Лимфоциты в крови: повышены, понижены, в норме. Функции лимфоцитов: T-лимфоциты, B-лимфоциты, натуральные киллеры

Дата: 16.06.2019

Обновление: Октябрь 2018

Лимфоциты – это небольшие клетки крови из группы лейкоцитов, выполняющие очень важную функцию. Именно они отвечают за сопротивляемость человека инфекционным болезням и являются первой преградой на пути раковых клеток. Поэтому любое значимое изменение количества лимфоцитов – сигнал от организма, к которому нужно прислушаться.

Как образуются лимфоциты?

Главными органами, образующими лимфоциты, являются тимус (до половозрелости) и костный мозг. В них клетки делятся и находятся до встречи с чужеродным агентом (вирусом, бактерией и т.п.). Существуют еще и вторичные лимфоидные органы: лимфоузлы, селезенка и образования в пищеварительном тракте. Именно сюда мигрирует большинство лимфоцитов. Селезенка также является депо и местом их гибели.

Существует несколько разновидностей лимфоцитов: Т, В и NK- клетки. Но все они образуются из единого предшественника: стволовой клетки. Она претерпевает изменения, в итоге дифференцируясь в нужный вид лимфоцитов.

Зачем необходимы лимфоциты?

Как определить количество лимфоцитов?

Количество лимфоцитов отражается в общем анализе крови. Раньше все подсчеты клеток велись вручную, с помощью микроскопа. Теперь чаще используют автоматические анализаторы, определяющие количество всех клеток крови, их форму, степень зрелости и другие параметры. Нормы этих показателей для ручного и автоматического определения различаются. Поэтому до сих пор часто возникает путаница, если результаты анализатора стоят рядом с ручными нормами.

Кроме того, на бланках порой не указывают норму лимфоцитов в крови у ребенка. Поэтому необходимо уточнять нормативы для каждой возрастной группы.

Нормы лимфоцитов в крови

Что значат повышенные лимфоциты в крови?

Лимфоцитоз – увеличение числа лимфоцитов. Он может быть относительным и абсолютным

Абсолютный лимфоцитоз – состояние, при котором количество лимфоцитов превышает возрастные нормы. То есть у взрослых людей — более 4*10 9 клеток на литр.
Относительный лимфоцитоз – изменение процентного состава белых клеток в пользу лимфоцитов. Такое бывает при снижении общего числа лейкоцитов за счет нейтрофильной группы. В итоге процент лимфоцитов становится больше, хотя их абсолютное значение остается нормальным. Подобную картину крови рассматривают не как лимфоцитоз, а как лейкопению с нейтропенией.

Важно помнить, что если нейтрофилы понижены, а лимфоциты повышены лишь в процентах,это может не отражать истинной картины. Поэтому чаще всего в анализе крови ориентируются именно на абсолютное число лимфоцитов (в клетках на литр).

Причины повышенных лимфоцитов в крови

Хронический лимфолейкоз
Острый лимфобластный лейкоз

Аутоимунные процессы (тиреотоксикоз)
Отравление свинцом, мышьяком, дисульфидом углерода
Прием некоторых лекарств (леводопа, фенитоин, вальпроевая кислота, наркотические и ненаркотические анальгетики)
Удаление селезенки

Стресс и гормональные колебания

Изменение соотношения нейтрофилы/лимфоциты может происходить в стрессовых ситуациях. В том числе и при входе в кабинет врача. Такой же эффект оказывает чрезмерная физическая нагрузка. В подобных случаях лимфоцитоз незначительный (не более 5*10 9 клеток на литр) и носит временный характер. Повышенные лимфоциты в крови у женщин бывают и в период менструации.

Курение

Общий анализ крови курильщика со стажем может значительно отличаться от результатов человека без вредных привычек. Помимо общего сгущения крови и увеличения числа эритроцитов всегда есть повышение уровня лимфоцитов.

Инфекционные болезни

Попадание инфекционного агента в организм приводит к активации всех защитных сил. При бактериальных инфекциях вырабатывается большое число нейтрофилов, уничтожающих микробы. А при проникновении вирусов в дело вступают лимфоциты. Они помечают пораженные вирусными частицами клетки, вырабатывают на них антитела и затем уничтожают их.

Поэтому практически при любой вирусной инфекции возникает относительный лимфоцитоз, а часто – и абсолютный. Это говорит о начале формирования иммунитета к недугу. Сохраняется повышенный уровень лимфоцитов в течение всего периода выздоровления и иногда чуть дольше. Особенно сильно изменяются анализы крови при инфекционном мононуклеозе. Некоторые хронические бактериальные инфекции также вызывают рост лимфоцитов (туберкулез и сифилис, например).

Мононуклеоз

Это инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр. Этот вирус рано или поздно поражает почти всех людей. Но лишь у некоторых он приводит к симптомам, объединенным термином « инфекционный мононуклеоз». Вирус передается со слюной при тесных бытовых контактах, а также при поцелуе. Скрытый период болезни может протекать больше месяца. Главная мишень вирусных частиц – именно лимфоциты. Симптомы болезни:

повышение температуры
боль в горле
увеличение лимфоузлов
слабость
ночная потливость

Болезнь переносится легче детьми младшего возраста. Подростки и взрослые могут ощущать признаки инфекции гораздо сильнее. Для диагностики мононуклеоза обычно достаточно жалоб, осмотра и проверки анализа: лимфоциты в крови у ребенка повышены, присутствуют аномальные мононуклеары. Иногда используют тест на иммуноглобулины. Лечение вирусной инфекции обычно симптоматическое. Требуется покой, употребление достаточного количества жидкости, при лихорадке – жаропонижающие препараты (парацетамол, ). Кроме того, на время болезни лучше исключить занятия спортом. Мононуклеоз вызывает увеличение селезенки, в которой утилизируются кровяные клетки. Такое увеличение в сочетании с травмой может привести к разрыву органа, кровотечению и даже смерти.

Коклюш

Это тяжелое инфекционное заболевание дыхательных путей. Болеют им чаще всего дети, хотя большой охват вакцинацией в последние годы резко сократил частоту инфицирования.

Начинается коклюш как типичная простуда, но через 1-2 недели возникает приступообразный кашель. Каждый приступ может окончиться сильнейшей рвотой. Через 3-4 недели кашель становится более спокойным, но сохраняется еще длительное время. Раньше коклюш был частой причиной смерти и инвалидизации детей. Но и теперь у малышей есть риск кровоизлияния в мозг и судорожного синдрома во время приступа.

Диагноз ставят на основании симптомов, результатов ПЦР и иммуноферментного анализа. При этом в общем анализе крови почти всегда возникает значительный лейкоцитоз (15-50*10 9) , в основном за счет повышения числа лимфоцитов.

Для лечения коклюша применяют антибиотики. При этом они редко сокращают длительность болезни, но могут снизить частоту осложнений. Главной защитой от этого серьезного недуга является вакцинация АКДС, Пентаксимом либо Инфанриксом.

Опухоли крови

К сожалению, не всегда лимфоцитоз бывает реактивным, в ответ на инфекцию. Иногда его причиной является злокачественный процесс, заставляющий клетки бесконтрольно делиться.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Опухолевое заболевание крови, при котором в костном мозге образуются незрелые лимфобласты, потерявшие способность превращаться в лимфоциты, называется ОЛЛ. Такие мутировавшие клетки не могут защищать организм от инфекций. Они бесконтрольно делятся и подавляют рост всех остальных клеток крови.

ОЛЛ – наиболее частый вид опухолей крови у детей (85% всех детских гемобластозов). У взрослых он встречается реже. Факторами риска болезни считаются генетические аномалии (синдром Дауна, например), лучевая терапия и интенсивное ионизирующее излучение. Есть информация о влиянии пестицидов в первые три года жизни ребенка на риск развития ОЛЛ.

Признаки ОЛЛ:

Симптомы анемии: бледность, слабость, одышка
Симптомы тромбоцитопении: беспричинные синяки и носовые кровотечения
Симптомы нейтропении: лихорадка, частые тяжелые инфекционные болезни, сепсис
Увеличение лимфоузлов и селезенки
Боли в костях
Новообразования в яичках, яичниках, области средостения (тимусе)

Для диагностики острого лимфобластного лейкоза необходим общий анализ крови. В нем чаще всего снижено количество тромбоцитов и эритроцитов. Число лейкоцитов может быть нормальным, низким или высоким. При этом уровень нейтрофилов снижен, а лимфоцитов – относительно повышен, часто есть лимфобласты. При любом подозрении на опухоль проводится пункция костного мозга, с помощью которой ставят окончательный диагноз. Критерием опухоли будет большое количество бластов в костном мозге (более 20%). Дополнительно проводят цитохимические и иммунологические исследования.

Лечение ОЛЛ

Главными принципами лечения опухолей крови является введение ремиссию, ее закрепление и поддерживающая терапия. Это достигается с помощью цитостатических препаратов. Химиотерапия многими переносится тяжело, но лишь она дает шанс на выздоровление. Если все-таки произошло возвращение болезни (рецидив), то используют более агрессивные схемы цитостатической терапии либо пересаживают костный мозг. Трансплантация костного мозга проводится от родственника (если он подходит) либо от другого подходящего донора.

Прогноз при ОЛЛ

Достижения онкогематологии позволяют излечиться большому количеству больных острым лимфобластным лейкозом. К факторам положительного прогноза относят молодой возраст, количество лейкоцитов менее 30000, отсутствие генетических поломок и введение в ремиссию за 4 недели лечения. При таком раскладе выживает более 75% больных. Каждый рецидив болезни снижает шансы на полное выздоровление. Если рецидивов не было 5 лет и более, болезнь считается побежденной.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Опухоль крови, при которой в костном мозге повышается уровень зрелых лимфоцитов, называется ХЛЛ. Хотя опухолевые клетки дифференцируются до своих окончательных форм, они не способны выполнять функции лимфоцитов. Если ОЛЛ чаще поражает детей и молодых людей, то ХЛЛ обычно встречается после 60 лет и является не такой уж редкой причиной повышенных лимфоцитов в крови у взрослого. Такой вид лейкемии – единственный, при котором не установлены факторы риска.

Симптомы ХЛЛ:

Увеличение лимфоузлов (безболезненные, подвижные, плотные)
Слабость, бледность
Частые инфекции
Повышенная кровоточивость
При ухудшении состояния: лихорадка, ночное потоотделение, потеря веса, увеличение печени и селезенки

Довольно часто ХЛЛ является случайной находкой при плановом анализе крови, так как долгое время эта болезнь протекает бессимптомно. Подозрительными считаются результаты, в которых число лейкоцитов превышает 20*10 9 /л у взрослых, а число тромбоцитов и эритроцитов резко снижено.

Особенностью лечения ХЛЛ является его устойчивость к химиотерапии. Поэтому часто терапию откладывают до появления явных симптомов. В таком состоянии человек может жить без лечения несколько лет. При ухудшении состояния (или удвоении лейкоцитов за полгода) цитостатики могут несколько увеличить продолжительность жизни, но чаще они не влияют на нее.

Тиреотоксикоз

Одна из важных функций лимфоцитов – формирование аллергических реакций замедленного типа. Именно поэтому повышение таких клеток может говорить об аутоиммунном процессе. Ярким примером является диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса-Базедова). По неустановленным причинам организм начинает атаковать собственные клетки-рецепторы, в результате чего щитовидная железа находится в постоянной активности. Такие больные суетливы, беспокойны, им сложно концентрироваться. Часто бывают жалобы на перебои в работе сердца, одышку, повышенную температуру, дрожание рук. Глаза больных токсическим зобом широко раскрыты и порой как будто выходят из орбит.

Главный лабораторный признак ДТЗ – высокие значения гормонов Т3 и Т4 при пониженном ТТГ. В крови часто бывает относительный, а порой и абсолютный лимфоцитоз. Причиной повышения лимфоцитов является чрезмерная активность иммунной системы.

Лечение ДТЗ проводят тиреостатиками с последующей операцией или терапией радиоактивным йодом.

Другие аутоиммунные болезни (ревматоидный артрит, болезнь Крона и т.д.) также сочетаются с лимфоцитозом.

Отравление металлами и прием медикаментов

Некоторые тяжелые металлы (свинец) и лекарственные препараты (левомицетин, анальгетики, леводопа, фенитоин, вальпроевая кислота) способны вызывать лейкопению за счет снижения нейтрофилов. В итоге формируется относительный лимфоцитоз, не имеющий клинического значения. Важнее следить за абсолютным числом нейтрофилов, чтобы не допустить тяжелого состояния (агранулоцитоза) полной беззащитности перед бактериями.

Удаление селезенки

Спленэктомия (удаление селезенки) проводится по определенным показаниям. Так как этот орган является местом расщепления лимфоцитов, то ее отсутствие вызовет временный лимфоцитоз. В конце концов система кроветворения сама подстроится под новые обстоятельства, и уровень клеток придет в норму.

О чем говорят пониженные лимфоциты в крови?

Лимфопения – снижение числа лимфоцитов менее 1,5*10 9 клеток на литр. Причины лимфопении:

Тяжелая вирусная инфекция (гепатит, грипп)
Истощение костного мозга
Медикаментозное влияние (кортикостероиды, цитостатики)
Сердечная и почечная недостаточность конечной стадии
Опухоли лимфоидной ткани (лимфогранулематоз)
Иммунодефициты, в том числе СПИД

Тяжелая инфекция

Длительная, «выматывющая» инфекционная болезнь истощает не только силы человека, но и запасы иммунных клеток. Поэтому вслед за временным лимфоцитозом наступает дефицит лимфоцитов. По мере победы над инфекцией запасы клеток восстанавливаются и анализы приходят в норму.

Болезни костного мозга с его истощением

Некоторые заболевания вызывают панцитопению – истощение всех ростков крови в костном мозге. В таких случаях снижено не только количество лимфоцитов, но и других типов лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Анемия Фанкони

Врожденная анемия Фанкони названа так по самому яркому синдрому: анемичному. Но в основе болезни лежит истощение костного мозга и угнетение всех ростков кроветворения. В анализе больных наблюдается уменьшение числа эритроцитов, тромбоцитов и всех видов белых клеток (в том числе и лимфоцитов). Врожденную панцитопению часто сопровождают аномалии развития (отсутствие больших пальцев, низкорослость, тугоухость). Основной опасностью и главной причиной смерти является уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов, в результате чего возникают тяжелые инфекции и массивные кровотечения. Кроме того, у таких больных повышен риск онкологических заболеваний.

Лечение врожденных панцитопений проводят гормональными средствами. Они могут отсрочить осложнения на некоторое время. Единственным шансом на полное излечение является трансплантация костного мозга. Но в связи с частыми раковыми заболеваниями средняя продолжительность жизни таких людей составляет 30 лет.

Воздействие радиации

Воздействие разных видов излучения (случайное или с целью лечения) может привести к нарушениям работы костного мозга. В итоге он замещается соединительной тканью, запас клеток в нем беднеют. В анализах крови в таких случаях снижаются все показатели: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Обычно бывают понижены и лимфоциты.

Медикаментозное влияние

Некоторые препараты (цитостатики, нейролептики), использующиеся по жизненным показаниям, могут иметь побочные эффекты. Одним из таких эффектов является угнетение кроветворения. В результате возникает панцитопения (уменьшение числа всех клеток крови). Прием кортикостероидов вызывает абсолютный нейтрофилез и относительную лимфопению. Чаще всего после прекращения приема этих лекарств костный мозг восстанавливается.

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз)

Главным отличием лимфомы от лимфолейкоза является начальное место ее возникновения. Опухолевые клетки при лимфомах располагаются локально, чаще – в лимфоузлах. При лейкозах такие же злокачественные клетки образуются в костном мозге и сразу выносятся в общий кровоток.

Симптомы лимфомы Ходжкина:

Увеличение одного или нескольких лимфоузлов
Анемия, повышенная кровоточивость и склонность к инфекциям (при далеко зашедшем процессе)
Интоксикация (лихорадка, потливость ночью, потеря веса)
Симптомы сдавления опухолью органов: удушье, рвота, нарушение сердцебиения, боли

Главный способ диагностики – биопсия пораженного лимфоузла либо органа. При этом кусочек ткани отправляют на гистологическое исследование, по результатам которого ставят диагноз. Для определения стадии болезни берут пункцию костного мозга и проводят компьютерную томографию основных групп лимфоузлов. Анализы крови в начальных стадиях лимфомы могут быть нормальными. Отклонения, в том числе и лимфопения, возникают при прогрессировании болезни.

Лечение болезни проводят цитостатическими препаратами с последующим облучением лимфоузлов. При рецидивах используют более агрессивную химиотерапию и пересадку костного мозга.

Прогнозы при подобной опухоли обычно благоприятные, 5-летняя выживаемость составляет 85%и выше. Существует несколько факторов, ухудшающих прогноз: возраст старше 45 лет, 4 стадия, лимфопения менее 0,6*10 9 .

Иммунодефициты

Недостаточность иммунитета делят на врожденную и приобретенную. В обоих вариантах в общем анализе крови может изменяться уровень лимфоцитов вследствие дефицита Т-клеток. Если поражено В-звено, то обычный анализ крови часто не выявляет отклонений, поэтому требуются дополнительные методы исследования.

Синдром Ди Джоржи

Этот вариант иммунодефицита называют еще гипоплазией (недоразвитием) тимуса. Дефект хромосомы при таком синдроме также вызывает пороки сердца, аномалии лица, расщепление неба и низкий уровень кальция в крови.

Если у ребенка присутствует неполный синдром, когда часть тимуса все же сохранена, то он может не слишком страдать от этой болезни. Главным симптомом является чуть большая частота инфекционных поражений и незначительное снижение лимфоцитов в крови.

Полный синдром гораздо опаснее, проявляется тяжелыми вирусными и грибковыми инфекциями в самом раннем детстве, поэтому требует пересадки тимуса либо костного мозга с целью лечения.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

Мутации определенных генов могут приводить к тяжелейшему поражению клеточного и гуморального иммунитета – ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит). Болезнь проявляет себя уже в первые месяцы после рождения. Диарея, пневмонии, кожные и ушные инфекции, сепсис – основные проявления недуга. Возбудителями смертельных болезней бывают безобидные для большинства людей микроорганизмы (аденовирус, ЦМВ, Эпштейн-Барр, герпес зостер).

В общем анализе крови выявляется крайне низкое содержание лимфоцитов (менее 2*10 9 клеток на литр), тимус и лимфатические узлы крайне малы.

Единственно возможное лечение ТКИД – пересадка донорского костного мозга. Если провести ее в первые три месяца жизни малыша, то есть шанс на полное излечение. Без терапии дети с комбинированным иммунодефицитом не доживают и до 2 лет. Поэтому если в крови у ребенка понижены лимфоциты, он постоянно болеет тяжелыми инфекционными недугами, то необходимо срочно провести дополнительное обследование и начать лечение.

СПИД

Синдром приобретенного иммунодефицита связан с повреждающим действием ВИЧ на Т-лимфоциты. Проникновение этого вируса возможно через биологические жидкости: в основном кровь и сперму, а также от матери к ребенку. Значимое снижение лимфоцитов происходит не сразу. Порой между заражением и появлением стадии СПИД проходят несколько лет. При прогрессировании болезни и нарастающей лимфопении человек теряет способность сопротивляться инфекциям, они могут привести к сепсису и смерти. Риск возникновения опухолей возрастает по той же причине: исчезновениеТ-клеток. Лечение ВИЧ-инфекции специальными антиретровирусными препаратами помогает сдерживать болезнь, сохраняет необходимый уровень иммунитета и продлевает жизнь.

Особенности лимфоцитоза у детей

Сразу после рождения из всех лейкоцитов у детей преобладают нейтрофилы. Но уже к 10 дню жизни количество лимфоцитов возрастает, занимая 60% всех белых клеток. Такая картина сохраняется до 5-7 лет, после чего соотношение лимфоцитов и нейтрофилов достигает взрослых норм. Поэтому лимфоцитоз у маленьких детей - это нормальное физиологическое явление, если оно не сопровождается дополнительными симптомами и изменениями в анализах.

Организм маленьких детей часто отвечает на инфекции очень бурно, вырабатывая лейкемоидную реакцию. Она получила название из-за сходства с опухолями крови – лейкозами. При такой реакции число лейкоцитов значительно превышает норму и даже уровень обычного воспаления. Иногда в крови появляются незрелые формы (бласты) в количестве 1-2% . Другие ростки кроветворения (тромбоциты, эритроциты) остаются в пределах нормы. Поэтому крайне высокие значения белой крови (в том числе и лимфоцитов) далеко не всегда означают онкологическое заболевание. Часто причиной тому служит обычный мононуклеоз, ветрянка, корь или краснуха.

Вывод из вышенаписанного таков: лимфоциты – чрезвычайно важные клетки в организме человека. Их значение может быть маркером очень опасных состояний, а может говорить о банальном насморке. Уровень этих клеток нужно оценивать только в совокупности с остальными элементами крови, учитывая при этом жалобы и симптомы. Поэтому лучше доверить оценку результатов анализа Вашему лечащему врачу.

Любой человек, который хотя бы поверхностно знаком с основами иммунологии, знает, что В-лимфоциты выделяют антитела и тем самым обеспечивают гуморальный иммунитет . Однако это еще не все, на чем они специализируются. Многообразие их функций обусловлено не только «способностями» клеток лимфоцитов в целом, но и тем, что в организме существуют лимфоциты разных типов, которые осуществляют различные задачи.

Типы зрелых В-лимфоцитов:

В-клетки рождаются и созревают в костном мозге, выходят в кровь, переносятся в селезенку и лимфоузлы . Там они взаимодействуют с антигенами вредоносных частиц или Т-лимфоцитами. В результате В-лимфоциты частично превращаются в плазматические клетки, выделяющие антитела, а частично в клетки памяти. Благодаря постоянной работе костного мозга количество лимфоцитов в крови поддерживается на стабильном уровне, а иммунная система исправно работает.

Соответственно, В-клетки делятся на три основных типа.

1. Наивные В-лимфоциты, или собственно В-клетки.

Это клетки лимфоциты, которые только что созрели, отправились из костного мозга в органы иммунитета и еще не встретились с антигеном. Если в крови пациента с любым долготекущим заболеванием лимфоциты выше нормы, то это главным образом как раз наивные В-клетки, которые усиленно образуются костным мозгом.

2. Активированные В-лимфоциты, или клетки памяти.

Ими представлена небольшая часть В-клеток, которые встретились с Т-лимфоцитами . Они получают от них информацию о вредоносных объектах, с которыми справился иммунитет. После такого «общения» они определенным образом меняют свое строение и биохимию. Клетки памяти являются долгоживущим клоном. Иногда продолжительность их жизни составляет годы и десятилетия.

Их значение очевидно: они помнят о встреченном антигене (антиген - «метка» бактерии или другого вредоносного объекта), и его носитель когда-нибудь повторно попадает в организм, эти клетки тут же стимулируют быстрый иммунный ответ . Именно клетки памяти формируют пожизненный иммунитет к некоторым заболеваниям. В ряде случаев количество клеток памяти со временем может уменьшаться. Тогда иммунитет против конкретной болезни поддерживается до тех пор, пока количество лимфоцитов в крови остается большим, но постепенно слабеет со временем.

3. Плазматические клетки (плазмоциты).

Когда наивные В-клетки активируются антигеном, то все лимфоциты, не ставшие клетками памяти, становятся плазмоцитами. Они видоизменяются: в них сильно развиваются эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи. Эти органеллы хорошо представлены в тех клетках, которым предстоит интенсивно что-то производить. Плазмоциты тоже занимаются процессами синтеза; они выделяют антитела, агрессивно действующие на проникший в организм чужеродный объект. В отличие от предыдущей группы, эти лимфоциты недолго сохраняются выше нормы: как только агрессор выводится из организма, клетки сразу погибают.

В1 и В2 - лимфоциты:

Помимо классификации, приведенной выше, существует разделение лимфоцитов на подгруппы В1 и В2. Они отличаются друг от друга тем, что выделяют разные группы антител.

В1-лимфоциты выделяют антитела, которые характерны для борьбы с недавно проникшим в тело агрессором (иммуноглобулины М). Других защитных веществ они синтезировать не могут. По этой причине клетки данного вида располагаются в прибарьерных полостях. Они располагаются там затем, чтобы встретить микробы, когда те только-только прошли через защитные препятствия. По выполняемым задачам В1-лимфоциты можно сравнить с пограничниками: они ловят и устраняют только объекты, которые только что нарушили запретные барьеры.

В2-клетки выделяют защитные факторы, которые активны преимущественно против инфекций, уже успевших обосноваться в организме (иммуноглобулины G). Их действия можно сравнить с активностью полиции, которая борется с действующими преступниками.

Большая часть В-лимфоцитов в организме представлена В1-типом.

Как улучшить гуморальный иммунитет?

Как и другие части иммунной системы , В-звено иммунитета довольно
часто страдает от различных нарушений. Его недостаточная активность приводит к хроническим и повторяющимся заболеваниям, а слишком сильная способна стать причиной аллергий и аутоиммунных процессов. Во всех этих случаях иммунитет нуждается в том, чтобы все его процессы пришли в сбалансированное состояние.

Чтобы этого добиться, необходимо принимать препарат Трансфер Фактор . Это средство природного происхождения, которое естественным образом стабилизирует работу иммунитета , благоприятно влияет на деятельность В-клеток и других разновидностей лимфоцитов.

Проконсультируйтесь со своим врачом, чтобы получить рекомендации по приему Трансфер Фактора . Любой грамотный специалист подтвердит эффективность и безопасность этих таблеток как профилактического средства, а также одобрит их применение в качестве вспомогательного компонента терапии имеющихся заболеваний.

Термин B-лимфоциты образован по первой букве английского названия органов, в которых эти клетки формируются: bursa of Fabricius (фабрициева сумка у птиц) и bone marrow (костный мозг у млекопитающих). B-лимфоциты продуцируют и секретируют в кровоток молекулы антител , являющиеся измененными формами антигенраспознающих рецепторов этих лимфоцитов. Возникновение антител в крови после появления любого чужеродного белка - антигена - независимо от того, вреден он или безвреден для организма, и представляет собой иммунный ответ . Появление антител не просто защитная реакция организма против инфекционных заболеваний, но явление, имеющее широкое биологическое значение: это общий механизм распознавания "чужого". Например, иммунная реакция распознает как чужой и постарается удалить из организма любой аномальный и, следовательно, потенциально опасный вариант клетки, в которой в результате мутации в хромосомной ДНК образуется мутантная белковая молекула.

B-лимфоциты (B-клетки) млекопитающих дифференцируются сначала в печени плода, а после рождения - красном костном мозге . В цитоплазме покоящихся B-клеток отсутствуют гранулы, но имеются расеянные рибосомы и канальцы шероховатого эндоплазматического ретикулума . Каждая B-клетка генетически запрограммирована на синтез молекул иммуноглобулина , встроенных в цитоплазматическую мембрану. Иммуноглобулины функционируют как антигенраспознающие рецепторы , специфичные к определенному антигену На поверхности каждого лимфоцита экспрессируется около ста тысяч молекул рецепторов. Встретив и распознав антиген, соответствующий структуре антигенраспознающего рецептора B-клетки размножаются и дифференцируются в плазматические клетки , которые образуют и выделяют в растворимой форме большие количества таких рецепторных молекул - антител. Антитела представляют собой крупные гликопротеины и содержатся в крови и тканевой жидкости. Благодаря своей идентичности исходным рецепторным молекулам они взаимодействуют с тем антигеном, который первоначально активировал B-клетки, проявляя таким образом строгую специфичность.

В результате пролиферации увеличивается число клеток, способных реагировать с введенным в организм антигеном. Значение пролиферации велико, поскольку в неиммунизированном организме очень мало B-клеток, специфичных для определенных антигенов.

Часть клеток, пролиферирующих под действием антигена, созревает и дифференцируется последовательно в антителообразующие клетки нескольких морфологических типов, в том числе и плазматические клетки . Промежуточные стадии дифференцировки B-клеток отмечены меняющейся экспрессией разнообразных белков клеточной поверхности, необходимых для взаимодействия B-клеток с другими клетками.

Каждый лимфоцит, относящийся к B-лимфоцитам и дифференцирующийся в костном мозге, запрограмирован на образование антител только одной специфичности.

Молекулы антител не синтезируются никакими другими клетками организма, и все их многообразие обусловлено образованием нескольких миллионов клонов B-клеток. Они (молекулы антител) экспрессируются на поверхностной мембране лимфоцита и функционируют как рецепторы . При этом на поверхности каждого лимфоцита экспрессируется около ста тысяч молекул антител. Кроме того, B-лимфоциты секретируют в кровоток продуцированные ими молекулы антител, являющиеся измененными формами поверхностных рецепторов этих лимфоцитов.

Антитела формируются до появления антигена , и антиген сам отбирает для себя антитела. Как только антиген проникает в организм человека, он встречается буквально с войском лимфоцитов, несущих различные антитела, причем у каждого есть свой индивидуальный распознающий участок. Антиген соединяется только с теми рецепторами, которые в точности ему соответствуют. Лимфоциты, связавшие антиген, получают пусковой сигнал и дифференцируются в плазматические клетки , продуцирующие антитела. Поскольку лимфоцит запрограммирован на синтез антител только одной специфичности, антитела, секретируемые плазматической клеткой, будут идентичны своему оригиналу, т.е. поверхностному рецептору лимфоцита и, следовательно, будут хорошо связываться с антигеном. Так антиген сам отбирает антитела, распознающие его с высокой эффективностью.

34(часть 2)

В-лимфоциты, плазматическая клетка.

B-лимфоциты (B-клетки) - это тип лимфоцитов, обеспечивающий гуморальный иммунитет.

У взрослого человека и млекопитающих B-лимфоциты образуются в костном мозге из стволовых клеток, у эмбрионов - в печени и костном мозге.

В различных органах проходит накопление клеток, продуцирующих иммуноглобулины разных классов:

в лимфоузлах и селезенке находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины М и иммуноглобулины G;

в пейеровых бляшках и других лимфоидных образованиях слизистых оболочек находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины А и Е.

Контакт с любым антигеном инициирует образование антител всех пяти классов, но после включения регуляторных процессов в специфических условиях начинают преобладать иммуноглобулины определенного класса.

В норме в организме в небольших количествах присутствуют антитела практически ко всем существующим антигенам. Антитела, полученные от матери, присутствуют в крови новорожденного.

Антителообразование в плазматических клетках, которые образуются из B-лимфоцитов, тормозит выход в дифференцировку новых B–лимфоцитов по принципу обратной связи.

Новые B-клетки не выйдут в дифференцировку, пока в данном лимфоузле не начнется гибель клеток, продуцирующих антитела, и только в случае, если в нем будет еще антигенный стимул.

Данный механизм осуществляет контроль над ограничением выработки антител до уровня, который необходим для эффективной борьбы с чужеродными антигенами.

Этапы созревания

Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-В-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако, на цитолемме пре-В-клеток ещё нет поверхностных рецепторов - Ig, компоненты последних находятся в цитоплазме. Образование В-лимфоцитов из пре-В-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе В-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые В-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые - в лимфатических узлах. Антигензависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигензависимая стадия развития В-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе - аллергеном). В результате происходит активация В-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и диффе-ренцировки. Пролиферация В-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса: - Увеличение числа клеток, дифференцирующихся в продуцирующие AT (Ig) В-клетки (плазматические клетки). По мере созревания В-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие бе-локсинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости - плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические AT. Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig - несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации В-клетки осуществляются не только под влиянием Аг, но и при обязательном участии Т-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов - факторов роста и дифференцировки; - Образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны В-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае В-лимфоциты памяти (при обязательном участии Т-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических AT, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

В-клеточный рецептор.

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) - мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген. Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. С В-клеточого рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов. Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.

Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора. Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.

Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания. Но мы про них ничего и никому не скажем. т-с-с-сс!

В1 и В2- популяции.

Выделяют две субпопуляции В-клеток: В-1 и B-2. Субпопуляцию В-2 составляют обычные В-лимфоциты, к которым относится всё сказанное выше. В-1 - это относительно небольшая группа В-клеток, обнаруживаемая у человека и мышей. Они могут составлять около 5% от общей популяции B-клеток. Такие клетки появляются в течение эмбрионального периода. На своей поверхности они экспрессируют IgM и небольшое количество (или вовсе не экспрессируют) IgD. Маркером этих клеток является CD5. Однако он не является обязательным компонентом клеточной поверхности. В эмбриональном периоде В1-клетки появляются из стволовых клеток костного мозга. В течение жизни пул B-1-лимфоцитов поддерживается за счёт активности специализированных клеток–предшественников и не пополняется за счёт клеток, происходящих из костного мозга. Клетка–предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую нишу - в брюшную и плевральную полости - ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B-1-лимфоцитов - прибарьерные полости.

B-1-лимфоциты значительно отличаются от B-2-лимфоцитов по антигенной специфичности продуцируемых антител. Антитела, синтезированные B-1-лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов, и эти антигены - наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий. Все B-1-лимфоциты - как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. Антитела, продуцируемые B-1-лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B-1-лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B-1-лимфоциты - «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов - продукт синтеза как раз B-1-лимфоцитов, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

Т-лимфоциты.

Т-лимфоциты образуют три основные субпопуляции:

1) Т-киллеры осуществляют иммунологический генетический надзор, разрушая мутированные клетки собственного организма, в том числе и опухолевые, и генетически чужеродные клетки трансплантатов. Т-киллеры составляют до 10 % Т-лимфоци-тов периферической крови. Именно Т-киллеры своим воздействием вызывают отторжение пересаженных тканей, но это и первая линия защиты организма от опухолевых клеток;

2) Т-хелперы организуют иммунный ответ, воздействуя на В-лимфоциты и давая сигнал для синтеза антител против появившегося в организме антигена. Т-хелперы секретируют интерлейкин-2, воздействующий на В-лимфоциты, и г-интерферон. Их в периферической крови до 60–70 % общего числа Т-лимфоцитов;

3) Т-супрессоры ограничивают силу иммунного ответа, контролируют активность Т-киллеров, блокируют деятельность Т-хелперов и В-лимфоцитов, подавляя избыточный синтез антител, которые могут вызывать аутоиммунную реакцию, т. е. обратиться против собственных клеток организма.

Т-супрессоры составляют 18–20 % Т-лимфоцитов периферической крови. Избыточная активность Т-суп-рессоров может привести к угнетению иммунного ответа вплоть до его полного подавления. Это бывает при хронических инфекциях и опухолевых процессах. В то же время недостаточная деятельность Т-супрес-соров приводит к развитию аутоиммунных заболеваний в связи с повышенной активностью Т-киллеров и Т-хелперов, не сдерживаемых Т-супрессо-рами. Для регулирования иммунного процесса Т-супрессоры секретируют до 20 различных медиаторов, ускоряющих или замедляющих активность Т– и В-лимфоцитов. Кроме трех основных видов, существуют и другие виды Т-лимфоцитов, в том числе Т-лимфоциты иммунологической памяти, сохраняющие и передающие информацию об антигене. При повторной встрече с этим антигеном они обеспечивают его распознавание и тип иммунологического ответа. Т-лимфоциты, выполняя функцию клеточного имму-нитета, кроме того, синтезируют и секретируют ме-диаторы (лимфокины), которые активизируют или за-медляют деятельность фагоцитов, а также медиаторы с цитотоксилогическим и интерферонопо-добным действиями, облегчая и направляя действие неспецифической системы.

Этапы созревания.

Созревание Т-лимфоцитов начинается с того, что некоторая часть лимфоидных стволовых клеток направляется в тимус, где и идет процесс созревания. В процессе дифференцировки в центральных иммунных органах стволовая клетка проходит несколько этапов без участия антигена (антигеннезависимая дифференцировка).

Пока стволовая клетка находится в костном мозге, на ней появляются структуры, указывающие, по какому пути дифференцировки (Т- или В-) она пойдет. Ранний предшественник Т-лимфоцитов имеет на своей мембране гликопротеин с молекулярной массой 3,3 104 D (ГП-33), который впоследствии соединяется с антигенраспознающим рецептором.

На втором этапе появляются незрелые предшественники Т-лимфоцитов. В этот период на мембране лимфоцитов образуются антигенраспознающие рецепторы, после этого лимфоциты способны распознавать антигены.

Для Т-лимфоцита антигенраспознающим рецептором является димерная молекула, относящаяся к суперсемейству иммуноглобулинов.

Появление на поверхности предшественников лимфоидных клеток определенных рецепторов служит сигналом, позволяющим клеткам дифференцироваться в специализированную линию лимфоцитов. Имеющие такие рецепторы клетки мигрируют в особую область центральных иммунных органов, где взаимодействуют с микроокружением, способствующим дифференцировке данной клетки. После контакта с клеткой-предшественником, в стромальных клетках локального микроокружения развиваются процессы, направленные на "обучение" клеток-предшественников для их дальнейшей дифференцировки в отдельную линию.

Позитивная и негативная селекция в тимусе.

Предшественники Т-лимфоцитов на ранних этапах дифференцировки в тимусе подвергаются позитивной и негативной селекции. Не прошедшие селекцию предшественники подвергаются апоптозу. При негативной селекции элиминируются клетки, распознающие аутоантигены. Механизмы представления аутоантигенов в тимусе до настоящего времени мало изучены, а данные о становлении этого процесса в раннем онтогенезе практически отсутствуют. В отличие от тимуса, в периферических органах и тканях иммунной системы происходит представление чужеродных антигенов, и в этом процессе участвуют иммунные протеасомы. Целью данной работы являлась проверка предположения об участии иммунных протеасом в представлении аутоантигенов в тимусе, а также изучение становления процесса негативной селекции в раннем онтогенезе. Количественную оценку экспрессии субъединиц иммунных протеасом LMP7 и LMP2 в тимусе проводили с помощью Вестерн-блоттинга в пре- и постнатальном онтогенезе у крыс. Распределение иммунных протеасом в клетках тимуса анализировали с помощью иммуногистохимии. Параллельно оценивали динамику уровня апоптоза в тимусе на тех же этапах онтогенеза с помощью проточной цитофлуориметрии. Иммуногистохимически показано, что экспрессия иммунных протеасом наблюдается не в тимоцитах, а, вероятнее всего, в эпителиальных и дендритных клетках тимуса, которые являются антиген-представляющими для Т-клеток. Этот факт дает основание полагать, что негативная селекция в тимусе происходит с участием иммунных протеасом. Обе иммунные субъединицы иммунных протеасом обнаруживаются в тимусе, начиная с 18-го эмбрионального дня (Э). Причем количество этих субъединиц на Э18 невелико и возрастает к Э21, а затем остается на том же уровне до 19-го постнатального дня (П19). В то же время, на Э18 в тимусе регистрируется высокий уровень апоптоза, который снижается к Э21 и далее остается неизменным до П30. Полученные данные свидетельствуют о том, что негативная селекция в тимусе может происходить у плодов уже на Э18, а к Э21 усиливается до уровня, характерного для постнатальных животных. Высокий уровень апоптоза, наблюдаемый на Э18 связан, по-видимому, не столько с процессами негативной селекции, сколько с активной миграцией предшественников Т-лимфоцитов в тимус накануне Э18, а, как известно, количество локусов для мигрирующих предшественников в тимусе ограничено. Таким образом, впервые была показана экспрессия иммунных протеасом в тимусе, участвующих в представлении аутоантигенов при негативной селекции, в перинатальном онтогенезе. Становление процесса негативной селекции у крыс происходит еще в пренатальном онтогенезе.

Позитивная селекция : погибают тимоциты, не связавшие ни одного из доступных комплексов MHC-пептид. В результате позитивной селекции в тимусе погибает около 90% тимоцитов.

Негативная селекция уничтожает клоны тимоцитов, связывающих комплексы MHC-пептид со слишком высокой аффинностью. Негативная селекция элиминирует от 10 до 70% клеток, прошедших позитивную селекцию.

Т-клеточный рецептор. Строение, функции. Активный центр

Т-клеточные рецепторы (англ. TCR) - поверхностные белковые комплексы Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на поверхности антиген-представляющих клеток. TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации Т-лимфоцитов и является ключевой точкой в запуске иммунного ответа.

TCR представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц - α и β либо γ и δ, представленных на поверхности клетки. Субъединицы закреплены в мембране и связаны друг с другом дисульфидной связью.

По своей структуре субъединицы TCR относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Каждая из субъединиц образована двумя доменами с характерной иммуноглобулиновой укладкой, трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим участком.

N-концевые домены являются вариабельными (V) и отвечают за связывание антигена, презентируемого молекулами главного комплекса гистосовместимости. В составе вариабельного домена содержится характерный для иммуноглобулинов гипервариабельный участок (CDR). За счет необычайного разнообразия данных участков, различные Т-клетки способны распознавать широчайший спектр различных антигенов.

Второй домен - константный (C) и его структура одинакова у всех субъединиц данного типа у конкретной особи (за исключением соматических мутаций на уровне генов любых других белков). На участке между С-доменом и трансмембранным сегментом имеется остаток цистеина, с помощью которого между двумя цепями TCR образуется дисульфидная связь.

Субъединицы TCR агрегированы с мембранным полипептидным комплексом CD3. CD3 образован четырьмя типами полипептидов - γ, δ, ε и ζ. Субъединицы γ, δ и ε кодируются тесно сцепленными генами и имеют близкую структуру. Каждая из них образована одним константным иммуноглобулиновым доменом, трансмембранным сегментом и длинной (до 40 аминокислотных остатков) цитоплазматической частью. Цепь ζ имеет маленький внеклеточный домен, трансмембранный сегмент, и большой цитоплазматический домен. Иногда вместо цепи ζ в состав комплекса входит цепь η - более длинный продукт того же гена, полученный путем альтернативного сплайсинга.

Поскольку структура белков комплекса CD3 инвариантна (не имеет вариабельных участков), они не способны определять специфичность рецептора к антигену. Распознавание является исключительно функцией TCR, а CD3 обеспечивает передачу сигнала в клетку.

Трансмембранный сегмент каждой из субъединиц CD3 содержит отрицательно заряженный аминокислотный остаток, а TCR – положительно заряженный. За счет электростатических взаимодействий они объединяются в общий функциональный комплекс Т-клеточного рецептора. На основании стехиометрических исследований и измерения молекулярной массы комплекса наиболее вероятным его составом является (αβ)2+γ+δ+ε2+ζ2.

TCR, состоящие из αβ-цепей и γδ-цепей весьма близки по структуре. Эти формы рецепторов по-разному представлены в различных тканях организма.

Структура рецептора Т-лимфоцита во многом напоминает структуру молекулы антитела. Молекулы Т-клеточных рецепторов (ТКР) состоят из двух цепей - а и р. Каждая из них содержит V- и С-домены, их структура закреплена дисульфидными связями. Вариабельные домены а- и р-цепей имеют не 3-4, как у антител, а не менее 7 гипервариабельных участков, которые формируют активный центр рецептора. За С-доменами, около мембраны, располагается шарнирная область из 20аминокислотных остатков. Она обеспечивает соединение а- и р-цепей с помощью дисульфидных связей. За шарнирной областью располагается трансмембранный гидрофобный домен из 22 аминокислотных остатков, он связан с коротким внутрицитоплазматичеким доменом из 5-16 аминокислотных остатков. Распознавание Т-клеточным рецептором представляемого антигена происходит следующим образом. Молекулы МНС классаП, как и рецепторы Т-лимфоцитов, состоят из двух полипептидных цепей - а и р. Их активный центр для связывания представляемых антигенных пептидов имеет форму «щели». Она формируется спиральными участками а- и р-цепей, соединенными на дне «щели» между собой неспиральной областью, образованной сегментами той и другой цепи. В этом центре (щели) молекула МНС присоединяет процессированный антиген и таким образом представляет его Т-клеткам (рис. 63). Активный центр Т-клеточного рецептора образуется гипервариабельными участками а- и р-цепей. Он также представляет собой своеобразную «щель», структура которой соответствует пространственной структуре представляемой молекулой МНС классаП пептидного фрагмента антигена в такой же степени, как структура активного центра молекулы антитела соответствует пространственной структуре детерминанта антигена. Каждый Т-лимфоцит несет рецепторы только для одного какого-то пептида, то есть специфичен в отношении конкретного антигена и связывает процессированный пептид только одного типа. Присоединение представляемого антигена к Т-клеточному рецептору индуцирует передачу сигнала от него на геном клетки.

Для функционирования любого ТКР необходим его контакт с молекулой CD3. Она состоит из 5субъединиц, каждая из которых кодируется своим геном. Молекулы CD3 имеют все субклассы Т-лимфоцитов. Благодаря взаимодействию Т-клеточного рецептора с молекулой CD3 обеспечиваются следующие процессы: а)вынос ТКР на поверхность мембраны Т-лимфоцита; б)придание соответствующей пространственной структуры молекуле Т-клеточного рецептора; в)прием и передача сигнала Т-клеточным рецептором после его контакта с антигеном в цитоплазму, а затем в геном Т-лимфоцита через фосфатидилинозитольный каскад с участием посредников.

В результате взаимодействия молекулы МНС классаП, несущей антигенный пептид, с рецептором Т-лимфоцита пептид как бы встраивается в «щель» рецептора, которую образуют гипервариабельные участки а- и р-цепей, контактируя при этом с той и другой цепью

Рекомбинация генов, кодирующих цепи Т-клеточного рецептора

Специфичность Т-клеток к определенным антигенам побудила также к поиску генетических механизмов, которые увеличивают многообразие их рецепторов. Многие исследователи предполагали, что гены, кодирующие рецепторы Т-клеток, построены аналогично генам антител. Однако долгое время не удавалось идентифицировать поверхностные структуры, которые обусловили способность Т-клеток распознавать антигены. В настоящее время установлено, что рецептор Т-клеток образован двумя субъединицами и напоминает Fab-фрагмент антитела.

В 1984 г. Т. Мак М. Дэвис клонировали ген, который перестраивался только в Т-клетках, но не в В-клетках. Такого гена не было в других соматических клетках, что свидетельствовало о том, что он кодирует именно те структуры, которые являются различными в разных клонах Т-лимфоцитов.

Установка нуклеотидной последовательности этих генов выявило их гомологию к генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов. Первым клонированным геном ТКР оказался ген, кодирующий ß-цепь ТКР. Затем X. Саито и Д. Кранц клонировали гены Т-клеток, кодирующих у-цепь ТКР. Позже было идентифицировано гены, кодирующие синтез α-цепей, которые вместе с ß-цепями образуют гетеродимерний комплекс - в |-ТКР. Функциональное значение в-цепей оставалось определенное время неизвестным, пока в пределах локуса генов а-цепей не было идентифицировано гены, кодирующие б-цепи Т-клеточного рецептора. Оказалось, что у- и б-цепи образуют гетеродимерний комплекс, который является альтернативным вариантом Т-клеточного рецептора и который называют уб-ТКР. Т-клетки, экспрессируют уб -ТКР, представляют отдельную популяцию лимфоцитов, функцию которых еще окончательно не выяснено. Оказалось, что гены Т-клеточных рецепторов, как и гены иммуноглобулинов, в эмбриональном геноме также представлены значительным количеством генных сегментов, которые рекомбинируют при развитии Т-клеток. Согласно генные сегменты V, D и J кодирующих вариабельные домены ТКР, а С-сегмента - константные домены. К константного домена каждой цепи рецептора Т-клеток присоединена последовательность гидрофобных аминокислот, заякорюють его в мембране Т-клеток. Итак, рецепторы Т-клеток представлены только в мембраносвязанных форме и во время созревания Т-клеток переключения различны х С-сегментов не происходит.

Гены ТКР человека и мыши построены принципиально подобно. Они состоят из четырех локусов, кодирующих а-, ß-, у-и б-цепи Т-клеточного рецептора. В геноме человека локус генов ß-цепей ТКР размещен на 7-й хромосоме, а-цепей - на 14-й, у-цепей на 7-й хромосоме и гены б-цепей ТКР размещены в середине локуса генов а-цепей, то есть на 14-й хромосоме. Локусы генов а-и у-цепей представлены сегментами V, J и С, а следовательно, подобные по организации в генов легких цепей иммуноглобулинов. При этом локус у-цепей содержит несколько вариантов Су-сегментов, каждому из которых предшествует несколько Jy-сегментов (аналогично организации генов Х-цепей иммуноглобулинов), а локус а-цепей содержит значительное количество (около сотни) Vo-сегментов, несколько Ja -сегментов и один Са-сегмент (напоминает организацию локуса генов к-цепей иммуноглобулинов). Локусы генов ß-и б-цепей состоят из четырех кластеров генных сегментов V, D, J и С (подобно организации локуса Н-цепей иммуноглобулинов). Поэтому CDR3-perioHH ß-и ö-цепей более изменчивы, чем а-и у-цепей, поскольку место соединения трех генетических сегментов V, D и J кодирует третий гипервариабельную петлю в активных центрах ТКР.

При образовании Т-клеток, несущих в |-ТКР, сначала перестраиваются гены ß-цепи, а затем а-цепи, а в процессе образования клеток, несущих уб-ТКР, - соответственно гены б-и у-цепей. Благодаря тому, что локус генов б-цепей находится в середине локуса генов а-цепей, ни Т-клетка не может одновременно экспрессировать oß-и уб-ТКР. Кроме того, каждая цепь синтезируется только из одной пары гомологичных хромосом, т.е. при экспрессии генов ТКР происходит явление аллельных исключения.

Каждый из локусов Ig/TCR содержит определенное количество V, D и J сегментов, расположенных в определенном порядке: сначала идут повторяющиеся V-сегменты, затем D, если они есть, затем J-сегменты и константный регион (С). Часть генных сегментов является псевдогенами, большинство - функциональными генами, то есть транслируются в белок. Количество вариантов случайных комбинаций генных сегментов в процессе V(D)J рекомбинации определяет комбинативное разнообразие антигенных рецепторов лимфоцитов.

Молекулярный механизм рекомбинации всех семи локусов Ig/TCR идентичный. Эти генные перестройки происходят на ранних этапах дифференцировки лимфоцитов в костном мозге (для В-лимфоцитов) и тимусе (для Т-лимфоцитов) и представляют собой соматическую негомологичную рекомбинацию, в результате которой V, D и J генные сегменты сближаются, а промежуточная последовательность удаляется. Для локусов IGH@, TCRD, TCRB перестройка протекает в два этапа: сначала сближаются D и J сегменты, а затем происходит V-DJ соединение. Для остальных генов перестройка V-J происходит в один этап.

Популяции Т-лимфоцитов.

Среди Т-лимфоцитов различают две фенотипические субпопуляции клеток – CD4+-клeтки и СD8+-клетки. По функциональным характеристикам в популяции Т-лимфоцитов выделяют Т-хелперы гуморального иммунитета, Т-хелперы клеточного иммунитета, Т-супрессоры, Т-цитотоксические клетки. Т-хелперы гуморального и клеточного иммунитета имеют единого предшественника – ТH0-клетки, из которых они генерируются в ходе иммунного ответа.

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

ТАВРИЧЕСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМ. В.И. ВЕРНАДСКОГО

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА БИОХИМИИ

Учебная дисциплина: ИММУНОЛОГИЯ

Тема: «В-лимфоциты.Рецепторы и маркеры. Участие в иммунном ответе»

Реферат подготовила:

Студент: Левченко Наталья Николаевна

Проверила:

Залевская Ирина Николаевна

Симферополь, 2013

Введение

2 Маркеры В-лимфоцитов

Введение

лимфоцит рецептор антиген

Клетки иммунной системы, на которые возложены ключевые функции по осуществлению приобретённого иммунитета, относятся к лимфоцитам, которые являются подтипом лейкоцитов.

Лимфоциты - это единственные клетки организма, способные специфически распознавать собственные и чужеродные антигены и отвечать активацией на контакт с конкретным антигеном. При весьма сходной морфологии малые лимфоциты делятся на две популяции, имеющие различные функции и продуцирующие разные белки.

Одна из популяций получила название В-лимфоциты, от названия органа «бурса Фабрициуса», где было впервые обнаружено созревание этих клеток у птиц. У человека В-лимфоциты созревают в красном костном мозге.

В-лимфоциты распознают антигены специфическими рецепторами иммуноглобулиновой природы, которые по мере созревания В-лимфоцитов появляются на их мембранах. Взаимодействие антигена с такими рецепторами является сигналом активации В-лимфоцитов и их дифференцировки в плазматические клетки, продуцирующие и секретирующие специфические для данного антигена антитела - иммуноглобулины.

Главной функцией В-лимфоцитов также является специфическое распознавание антигена, которое ведет к их активации, пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки - продуценты специфических антител - иммуноглобулинов, т. е. к гуморальному иммунному ответу. Чаще всего В-лимфоциты для развития гуморального иммунного ответа нуждаются в помощи Т-лимфоцитов в виде продукции активирующих цитокинов.

Глава 1. Общая характеристика B-лимфоцитов

Специфическое иммунологическое распознавание патогенных организмов - это всецело функция лимфоцитов, поэтому именно они инициируют реакции приобретенного иммунитета. Все лимфоциты происходят из стволовых клеток костного мозга, но Т-лимфоциты затем развиваются в тимусе, тогда как В-лимфоциты продолжают свое развитие в красном костном мозге (у взрослых особей млекопитающих). Термин B-лимфоциты образован по первой букве английского названия органов, в которых эти клетки формируются: bursa of Fabricius (фабрициева сумка у птиц) и bone marrow (костный мозг у млекопитающих).

Сумка Фабрициуса - один из центральных органов иммуногенеза птиц, располагающийся в области клоаки и контролирующий гуморальный иммунный ответ. Удаление этого органа приводит к отмене синтеза антител. Аналогом фабрициевой сумки у млекопитающих является красный костный мозг.

Главная функция B-лимфоцитов (а вернее плазматических клеток, в которые они дифференцируются) - это выработка антител. Воздействие антигена стимулирует образование клона B-лимфоцитов, специфического к данному антигену. Затем происходит дифференцировка новообразованных B-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. Эти процессы проходят в лимфоидных органах, регионарных к месту попадания в организм чужеродного антигена. лимфоциты составляют около 15-18% всех лимфоцитов, находящихся в периферической крови. После распознавания специфического антигена эти клетки размножаются и дифференцируются, трансформируясь в плазматические клетки. Плазматические клетки вырабатывают большое количество антител (иммуноглобулины Ig), которые являются собственными рецепторами B-лимфоцитов в растворенном виде.лимфоциты продуцируют и секретируют в кровоток молекулы антител, являющиеся измененными формами антигенраспознающих рецепторов этих лимфоцитов. Возникновение антител в крови после появления любого чужеродного белка - антигена - независимо от того, вреден он или безвреден для организма, и представляет собой иммунный ответ. Появление антител не просто защитная реакция организма против инфекционных заболеваний, но явление, имеющее широкое биологическое значение: это общий механизм распознавания "чужого". Например, иммунная реакция распознает как чужой и постарается удалить из организма любой аномальный и, следовательно, потенциально опасный вариант клетки, в которой в результате мутации в хромосомной ДНК образуется мутантная белковая молекула. лимфоциты (B-клетки) млекопитающих дифференцируются сначала в печени плода, а после рождения - красном костном мозге. В цитоплазме покоящихся B-клеток отсутствуют гранулы, но имеются расеянные рибосомы и канальцы шероховатого эндоплазматического ретикулума. Каждая B-клетка генетически запрограммирована на синтез молекул иммуноглобулина, встроенных в цитоплазматическую мембрану. Иммуноглобулины функционируют как антигенраспознающие рецепторы, специфичные к определенному антигену. На поверхности каждого лимфоцита экспрессируется около ста тысяч молекул рецепторов. Встретив и распознав антиген, соответствующий структуре антигенраспознающего рецептора B-клетки размножаются и дифференцируются в плазматические клетки, которые образуют и выделяют в растворимой форме большие количества таких рецепторных молекул - антител. Антитела представляют собой крупные гликопротеины и содержатся в крови и тканевой жидкости. Благодаря своей идентичности исходным рецепторным молекулам они взаимодействуют с тем антигеном, который первоначально активировал B-клетки, проявляя таким образом строгую специфичность.

После связывания антигена с рецепторами B-клетки клетка активируется. Активация B-клеток состоит из двух фаз: пролиферации и дифференцировки; все процессы индуцируются контактом с антигеном и T- хелперами. В результате пролиферации увеличивается число клеток, способных реагировать с введенным в организм антигеном. Значение пролиферации велико, поскольку в неиммунизированном организме очень мало B-клеток, специфичных для определенных антигенов. Часть клеток, пролиферирующих под действием антигена, созревает и дифференцируется последовательно в антителообразующие клетки нескольких морфологических типов, в том числе и плазматические клетки. Промежуточные стадии дифференцировки B-клеток отмечены меняющейся экспрессией разнообразных белков клеточной поверхности, необходимых для взаимодействия B-клеток с другими клетками.

Каждый лимфоцит, относящийся к B-лимфоцитам и дифференцирующийся в костном мозге, запрограммирован на образование антител только одной специфичности.

Молекулы антител не синтезируются никакими другими клетками организма, и все их многообразие обусловлено образованием нескольких миллионов клонов B-клеток. Они (молекулы антител) экспрессируются на поверхностной мембране лимфоцита и функционируют как рецепторы. При этом на поверхности каждого лимфоцита экспрессируется около ста тысяч молекул антител. Кроме того, B-лимфоциты секретируют в кровоток продуцированные ими молекулы антител, являющиеся измененными формами поверхностных рецепторов этих лимфоцитов.

Антитела формируются до появления антигена, и антиген сам отбирает для себя антитела. Как только антиген проникает в организм человека, он встречается буквально с войском лимфоцитов, несущих различные антитела, причем у каждого есть свой индивидуальный распознающий участок. Антиген соединяется только с теми рецепторами, которые в точности ему соответствуют. Лимфоциты, связавшие антиген, получают пусковой сигнал и дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Поскольку лимфоцит запрограммирован на синтез антител только одной специфичности, антитела, секретируемые плазматической клеткой, будут идентичны своему оригиналу, т.е. поверхностному рецептору лимфоцита и, следовательно, будут хорошо связываться с антигеном. Так антиген сам отбирает антитела, распознающие его с высокой эффективностью.

Весь путь развития В-лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до плазмоцита включает несколько этапов, каждый из которых характеризуется своим клеточным типом.

Всего выделено 7 таких типов:

) стволовая кроветворная (гемопоэтическая) клетка - общий предшественник для всех ростков дифференцировки лимфомиелопоэза;

) общий лимфоидный предшественник B-клеток и T-клеток для B- и T-клеточного пути развития - наиболее ранняя лимфоидная клетка, для которой еще не определилось одно из двух направлений развития;

А) ранняя про-В-клетка - ближайший потомок предыдущего клеточного типа и предшественник последующих, продвинутых в дифференцировке клеточных типов (приставка "про" от англ. progenitor);

Б) поздняя про-В-клетка;

) пре-В-клетка - клеточный тип, окончательно вышедший на В-клеточный путь развития (приставка "пре" от англ. precursor);

) незрелая В-клетка - завершающая костномозговое развитие клеточная форма, которая активно экспрессирует поверхностный иммуноглобулин и находится в стадии отбора на способность взаимодействовать с собственными антигенами;

) зрелая В-клетка - клеточный тип периферии, способный взаимодействовать только с чужеродными антигенами;

) плазматическая клетка (плазмоцит) - эффекторная, антителопродуцирующая клеточная форма, которая образуется из зрелой В-клетки после ее контакта с антигеном.

Глава 2. Рецепторы и маркеры В-лимфоцитов

1 Антигенраспознающие рецепторы B-клеток: общая характеристика

Антигенраспознающие рецепторы В-лимфоцитов представляют собой молекулы иммуноглобулинов. Циркулирующие антитела структурно подобны основной части B-клеточных рецепторов, но лишены их трансмембранных и цитоплазматических сегментов. Основными классами мембранно-связанных иммуноглобулинов (mIg), находящихся на поверхности зрелых, нестимулированных В-лимфоцитов, являются IgM и IgD. На одной В-клетке могут одновременно присутствовать оба типа молекул, причем они имеют одинаковую специфичность, и, возможно, что эти антигенные рецепторы могут взаимодействовать между собой, осуществляя контроль за активацией лимфоцитов и супрессией лимфоцитов.

Рецептором B-лимфоцитов, узнающим антиген, является IgM. Мембраносвязанный IgM (mIgМ), как правило, представляет собой мономерный иммуноглобулин, т.е. отдельную единицу из четырех полипептидных цепей. Эта молекула имеет гидрофобную последовательность, расположенную на C-концевом участке тяжелой цепи и предназначенную для фиксации молекулы на клеточной мембране. Число молекул рецептора достигает 10 - 100тыс. на клетку.М кодируется тем же набором генов, что и сывороточные аналоги. Единственным их структурным отличием является дополнительный фрагмент на С-конце молекулы, играющий роль мембранного якоря.

В онтогенезе первые мембранные формы IgM появляются на заключительном этапе дифференцировки В-клеток в костном мозге. Зрелые В- клетки экспрессируют достаточно большое количество этого белка: 2*105 молекул на одну клетку. Такой рецепторный иммуноглобулин взаимодействует либо с белковым или корпускулярным антигеном (рис. 3.1), либо с антигенными детерминантами на поверхности антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток и др.).

Рис 1. Структура В-клеточного рецептора

Антигенраспознающие рецепторы B-клеток были обнаружены достаточно легко, в основном, с помощью антииммуноглобулиновых антител, меченных либо радиоактивными химическими элементами, либо флюоресцеином. При связывании антигена с соответствующим рецептором и под влиянием цитокинов, вырабатываемых моноцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами, происходит активация В-лимфоцитов, которые начинают делиться и дифференцироваться в плазматические клетки. Часть активированных В-лимфоцитов превращаются в клетки памяти, которые обеспечивают более быстрый и эффективный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном. С основной частью рецептора непосредственно связаны дополнителные компоненты (Ig-альфа (СВ79a) и Ig-бета (CD79b)), соединяющие его с путями внутриклеточной передачи сигнала.

Цитоплазматический участок у mIg невелик и не пригоден для взаимодействия с С-белками или тирозинкиназами. Роль CD3 в случае mIgМ, по-видимому, играет ассоциированный с mIgМ гетеродимер, состоящий из двух соединенных дисульфидной связью гликопротеинов с молекулярными массами 32-34кДа (IgM-альфа) и 37-39кДа (IgM-бета, IgM-гамма). Цепи бета и гамма являются продуктами одного гена и получаются в результате альтернативного сплайсинга. Обе цепи являются представителями суперсемейства иммуноглобулинов и содержат во внеклеточной части по одному домену. Цитоплазматические участки этих полипептидов имеют консервативную последовательность, включающую шесть расположенных определенным образом друг относительно друга аминокислот. Такая же последовательность обнаруживается в гамма-, дельта- и дзета-цепях CD3, что предполагает сходные функции CD3 и IgM-альфа-IgM-бета. Цитоплазматические фрагменты содержат потенциальные сайты фосфорилирования.

2 Маркеры В-лимфоцитов

На периферии (вне костного мозга) В-лимфоциты приобретают характерные для них поверхностно-клеточные маркёры.

Основные маркёры В-лимфоцитов - мембранные Ig при этом клетки одного клона (быстро формирующегося в результате серии последовательных делений потом-ства одной В-клетки) экспрессируют молекулы Ig, специфически связывающие только один эпитоп Аг. Такие клетки синтезируют моноклональные AT, способные распознавать и связывать только один Аг. Аг-связывающий участок мембранного Ig В-лимфоцита играет роль клеточного Аг-распознающего рецептора. Помимо мембранных Ig, В-лимфоцит несёт другие маркёры; рецепторы Fc-фрагмента Ig, CD10 {на незрелых В-клетках), CD19, CD20, CD21, CD22, CD23 (вероятно, участвуют в клеточной активации), рецепторы к С3b и C3d, молекулы МНС классов I и И.

Мембранный иммуноглобулин - специфический маркер В-клеток, поскольку он экспрессирован на всех зрелых В-лимфоцитах и отсутствует на других клетках. Преобладающим классом мембранных иммуноглобулинов на нативных (не контактировавших с антигеном) В-клетках является IgM. Он присутствует на поверхности всех нативных В-лимфоцитов, начиная со стадии незрелых В-клеток (см. раздел 3.3.1.2) (табл. 3.2). На зрелых нативных

В-клетках наряду с IgM присутствует IgD. Число молекул иммуноглобулинов на поверхности наивной В-клетки составляет около 150 000. В процессе иммунного ответа происходит переключение классов иммуноглобулинов на IgG, IgA и IgE. В-клетки крови и вторичных лимфоидных органов несут на своей поверхности преимущественно IgG, а В-клетки слизистых оболочек - IgA.

В состав BCR помимо иммуноглобулина входит еще несколько молекул. Две из них - СD79a и СD79b - составляют интегральную чаcть BCR, еще три - CD19, CD21 и CD81 - функционально ассоциированы с ним и формируют физическую связь с BCR только при активации клетки. Варианты молекул CD79 - a и b - называют еще Ig? и Ig?. При помощи нековалентных связей они формируют гетеродимеры, связанные с мембранным иммуноглобулином. Эти молекулы имеют сходные размеры и молекулярную массу (около 40 кДа). Участие Ig? и Ig? в передаче сигнала основано на связи их цитоплазматической части с внутриклеточными тирозинкиназами.

Молекулу CD19 относят к суперсемейству иммуноглобулинов. CD19 играет важную сигнальную функцию, поскольку эта молекула связана с киназой PI3K. CD21 - рецептор для компонентов комплемента (CR2), участвующий в усилении антигенного сигнала, а также в регуляции активности В-лимфоцитов. СD81 относят к тетраспанинам (4 раза пронизывают мембрану); функция этой молекулы точно не определена.

С цитоплазматическими участками мембранного иммуноглобулина связана тирозинкиназа Fyn, а с молекулами CD79, CD19 и CD81 - тирозин-киназы Blk, Lyn, Lck, а также Syk, участвующие в передаче активационного сигнала. Кроме того, около цитоплазматической части молекулы CD19 располагается липидная киназа PI3K. Такое обилие сигнальных ферментов, связанных с компонентами BCR, обеспечивает запуск и передачу активационных сигналов при связывании антигена.

Глава 3. Субпопуляции В-лимфоцитов

Все В-лимфоциты обладают рядом общих свойств: они продуцируют антитела и иммуноглобулин (Ig), экспрессируют антиген-распознающий Ig-рецептор (B-Cell Receptor - BCR) и поверхностные маркеры CD 19 и CD45 (В220). Вместе с тем можно выделить несколько субпопуляций В-клеток, различающихся по происхождению, дифференцировке, фенотипу и функциональным свойствам.

Выделяют 3 основные субпопуляции В-клеток (табл.1). Одна из них рассмотрена выше - В2-клетки (иногда их называют обычными В-клетками), локализующиеся преимущественно в селезенке, костном мозгу, лимфоузлах, пейеровых бляшках и отдельных фолликулах лимфоидной ткани кишечника. Гистологическая единица, являющаяся местом сосредоточения В2-клеток - лимфоидный фолликул. Эти клетки составляют подавляющеебольшинство циркулирующих В-лимфоцитов и играют основную роль в гуморальном иммунном ответе. Две другие субпопуляции - В1- и В-клетки маргинальной зоны (MZВ-клетки). Большинство данных о различных субпопуляциях В-лимфоцитов получено на мышах. Сведения о субпопуляцияхВ-клеток человека крайне скудны.

В1-клетки локализуются преимущественно в серозных полостях -

брюшной и плевральной. Небольшое количество В1-лимфоцитов, преимущественно клетки, секретирующие антитела, выявляют в селезенке, где на их долю приходится 1-5% от числа В-клеток. Некоторые В1-клетки мигрируют (через сальник) в слизистую оболочку кишечника и брыжеечные лимфоузлы (до 50% IgA-продуцентов в лимфоидной ткани кишечника - В1-клетки). В лимфатических узлах у мыши они отсутствуют. Выделяют2 субпопуляции В1-клеток. Основной дифференциальный признак при этом - экспрессия мембранной молекулы СD5 (известной как один из маркеров Т-клеток). В1а-клетки одновременно несут на поверхности молекулы IgM и CD5. CD5 отсутствует на всех остальных В-лимфоцитах, в том числе на В1b-клетках, в остальном очень схожих с В1а-клетками. Для В1-клеток характерен?активированный фенотип?, что проявляется в экспрессии на их поверхности костимулирующих молекул СD80 и СD86. Это свойство обеспечивает способность В1-лимфоцитов выполнять функции АПК.а- и B1b-клетки экспрессируют BCR, содержащий мембранную форму IgM. Известны исключения: описано переключение IgM на IgA в lamina propria кишечника. Перестроенные V-гены мембранного IgM В1а-клеток не содержат N-вставок (т.е. в их перестройке не участвует фермент TdT). Разнообразие V-генов В1-клеток существенно ниже, чем у В2-клеток. Это связано с различиями в условиях развития: В1а-клетки в онтогенезе появляются раньше других субпопуляций - еще до рождения. Они развиваются в печени плода при участии IL-5 и IL-10 из клеток-предшественников, отличных от таковых у обычных В-клеток. Еще в эмбриональном периоде В1-клетки мигрируют в серозные полости, где они существуют в течение всей жизни организма.

В1-клетки способны к самоподдержанию путем очень медленной пролиферации, восполняющей убыль клеток, погибающих по механизму апоптоза.

В1b-клетки также развиваются в печени эмбрионов, а после рождения - в костном мозгу из других клеток-предшественников. B1b-лимфоциты расселяются на периферии несколько позже В1а-клеток - непосредственно перед рождением и сразу после него. При перестройке V-генов в B1b-клетках формируется некоторое количество N-вставок. B1b-клетки также мигрируют в серозные полости и сохраняются там путем самоподдержания.

Обе разновидности В1-клеток могут дифференцироваться в антителообразующие клетки без стимуляции антигеном. При этом они секретируют преимущественно IgM-антитела (в кишечнике - также IgA). Большинство этих антител специфично к собственным белкам организма (ДНК, гистонам, коллагену, компонентам цитоскелета, антигенам групп крови и т.д.); многие из них полиспецифичны, т.е. способны взаимодействовать с несколькими антигенами, в том числе аутологичными. Эти антитела имеют низкое сродство (аффинность) к антигенам, включая аутоантигены, и не способны вызвать повреждение тканей. Примерно половина сывороточного IgM секретируется В1-клетками. Естественные антитела, продуцируемые В1а-лимфоцитами, часто специфичны к микробным антигенам и опсонизируют патогены, играя важную роль в реакциях врожденного иммунитета.

Эти клетки могут принимать участие в адаптивном иммунном ответе, что в большей степени свойственно В1b-клеткам. Ответ В1-клеток преимущественно тимуснезависимый. В1-клетки постоянно циркулируют между селезенкой и брюшной полостью, но не поступают в фолликулы, поскольку не экспрессируют CXCR5 - рецептор хемокина BLC (CXCL13). С этим связано то обстоятельство, что процессы?усовершенствования? гуморального иммунного ответа в виде переключения изотипов и повышения сродства к антигенам, не затрагивают или минимально затрагивают В1-клетки.

Еще одна разновидность В-лимфоцитов -B-клетки маргинальной зоны (MZB). Они локализуются почти исключительно в маргинальной зоне селезенки, отделяющей белую пульпу от красной. Фенотипически эти клетки более сходны с В2-, чем с В1-клетками. Они происходят от тех же костно-мозговых клеток-предшественников. Основной мембранный иммуноглобулин MZB-клеток -IgM, экспрессируемый сильнее, чем на В2-клетках. В то же время IgD присутствует на мембране в очень малом количестве. Эти клетки сходны по своему фенотипу с активированными В-лимфоцитами. На них присутcтвуют молекулы CD69, CD25, CD38, в малом количестве CD23. Обращает на себя внимание наличие молекулы CD1d, участвующей в презентации липидных антигенов.

Отделение линии MZB-клеток от общей линии В2-клеток происходит на переходной стадии транзиторных клеток (Т3), когда будущие MZB-клетки ослабляют экспрессию не IgM (как В2-клетки), а IgD и утрачивают молекулу CD23. На MZB-лимфоцитах не экспрессируется хемокиновый рецептор CXCR5, позволяющий клеткам мигрировать в фолликулы. Ключевой фактор дифференцировки MZB-клеток - Notсh-2. Под влиянием сфингозин-1-фосфата и при участии молекул адгезии LFA-1 и VLA-4 они мигрируют в маргинальные зоны селезенки. MZB-клетки не участвуют в рециркуляции, но осуществляют?челночные? миграции до лимфоидных фолликулов и обратно, получая информацию об антигенах, поступающих в селезенку с кровью. Срок жизни MZB-лимфоцитов сопоставим со сроком жизни организма. Снижение численности MZB-клеток, вызываемое повреждающими факторами, достаточно быстро устраняется.клетки участвуют в гуморальном иммунном ответе на возбудители, поступающие в кровоток. Они осуществляют тимуснезависимый иммунный ответ на инкапсулированные патогены. Благодаря сильной экспрессии молекул MHC-II и костимулирующих молекул MZB-клетки обладают выраженной способностью к взаимодействию с Т-хелперами, однако их участие в тимусзависимом иммунном ответе изучено плохо. При ответе на антигены MZB-клетки дифференцируются в короткоживущие антителообразующие клетки. V-гены MZB-клеток редко затрагиваются мутациями, что характерно для развития плазматических клеток вне зародышевых центров. В этих клетках не происходит переключения классов иммуноглобулинов и даже MZB-клетки памяти несут на своей поверхности IgM, а не IgG. IgM+ клетки памяти преобладают в маргинальной зоне селезенки человека.

Список использованной литературы

1.А. Ройт, Дж. Брюсстофф, Д. Мейл. Иммунология- М.: Мир, 2000

.Лебедев К.А. - Иммунология в клинической практике, 1996

.Иммунология(в 3 т.) / Под. ред. У. Пола.- М.:Мир, 1988

.Ярилин А.А - Иммунология, 2010

.Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., Иммунология: Учебник. - М.: Медицина, 2000. 432 с: ил. (Учеб. лит. Для студ. медвузов).

.#"justify">.#"justify">.http://immuninfo.ru/immunologiya

Репетиторство

Нужна помощь по изучению какой-либы темы?

Наши специалисты проконсультируют или окажут репетиторские услуги по интересующей вас тематике.
Отправь заявку с указанием темы прямо сейчас, чтобы узнать о возможности получения консультации.