Проявления и лечение синдрома кеннеди. Спинально-бульбарная амиотрофия кеннеди Спинальная амиотрофия кеннеди

Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди - редкое заболевание, характеризующееся Х-сцепленным рецессивным типом наследования и проявляющееся у мужчин в относительно позднем возрасте (обычно после 40 лет).

Типичная клиническая картина включает мед­ленно прогрессирующую мышечную слабость, амиотро­фии и фасцикуляции проксимальных отделов конечнос­тей, бульбарные симптомы денервационного характера (дизартрия, дисфагия, фибрилляции языка), а также ха­рактерные эндокринные расстройства (гинекомастия, тестикулярная атрофия) [Кеппеёу V/. е1 а1., 1968]. На поздней стадии может вовлекаться проксимальная мус­кулатура ног.

Заболевание обусловлено повреждением гена ан­дрогенного рецептора, расположенного в локусе Хс] 11.2-

12 [Ьа Зрайа А. е1 а1., 1991]. У всех больных амиотрофи- ей Кеннеди имеет место экспансия тандемных тринук­леотидных повторов С АО в 1-м экзоне гена: в норме число копий САО-повторов составляет 9-36, тогда как больные амиотрофией Кеннеди имеют увеличенное чис­ло тандемных повторов - от 38 до 72 [Та Зраёа А. е1 а1., 1991; 1§агазЫ 8. е1 а1., 1992; Ата1:о А. е! а1., 1993]. Такой характер мутации на белковом уровне проявляется па­тологическим удлинением соответствующего нолиглута- минового участка белка, что лишь в небольшой степени влияет на нормальную функцию андрогенного рецепто­ра (у больных отмечается лишь умеренное снижение чув­ствительности к действию андрогенов). Как и при дру­гих «полиглутаминовых» болезнях, поражение ЦНС при болезни Кеннеди связывается с тем, что мутантный бе­лок приобретает новые цитотоксические свойства и спо­собствует формированию патологических внутриядер ных включений [МЬаПе А. е1 а!.. 1993; НоизтапГ)., 1995:
1л М. е! а1., 1998]. При этом с увеличением числа САО- повторов и длины полиглутаминового участка заболева­ние характеризуется более тяжелым течением и более ранним началом . Интересно отметить, что точковые мутации в дан­ном гене, приводящие к инактивации андрогенного ре­цептора, сопровождаются развитием совершенно другого заболевания -так называемого синдрома тестикуляр­ной феминизации [ОойИеЬ В. е1 а1., 1998]. Таким обра­зом, различные по своей сущности мутации в гене анд­рогенного рецептора, по-разному влияющие на функцию данного белка, лежат в основе принципиально различ­ных форм патологии.

Дорожка 1 - маркер, дорожки 2,3- кош роль, дорожка 4-больной I шпально-бульбарной амиотрофией Кеннеди, дорожка 5 - мать | к шыюго (гетерозиготная носительница мутации). Длинной стрелкой укачан мутантный аллель (экспансия САО-повторов гена андроген­ною рецептора), короткой стрелкой- нормальный аллель.

Прямая ДНК-диагностика болезни Кеннеди яв­ляется относительно несложной и основана на ПЦР-ам- плификации фрагмента 1-го экзона гена, содержащего тринуклеотидный участок. У больных мужчин мутант­ный аллель (продукт единственной Х-хромосомы) чет­ко определяется благодаря более медленной электрофо­ретической подвижности, что является следствием уве­личенного числа тринуклеотидных САО-повторов (рис. 45, дорожка 4). У женщин-носительниц на электрофо- реграмме визуализируются нормальный и мутантный аллели (рис. 45, дорожка 5), что позволяет достоверно диагностировать наличие мутации в гетерозиготном со­стоянии. В отягощенных семьях возможно проведение ранней пресимптоматической ДНК-диагностики болез­ни у лиц мужского пола, а также пренатальной ДНК- диагпостики.

Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в гене AR является причиной развития болезни Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия), Х-сцепленного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди - БК), ген AR, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (Kennedy’s Disease, SBMA, X-Linked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy), gene AR, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Локализация гена на хромосоме

Локус Xq12.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена AR.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди - БК) – наследственное прогрессирующее нейромышечное заболевание, характеризующееся экспансией CAG-тринуклеотидных повторов в гене AR, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего андрогеновый рецептор (АР).

БК – Х-сцепленное заболевание и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска наследования данного заболевания от больной матери и 100% от отца. Для БК характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Считается, что болезнь Кеннеди может наблюдаться только у мужчин, хотя были описаны случаи, когда гетеро- или гомозиготная экспансия CAG-повторов в гене AR приводила у женщин к появлению легкой симптоматики данного заболевания.

Белок АР представляет собой рецептор стероидных гормонов. У пациентов с БК белок АР имеет аномально длинный полиглутаминовый участок (CAG-повторы кодируют аминокислоту глутамин), который изменяет и дестабилизирует конформацию белка, снижает функциональную способность рецептора, а также приводит к мутации типа "приобретение функции".

Встречаемость сильно варьируется и составляет от 1:150000 до 420:100000.

Клинические проявления:

Неврологические

• Слабость в дистальных и проксимальных мышцах, судороги, частые падения и сложности с ходьбой, акционный тремор.
• Атрофия мышц проксимальных и дистальных отделов, контрактура суставов.
• Нарушение глотания и речи, развитие аспирационной пневмонии и дыхательная недостаточность на фоне слабости дыхательной мускулатуры, ГЭРБ, запоры.
• Небольшое нарушение сенсорной функции в дистальных частях конечностей.

Эндокринологические:

• Снижение чувствительности к андрогенам: гинекомастия, атрофия яичек, олиго/азооспермия.

Инструментальное обследование: МРТ головного мозга - региональная атрофия в лобных областях серого и белого вещества (включая субкортикальные области), а также дорсальной части ствола головного мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на болезнь Кеннеди проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на болезнь Кеннеди;
• при дифференциальной диагностики болезни моторных нейронов;
• при дифференциальной диагностики мышечной слабости;
• при дифференциальной диагностики гипер-КФК-емии;
• при дифференциальной диагностики бесплодия и гинекомастии;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене AR. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене AR представлена в таблице:

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик, уролог, репродуктолог.

Диагностика миастении (антитела к ацетилхолиновому рецептору (АхР))

Определение числа копий или отсутствия гена РМP22 при болезни Шарко - Мари - Тута и наследственной нейропатии с подверженностью параличу от сдавления (ННПС)

Генодиагностика при мышечной дистрофии Дюшенна - Беккера

Литература

• La Spada A. Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. 1999 Feb 26 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Grunseich C, Rinaldi C, Fischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management. Oral Dis 2013;20:6–9.

• Описание
• Подготовка
• Показания
• Интерпретация результатов

Исследование частых мутаций в гене AR.

Спинальная и бульбарная амиотрофия Кеннеди (СБМА, OMIM313200) характеризуется поздним началом (в 40-60 лет), медленным нарастанием симптомов, участием в процессе бульбарной группы черепно-мозговых нервов, нисходящим распространением параличей. Первыми проявлениями болезни обычно являются слабость и атрофии мышц проксимальных отделов верхних конечностей, спонтанные фасцикуляции (подергивания), ограничение объёма активных движений в руках, снижение сухожильных рефлексов с двуглавой и трехглавой мышц плеча. По мере усиления болезни развиваются бульбарные расстройства (поперхивание, атрофия языка, дизартрия, фибрилляция языка). Затем вовлекаются проксимальные мышцы нижних конечностей, появляются вспомогательные приёмы при вставании, утиная походка, развиваются псевдогипертрофии икроножных мышц и гинекомастия.

Тип наследования.

Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами заболевания.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген андрогенового рецептора AR (ANDROGEN RECEPTOR) расположен на хромосоме Х в регионе Xq21.3-q22.

Мутации в данном гене приводят также к развитию синдрома нечувствительности к андрогенам, синдрома частичной нечувствительности к андрогенам с/без рака молочной железы, Х-сцепленной гипоспадии тип 1, предрасположенности к раку простаты.

Патогенез и клиническая картина.

В основе патогенеза заболевания лежит нарушение процессинга мутантных форм андрогенового рецептора. После гормональной активации адренорецептор в норме должен транслоцироваться в ядра клетки, в то время как мутантные формы белка остаются в цитоплазме. Мутантные формы белка, обладающие устойчивостью к протеолизу, являются нейронотоксичными и могут вызывать цитотоксический эффект, сходный с апоптозом.

Заболевание манифестирует в возрасте от 21 до 40 лет с возникновения признаков периферического паралича в проксимальных отделах рук и надостных и подостных мышцах. В ряде случаев первыми признаками болезни бывают выраженные фасцикуляции в мышцах плечевого пояса и лица, а также тремор вытянутых рук. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются мышцы проксимальных отделов ног и тазового пояса. При распространении поражения на ядра бульбарной группы черепно-мозговых нервов возникают симптомы бульбарного пареза проявляющегося дисфагией, дисфонией, снижением глоточного и небного рефлексов, фасцикуляциями языка. У части больных возникают эндокринные расстройства, причиной которых является нарушение функционирования гипоталамуса, дефицит андрогенов и увеличение концентрации эстрогенов. В некоторых случаях обнаруживаются признаки атрофии яичек, бесплодие и гинекомастия. Описаны больные с наличием выраженных расстройств чувствительности. По мнению ряда авторов нарушения чувствительности является специфическим признаками этой формы заболевания, которые наряду с бульбарными расстройствами отличают ее от других вариантов спинальных амиотрофий с поздним началом. У ряда больных отмечено возникновение псевдогипертрофий икроножных мышц.

На электромиограмме выявляются признаки поражения мотонейронов спинного мозга. Характерным является снижение в крови концентрации андрогенов и увеличение эстрогенов. У некоторых больных отмечается незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы и гипобеталипопротеинемия. При патоморфологическом исследовании мозга больных обнаруживаются признаки дегенерации и уменьшения количества мотонейронов в передних рогах спинного мозга, а также ядер черепно-мозговых нервов, а также признаки поражения сенсорных волокон периферических нервов.

Частота встречаемости: не установлена. Заболевание редкое.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

• анкета генетического исследования *;
• направительный бланк;
• информированное согласие.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования » необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Республики Беларусь.

Типичная клиническая картина.

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

При выявлении у ребенка - обоих родителей, братьев и сестер.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Дифференциальная диагностика:

Боковой амиотрофический склероз.

Результат исследования:

1. Мутация не выявлена.
2. Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
3. Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
4. Мутация выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии.

Литература

1. Petrukhin A. A., Petrukhin A. S., Zavadenko N. N., Evgrafov O. V. DNA analysis of Kennedy spinal and bulbar muscular atrophy in Russia // The Mediterranean meeting of child neurology. - Slovenia. - October 24-25, 1995. - P. 106.
2. Petrukhin A., Zavadevko N., Evgrafov O. (1996) Analysis of trinucleotide repeat expansion in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. 28 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. P.60.
3. Петрухин А.С., Заваденко Н.Н., Петрухин А.А., Евграфов О.В. (1997) ДНК-диагностика семейного случая спинальной и бульбарной амиотрофии Кеннеди. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 97 (3): 45-48.
4. Kennedy, W. R., Alter, M., Sung, J. H. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 18: 671-680, 1968.
5. Banno, H., Adachi, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Atsuta, N., Watanabe, H., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G. Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin: a pathogenic marker. Ann. Neurol. 59: 520-526, 2006.
6. OMIM.

Спинально-бульбарная мышечная атрофия , или болезнь Кеннеди (СБМА ) характеризуется поздним началом (в 40-60 лет), медленным прогрессированием, участием в процессе бульбарной группы черепно-мозговых нервов, нисходящим распространением параличей. Первыми проявлениями болезни обычно являются слабость и атрофии мышц проксимальных отделов верхних конечностей, спонтанные фасцикуляции (подергивания), ограничение объема активных движений в руках, снижение сухожильных рефлексов с двуглавой и трехглавой мышц плеча. По мере прогрессирования болезни развиваются бульбарные расстройства (поперхивание, атрофия языка, дизартрия, фибрилляция языка), затем вовлекаются проксимальные мышцы нижних конечностей, появляются вспомогательные приемы при вставании, «утиная» походка, развиваются псевдогипертрофии икроножных мышц и гинекомастия.
Тип наследования СБМА - Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами заболевания.
Ген андрогенового рецептора (AR ), ответственный за развитие СБМА, картирован в локусе Xq21.3-q22. В 1-м экзоне этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CAG). В норме регистрируется от 11 до 33 CAG-повторов, а у больных СБМА присутствует от 40 до 62 CAG-повторов. Выявлена четкая зависимость между длиной этого повтора и тяжестью течения СБМА: большему числу CAG-повторов мутантного аллеля соответствует более ранний возраст начала заболевания, а также более быстрый темп его прогрессирования. Около 30% мутантных аллелей оказываются нестабильны при наследственной передаче, при этом наблюдается как сокращение числа триплетов, так и их увеличение.
В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика СБМА, которая основана на оценке числа CAG-повторов, локализованных в 1-м экзоне гена AR . Возможно проведение пресимптоматической и дородовой диагностики в семьях, где наблюдаются случаи данного заболевания. Для получения наиболее достоверных результатов необходимо предоставить биологический материал больного члена семьи.

Нами разработан . Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.