессируют ЦОГ-2. Исходя из участия воспалительного компонента в развитии болезни Альцгеймера (вариант быстрого развития слабоумия у пожилых) изучается целесообразность использования НПВС в её лечении.
Учитывая, что наиболее частым побочным действием аспирина является повреждение слизистой оболочки желудка, понятно стремление свести его к минимуму. Повреждающее действие аспирина на желудок реализуется на двух уровнях: системном, о котором уже говорилось выше, и местном. Местный эффект заключается в прямом повреждающем действии на слизистую желудка, так как вещество, плохо растворяясь в воде и кислом содержимом желудка, осаждается в складках слизистой оболочки.
Местнораздражающее действие, особенно присущее обычным таблеткам АСК, можно значительно ослабить, покрыв таблетки оболочкой, которая растворяется только в кишечнике. Сходным действием обладают микрокапсулированные таблетки. Правда, при этом абсорбция препарата задерживается, что, впрочем, для антиагрегантного эффекта значения не имеет. Быстрое и более выраженное действие при снижении риска повреждения желудка обеспечивают растворимые таблетки, в состав которых входят специальные вещества, повышающие растворимость АСК в воде. Но в желудке (pH 1,5–2,5) часть растворённого вещества может рекристаллизоваться. Чтобы этого не происходило, в состав таблеток включают вещества с буферными свойствами - натрия гидрокарбонат, натрия цитрат и др. Получены комплексные соединения АСК с хорошей водорастворимостью. Так, ацетилсалицилат лизина (препараты аспизол и ласпал) вводят внутривенно и внутримышечно. Весьма перспективны разрабатываемые трансдермальные формы АСК - в виде пластыря, апплицируемого на кожу. Такая лекарственная форма, по предварительным данным, обеспечивает не только длительное поступление препарата в системный кровоток и уменьшение побочного действия на желудок, но и относительно селективное ингибирование ЦОГ тромбоцитов при сохранении синтеза простациклина.
5. Фармакокинетика.
Практически сразу после приема внутрь таблетки АЦС начинается процесс превращения в основной метаболит - салициловую кислоту. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из ЖКТ происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 мин (ацетилсалициловая кислота) или через 0. 3-2 час (общий салицилат).
Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, а для салициловой - 66-98%.
Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень.
Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, наряду с салициловой кислотой, являются глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат.
Препарат выводится в виде метаболитов преимущественно через почки. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 мин(увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов для доз 0. 5, 1 и 5 г соответственно).
Препарат проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через гемато-энцефалический барьер.
Противовоспалительный эффект ацетилсалициловой кислоты наступает через 1-2 дня приема (после создания в тканях постоянного терапевтического уровня салицилатов, который составляет 150-300 мкг/мл), достигает максимума при концентрации 20-30 мг% и сохраняется весь период применения. Острое воспаление полностью подавляется в течение нескольких дней, при хроническом течении эффект развивается в течение более длительного времени и не всегда является полным. Антиагрегационное действие (держится в течение 7 суток после однократного приема) более выражено у мужчин, чем у женщин.
5. 1. Показания.
ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, перикардит, синдром Дресслера, ревматизм, ревматическая хорея, ревматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, инфекционно-аллергический миокардит, лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях, инфаркт легкого, острый тромбофлебит, грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, другие болевые синдромы слабой и средней интенсивности.
5. 2. Противопоказания.
Ацетилсалициловую кислоту нельзя применять в следующих случаях:
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
Повышенная склонность к кровоизлияниям;
Заболевания почек;
Беременность;
Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим салицилатам.
Как правило, АЦС нельзя применять или следует применять только под наблюдением врача в следующих случаях:
Одновременное лечение антикоагулянтами, например, производными кумарина, гепарином, за исключением низкодозированной терапии гепарином;
Синдром дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
Бронхиальная астма;
Повышенная чувствительность к НПВС или другим аллергенным веществам;
Хронические или рецидивирующие диспептические симптомы, а также язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
Нарушения функции почек и/или печени.
5. 3. Лекарственное взаимодействие.
При совместном применении препарата Аспирин и антикоагулянтов повышается риск развития кровотечения.
При одновременном применении препарата Аспирин и НПВС усиливаются основные и побочные эффекты последних.
На фоне лечения препаратом Аспирин усугубляется побочное действие метотрексата.
При одновременном применении препарата Аспирин и пероральных гипогликемизирующих препаратов - производных сульфонилмочевины - происходит усиление гипогликемического эффекта.
При одновременном применении с ГКС, а также употреблением алкоголя повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.
Аспирин ослабляет действие спиронолактона, фуросемида, гипотензивных средств, а также противоподагрических средств, способствующих выведению мочевой кислоты.
Назначение антацидных средств на фоне лечения препаратом Аспирин (особенно в дозах более 3 г для взрослых и более 1. 5 г для детей) может вызвать снижение высокого устойчивого уровня салицилата в крови.
5. 4. Побочные действия.
Ацетилсалициловая кислота понижает температуру, уменьшает местные воспалительные процессы, обезболивает. А еще разжижает кровь и поэтому применяется при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. При этом препарат абсолютно лишен страшного недостатка многих обезболивающих средств – к нему не развивается пристрастие. Казалось бы, идеальное лекарственное средство. Некоторые люди настолько привыкли к этому препарату, что принимают его по поводу и без повода – при малейшей боли или просто «на всякий случай».
Но ни в коем случае нельзя забывать, что лекарственными средствами, нельзя злоупотреблять. Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях – к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы (расстройство координации движений, помрачение сознания, судороги) и кровоизлияниям.
Если человек принимает одновременно несколько лекарств, нужно быть особенно осторожным. Некоторые лекарства несовместимы друг с другом, и из-за этого могут произойти отравления. Ацетилсалициловая кислота увеличивает токсические эффекты сульфаниламидов, усиливает действие таких обезболивающих и противовоспалительных средств, как амидопирин, бутадион, анальгин.
Есть у этого лекарства и побочные эффекты. Так же, как и салициловая кислота, хотя и в значительно меньшей степени, оно приводит к раздражению слизистых оболочек желудка. Во избежание негативного воздействия на желудочно-кишечный тракт рекомендуется употреблять это лекарство после еды, запивая большим количеством жидкости. Раздражающее действие ацетилсалициловой кислоты усиливает винный спирт.
Во многом раздражающее действие аспирина проявляется из-за его плохой растворимости. Если глотать таблетку, она медленно усваивается, нерастворенная частичка вещества может на какое-то время «прилепиться» к слизистой оболочке, вызывая ее раздражение. Чтобы уменьшить этот эффект, достаточно просто растолочь таблетку аспирина в порошок и запить его водой, иногда рекомендуют для этой цели щелочную минеральную воду, или купить растворимые формы аспирина – шипучие таблетки. Однако следует иметь в виду, что эти меры не снижают риск развития желудочно-кишечных кровотечений из-за действия препарата на синтез «защитных» простагландинов в слизистой желудка. Поэтому ацетилсалициловой кислотой лучше не злоупотреблять, особенно людям, больным гастритом или язвой желудка.
Иногда может быть нежелателен или даже опасен эффект уменьшения свертываемости крови. В частности, препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не рекомендуется принимать в течение недели перед хирургическим вмешательством, так как она повышает риск нежелательного кровотечения. Не стоит без крайней необходимости принимать препараты ацетилсалициловой кислоты беременным женщинам и маленьким детям.
Механизм действия ацетилсалициловой кислоты сложен и не до конца изучен, и ее свойства до сих пор являются объектом исследования многих научных коллективов. Только в 2003 было опубликовано около 4000 научных статей, посвященных тонкостям физиологического действия этого вещества. Ученые, с одной стороны, находят новые применения старому лекарству – например, недавние исследования выявили механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на снижение уровня сахара в крови, что важно для больных диабетом. С другой стороны, на основе исследований разрабатываются новые лекарственные препараты ацетилсалициловой кислоты, побочные эффекты которых сведены к минимуму. Очевидно, ацетилсалициловая кислота обеспечит работой еще не одно поколение ученых – физиологов и фармацевтов.
5. 5. Передозировка АЦС и первая помощь.
Может возникать после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении. Если однократная доза меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150-300 мг/кг - умеренным и тяжелым - при употреблении более высоких доз.
Симптомы: синдром салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, общее недомогание, лихорадка - плохой прогностический признак у взрослых). Более тяжелое отравление - ступор, судороги и кома, некардиогенный отек легких, резкая дегидратация, нарушения КЩС (вначале - респираторный алкалоз, затем - метаболический ацидоз), почечная недостаточность и шок. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять концентрацию салицилатов в крови. Уровень выше 70 мг% свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении выше 100 мг% - о крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном. При отравлении средней тяжести необходима госпитализация по крайней мере на 24 ч.
ПМП: провокация рвоты, назначение активированного угля и слабительных, ощелачивание мочи (показано при уровне салицилатов выше 40 мг%, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия - 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната в той же дозе и разведении, повторяют 2-3 раза) следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пожилым может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетозоламида для ощелачивания мочи (может вызывать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100-130 мг%, а у больных с хроническим отравлением - 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких - ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.
Препараты в которых содержится АЦС:
Агренокс капс. ,Алка-зельтцер,Алька-Прим,Антигриппин-АНВИ,Аскофен-П,Аспикор,Аспирин Кардио
Аспирин -C табл. шип. ,Аспирин,Кардиомагнил, Кофицил-плюс,Некстрим актив,Терапин,Тромбо АСС,Упсарин УПСА,Цитрамон.
1. 1. Синтез аспирина.
Цель работы: получить ацетилсалициловую кислоту из салициловой кислоты и уксусного ангидрида. Провести идентификацию полученных в ходе синтеза продуктов.
Ход работы:
1. В коническую колбу объемом 50 мл поместили 2,5 г салициловой кислоты,3,8 г(3,6 мл) уксусного ангидрида и 2-3 капли концентрированной серной кислоты (Н2SО4конц).
2. Смесь тщательно перемешали, нагрели на водяной бане до 600С и выдержали при такой температуре 20 минут, перемешивая жидкость.
3. Затем дали жидкости остыть при комнатной температуре. После охлаждения жидкость помещают в 40 мл воды, хорошо перемешали и отфильтровали получившийся аспирин на фильтре Шота.
4. Полученный продукт высушили и провели его идентификацию по температуре плавления.
1. 2. Идентификация.
Вывод: получила аспирин из салициловой кислоты и уксусного ангидрида. Провела идентификацию ацетилсалициловой кислоты по ее температуре плавления.
IV. Выводы.
В данной работе я рассмотрела химические и физические свойства аспирина, историю его изучения и открытия, способы получения, точки приложения АЦС и действие этого препарата на организм человека.
В ходе изучения ацетилсалициловой кислоты пришла к выводу:
1) Аспирин - один из эффективнейших препаратов среди салицилатов.
2) АЦС обладает такими положительными действиями как: жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее, антитромботическое, разжижающее кровь, снижающее риск инсульта (инфаркта) и уровень сахара в крови и некоторыми другими.
3) Характерными побочными действиями аспирина являются: раздражение слизистых оболочек желудка, уменьшение полезных ПГ, нарушение функций печени и почек и другие.
4) В результате длительного употребления или после однократного приема может возникнуть передозировка АЦС. В этом случае необходимо оказать первую медицинскую помощь: провокация рвоты, употребление активированного угля или слабительных. Так же рекомендуется обратиться за помощью к специалисту.
5) Следует быть особенно осторожным при употреблении сразу нескольких лекарств. Аспирин усиливает действие медицинских препаратов, а с некоторыми и вовсе несовместим!
Также в данной работе практическим путем я получила ацетилсалициловую кислоту и провела ее идентификацию по температуре плавления.
Компот из вишни на зиму в банках (8 рецептов)
Компот из облепихи: вкусный защитник здоровья вашего ребенка Можно ли делать компот из облепихи
К чему снится салат из овощей: разбираемся в сновидении
Мифы о сотворении мира египетская мифология
Выручка в зарубежных странах