Подагра: нарушение пуринового обмена, подагрический артрит. Нарушение пуринового обмена: причины, симптомы и лечение

Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил и тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот - РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уров­ня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно отчетливо при подагре, известной еще со времен Гиппократа.

Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; по­дагра от podos - нога, стопа + agra - захват, приступ) - хрони­ческое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рециди­вирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптома­ми мочекаменной болезни. В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:

1) гиперурикемией;

2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристал­лы урата натрия;

3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформаци­ей суставов и тяжелой хромотой;

4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;

5) образованием камней из мочевой кислоты.

Указанные симптомы могут встречаться как порознь, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подаг­ры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра - это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдает от 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.

Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурике­мия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке гово­рят в том случае, когда их концентрация превышает предел раство­римости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел состав ляет 60 мг/л у женщин и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урат в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки ура-том) увеличивает риск подагрического артрита и нефролитиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата эстрогенов и андрогенов), масса тела, ар­териальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в кро­ви, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя по­вышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).

Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и состав­ляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия - необходимое ус­ловие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окисле­нии пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мо­чой (300-600 мг/сут), а 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями.

Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связи подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.

Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повы­шенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повы­шенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в усло­виях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.

Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибо-зил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении - уменьшается.

Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первич­ной и вторичной. Первичная гиперурикемия обусловлена врожден­ной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Вторичная гиперурикемия, обусловлен­ная гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:

1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;

2) недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (например, при бо­лезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается по­вышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пури­нов de novo;

3) ускорением синтеза ФРПФ;

4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке

глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной про­дукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в уско­рении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для мно­гих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная поли-цитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические ане­мии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кру­гооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурикемии и ком­пенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.

Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением эк­скреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.

Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление ре­абсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее по­чечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой име­ют место все три фактора.

Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первич­ным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при при­еме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усиле­нием ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции моче­вой кислоты. Ряд других лекарственных средств (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамид, этанол и др.) также вы­зывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.

Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечни­ков, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секрети-руются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диа­бетическом кетоацидозе, лактацидозе любого происхождения.

Гиперурикемия, характерная для гиперпара- и гипопаратирео-за, гипотиреоза, также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:

1) бессимптомная гиперурикемия,

2) острый подагрический артрит,

3) межкритический период,

4) хронические подагрические отложения в суставах.

Стадия бессимптомной гиперурикемии характеризуется повы­шением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, по­дагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсут­ствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперури­кемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска - с наступлением менопаузы. Бессимптомная гипе­рурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо раз­вивается эта болезнь.

Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза.

Артрит, как правило, предшествует нефролитиазу, который развивается обычно через 20-30 лет стойкой гиперурикемии.

Следующая стадия - острый подагрический артрит. Причи­ны, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в сус­таве после длительного периода бессимптомной гиперурикемии, изучены не полностью, хотя известно, что отложению уратов в тканях способствует сдвиг рН в кислую сторону и нарушение обме­на мукополисахаридов, поддерживающих ураты в растворенном со­стоянии. Постоянная гиперурикемия в конечном итоге приводит к формированию микроотложений в плоских клетках синовиальной оболочки и к накоплению урата натрия в хряще на протеоглика-нах, обладающих высоким сродством к нему. Различные причины, но чаще всего травмы, сопровождающиеся разрушением микроокру­жения и ускорением кругооборота протеогликанов хряща, обуслов­ливают высвобождение кристаллов урата в синовиальную жид­кость. Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обус­ловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосо-мальных ферментов, которые являются медиаторами острого по­дагрического воспаления. Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:

1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобож­дением из них хемотаксических белков;

2) активацией калликреиновой системы;

3) активацией комплемента с последующим образованием хе­мотаксических его компонентов;

4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и вы­делением в синовиальную жидкость лизосомных продуктов.

Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного прекращения острого приступа и эффекта колхицина, еще ждут ответа.

Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из сус­тавов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовле­кается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Про­должительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагричес­кий артрит - это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивает­ся подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким при­ступом подагры больные могут ощущать постоянную болезнен­ность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожидан­ным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.

Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирурги­ческой операцией. В течение нескольких часов интенсивность дос­тигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессиру ющего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.

Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как прави­ло, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия - бессимптомная фаза, называ­емая межкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вооб­ще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года.

Од­нако межкритический период может длиться даже до 10 лет и за­вершаться повторными приступами, каждый из которых становит­ся все более длительным, а ремиссии все менее полными. При пос­ледующих приступах в процесс вовлекается обычно несколько сус­тавов, сами приступы становятся более тяжелыми, более продол­жительными и сопровождаются лихорадкой.

У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболоч­ках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристал­лов урата натрия. Подагрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава, но ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и вы­делять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.

У 90% больных с подагрическим артритом выявляется различ­ная степень нарушения функции почек - нефропатия. До введе­ния в практику гемодиализа 17-25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности.

Различают несколько типов повреждения почечной паренхимы:

1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристал­лов урата натрия в интерстициальную ткань почек;

2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почеч­ной лоханке или мочеточниках.

Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1-2 слу­чая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствую­щим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскре­ция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопро-лиферативного заболевания и других неопластических процессов.

Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50%.

Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперу-рикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекис­лых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентри-рованность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить яд­ром для образования кальциевых камней.

Принципы патогенетической профилактики и лечения боль­ных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагри­ческий артрит - это воспалительный процесс, то следует прово­дить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фаго­цитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побоч­ных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутри­венном введении колхицина побочные эффекты со стороны желу­дочно-кишечного тракта не возникают). К числу побочных эффек­тов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, не­достаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходя­щий паралич, угнетение дыхания. Из других противовоспалитель­ных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрофен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кис­лоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны. При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (внутривенно или перорально) или местному (в сус­тав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесо­образно при невозможности использовать стандартную лекар­ственную схему.

Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недоста­точностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, ко­торый накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ус­коряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродук­цию мочевой кислоты), успешно поддастся воздействию аллопури-нола - ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует пре­вращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.

Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа реко­мендуется:

Ежедневный профилактический прием колхицина или индо-метацина;

Контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожи­рением;

Устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);

Применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает вне­клеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенецид, сульфинпиразон) повышают почечную экскрецию уратов.

Ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).

Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать син­тез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии прибегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачива­нию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превра­щалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.

Нарушения и их причины по алфавиту:

нарушение пуринового обмена -

Пуриновый обмен - совокупность процессов синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Пуриновые нуклеотиды состоят из остатка азотистого пуринового основания, углевода рибозы (дезоксирибозы), связанного b-гликозидной связью с атомом азота пуринового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к атому углерода углеводного компонента.

При каких заболеваниях возникает нарушение пуринового обмена:

К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре и синдроме Леша - Найхана.

В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.

У детей с синдромом Леши - Найхана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения. обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.

Нарушение пуринового обмена сопровождается и нарушением жирового (липидного) обмена. Поэтому у многих больных увеличивается масса тела, прогрессирует атеросклероз аорты и коронарных артерий, развивается ишемическая болезнь сердца, стойко повышается артериальное давление.

Подагре нередко сопутствуют сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, значительные изменения происходят и в почках.

Приступы подагры провоцирует прием алкоголя, переохлаждение, физическое и психическое перенапряжение, начинаются обычно ночью сильнейшей болью.

К каким врачам обращаться, если возникает нарушение пуринового обмена:

Вы заметили нарушение пуринового обмена? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас нарушился пуриновый обмен? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию на . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Карта симптомов предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

Если Вас интересуют еще какие-нибудь симптомы болезней и виды нарушений или у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой.

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах.
2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь .
3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Нарушения обмена пуринов

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане").

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия . Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит . В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

• увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
• уменьшение активности – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20: 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол , по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин , и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ . Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой .

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи . При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.

Закисление мочи (в норме 5,5-6,5) возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот , аминокислот и неорганических кислот , что делает такую пищу "кислой" и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения (Кислотно-основное состояние).

Основы лечения

Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола . В дополнение рекомендуется растительная диета , приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в первичной моче долю более растворимых в воде солей мочевой кислоты – уратов. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.

Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством чистой воды , в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Ле ша-Ни хана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы , фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.

Наиболее часто встречающимися нарушениями пуринового обмена является гиперурикемия и гиперурикозурия. Гиперурико- зурия, как правило, вторична по отношению к гиперурикемии и является следствием удаления почками избыточного количества уратов, находящихся в плазме крови.

Их распространенность, по данным разных авторов, составляет от 5 до 24%. С большей час­тотой они выявляются у мужчин и в постклимактерическом пе­риоде - у женщин.

Гиперурикемию делят на первичную (нет предшествующей предрасполагающей патологии) и вторичную (развивается как осложнение существовавшего патологического состояния), а так­же на гиперпродукционную (метаболическую), при которой уси­лен синтез пуринов, гипоэкскреционную (почечную), при которой снижена почечная элиминация уратов, и смешанную.

Развитие первичной гиперпродукционной гиперурикемии (ГУ) может быть обусловлено различными ферментными дефектами: недостатком глутаминазы, дефицитом специфического фермента - гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферразы, гипопродук­цией уриказы, повышением активности фосфорибозил-пиро- фосфат-синтетазы, гиперактивностью ксантиноксидазы. Высо­кий уровень мочевой кислоты отмечается также при некоторых наследственных заболеваниях - синдроме Леша-Нихана, гли- когенозе I типа (болезнь Гирке). Большое значение в развитии проявлений болезни играют также факторы окружающей среды, и прежде всего физическая активность и характер питания.

Вторичная гиперпродукционная ГУ развивается при всех за­болеваниях, сопровождающихся усиленным обменом или дегра­дацией нуклеопротеидов. Она также характерна для состояний, связанных с тканевой гипоксией и уменьшением уровня АТФ в тканях, интенсивным курением, хронической дыхательной не­достаточностью, алкоголизмом (табл. 8.9).

Первичная гипоэкскреционная ГУ обусловлена специфически­ми почечными наследственными дефектами уратного транспор­та. Она наблюдается при семейных случаях уратной нефропатии или ювенильной подагре. Заболевание обычно дебютирует в мо­лодом возрасте симптомами суставной подагры, на фоне кото­рой обнаруживается резко сниженный клиренс МК и низкая фракционная экскреция.

Вторичная гипоэкскреционная ТУ наблюдается при различных заболеваниях и состояниях почек, сопровождающихся уменьше­нием функционирующей почечной массы, снижением клубоч­ковой фильтрации и/или нарушением канальцевого транспорта Уратов (табл. 8.9). Это происходит при ХПН, дегидратации при несахарном диабете и неадекватном приеме мочегонных препа­ратов, при голодании, диабетическом кетоацидозе, острой алко­гольной интоксикации, а также при длительном применении са- лицилатов даже в низких дозах этамбутола и никотиновой кис­лоты .

Основные причины вторичной гиперурикемии Г иперпродукционная Г ипоэкскреционная Смешанная Г емопатии (острый лей­ ХПН Состояния, коз, миелофиброз, по- Поликистоз сопровождающиеся лицитемия, гемолитиче­ Двусторонний гидронефроз тканевой гипоксией ская анемия, миеломная г объема внеклеточной жидко­ Атттт болезнь, гемоглобино­ сти Гломерулонефрит патии, инфекционный Ацидоз мононуклеоз) Т концентрации органических Обширные деструктив­ кислот (молочная, ацетоуксус- ные процессы ная и т.д.) в плазме крови Радиотерапия Натрийуретические препараты Химиотерапия с приме­ Циклоспорин нением цитостатиков Противодиабетические сульфа­ Псориаз ниламидные препараты Саркоидоз Пиразинамид Боррелиоз Салицилаты Никотиновая кислота

Смешанная гиперурикемия обычно развивается при далеко зашедшем процессе, когда мочевая кислота накапливается и вследствие повышенного синтеза, и в результате сниженной эк­скреции поврежденными почками.

Прежде, чем рассматривать особенности патогенеза наруше­ний пуринового обмена, выделим основные моменты физиоло­гии и патологии обмена МК (современные взгляды по этой проблеме были наиболее полно представлены в работе Л.А. Ни­китиной ):

Мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), макроэргических соединений (АТФ, АДФ, ГДФ, ГМФ) и некоторых витаминов;

В организме человека она образуется во всех тканях, главным образом - в печени;

Мочевая кислота относится к слабым кетокислотам. Во внеклеточ ной жидкости она находится преимущественно в диссоциирован ном состоянии с преобладанием мононатриевого урата;

Растворимость мочекислых соединений возрастает с повыше нием рН среды и снижается при его уменьшении, а также если концентрация уратов превышает 0,66 ммоль/л. Это играет решающую роль в образовании кристаллов уратов в тканях при нарушениях пуринового обмена;

В сутки в норме в среднем образуется и выделяется около 750 мг (примерно 10 мг/кг МТ). При этом 75-80 % ее экскре- тируется почками, остальная часть выводится в основном че рез кишечник, где она расщепляется под действием бактери ального уриколиза до С02 и 1ЧНЗ. При дисбактериозе выве дение МК через кишечник резко уменьшается;

Современная схема выделения МК с мочой включает 4 эта па: 1) 100% фильтрация уратов плазмы крови через гломеру­лярную мембрану; 2) пресекреторная реабсорбция 98-99% уратов в начальном сегменте проксимального канальца; 3) массивная секреция (40-50% от концентрации в плазме крови) уратов в среднем и частично - в начальном сегменте проксимального канальца; 4) постсекреторная реабсорбция 78-92% поступивших уратов в конечном отрезке проксима льного канальца;

МК конкурирует с органическими кислотами за секрецию из крови в просвет канальца;

Уровень урикемии у мужчин в среднем на 0,06 ммоль/л выше, чем у женщин, и увеличивается с возрастом. После 50 лет по ловые различия в содержании МК сглаживаются;

У здорового человека обменный фонд мочевой кислоты в ор ганизме составляет около 1-1,2 г. При нарушениях пурино вого обмена он может увеличиваться до 15-35 г.

При избыточной продукции мочевой кислоты почки соот­ветственно увеличивают выведение уратов с мочой (компенса­торная гиперурикозурия), сохраняя нормоурикемию до тех пор, пока вследствие специфического уратного повреждения почки начинают терять эту способность, что в конечном итоге приводит к гиперурикемии. Повреждение почек постепенно прогрессирует до развития хронической почечной недостаточ­ности.

Клинически гиперурикемия может манифестировать подагрой с тофусами и подагрическим артритом, гиперурикозурия - подагриче­ской нефропагтсей и уролитиазом. Эти заболевания часто являются стадийным проявлением одного и того же патологического про­цесса.

В основе классификации подагры лежат различные типы ги­перурикемии. По этиологии она подразделяется на первичную и

вторичную, а по патогенезу - на метаболическую (гиперпродук- ционную) и почечную (гипоэкскреционную). Клинико-ла­бораторные особенности различных типов подагры представле­ны в табл. 8.10.

Полная эволюция подагры проходит четыре стадии: бессимптом­ная гиперурикемия, острый подагрический артрит, межкритиче- ский период и хронические подагрические отложения уратов в суставах. Нефролитиаз может развиваться в любой стадии разви­тия подагры, кроме первой. Среди суставных вариантов подагры по течению заболевания выделяют: острый подагрический арт­рит, интермиттирующий артрит и хронический артрит с образо­ванием параартикулярных тофусов .

Бессимптомная гиперурикемия - это преморбидное состоя - ние. Причем такая гиперурикемия может отмечаться у пациен­тов в течение всей жизни и не проявляться никакими клини­ческим симптомами. С другой стороны, подобного рода тезау- рисмоз является серьезным предрасполагающим фактором к развитию как суставной формы подагры, так и мочекислого уро- литиаза .

Типичное течение подагры характеризуется периодическим развитием чрезвычайно острых артритов с типичной симптома­тикой «мучительных суставных атак». Более чем у 30-40% паци­ентов артрит впервые поражает плюснефаланговый сустав I па­льца стопы. При прогрессировании заболевания в процесс посте­пенно вовлекаются все новые суставы. В хронической стадии функциональные поражения суставов вне суставной атаки сохра­няются и связаны как с деформацией суставных поверхностей, так и с отложением кристаллов мочевой кислоты в параартику- лярные ткани с образованием тофусов. Достаточно типичным является образование тофусов на ушных раковинах и межсухо- жильных промежутках. Кроме того, кристаллы мочевой кислоты часто откладываются в почках и коже .

Диагностическая значимость различных симптомов подагры может быть формализована (табл. 8.11).

Клинико-лабора горные особенности типов подагры В норме гипе Первичная рпродукцио н подагра ная Первичная гипо- экскреционная подагра Вторичная гиперпро- дукционная Вторичная Показатель подагр! Стадии эпатии гипоэкск- реционная I II Ш стадия стадия стадия МК плазмы крови, ммоль/л Суточная экск­реция МК, мг/сут Клиренс МК, мл/мин Фракционная экскреция МК, % 0,14-0,36 (ж.) 0,20-0,42 (м.) 250-800 (1,5-4,8 ммоль/л) N: ? т т (до 0,54) Т, N или 4­Т, N или 4 П а П (> 0,54) т Риск преципи­ Низкий Высокий Высокий Низкий Низкий Высокий Низкий тации уратов в конечной моче

Таблица 8.] Диагностические критерии подагры по К.П. Крякунову Симптомы Количество Острый артрит плюснефалангового сустава большого пальца стопы 4 Подагрические узлы (тофусы) - «подагрические печати» - на хрящах ушных раковин (и никогда на мочке уха), тыльная по­верхность пальцев, область ахилловых сухожилий, локтевых су­ставов; иногда - у крыльев носа 4 В анамнезе не менее 2 атак с сильной болью, покраснением и опуханием сустава, с полной ремиссией через 1-2 нед 2 Мочекаменная болезнь 1 Гиперурикемия: более 0,36 ммоль/л у женпшн, более 0,42 ммоль/л у мужчин 3 Симптом «след пробойника» или крупные кисты на рентгеног­рамме костей скелета стоп и кистей 2 Обилие кристаллов солей мочевой кислоты в моче 1

Мочевая кислота, образующаяся в избытке вследствие нару­шения пуринового обмена, здоровыми почками эффективно удаляется из организма . При значительной гиперури- кемии кристаллы уратов, проникая в ткани суставов, канальцы и межуточную ткань почки, вызывают там повреждения, в ответ на которые развивается клеточная воспалительная реакция. Устре­мившиеся к поврежденной ткани полимононуклеарные фагоци­ты реализуют свою функцию, фагоцитируя кристаллы МК и «обломки» тканей . В результате взаимодействия фагоци­тов, в первую очередь - макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, выра­батываются антитела, которые при соединении с тканевыми ан­тигенами образуют иммунные комплексы, запускающие целый каскад иммуновоспалительных реакций .

Таким образом, дисбаланс в метаболизме пуринов у больных подагрой сопровождается изменениями в системе иммунитета, в частности, в результате неполноценности клеточного генома с нарушениями на уровне ДНК в Т-лимфоцитах , выявлением высоких титров антител к ДНК ткани почки . Учитывая, что полноценный путь метаболизма пуринов необходим для поддер­жания нормальных реакций гуморального и клеточного имму­нитета, ряд авторов приходят к заключению, что нарушения в иммунном ответе у больных подагрой могут иметь как первич­ный, так и вторичный характер. Первичное поражение иммун­ной системы развивается в результете нарушения пуринового обмена в иммунокомпетентных клетках, а вторичные нарушения иммунного статуса - вследствие длительного воздействия гипе- рурикемии и/или хронического аутоиммунного воспаления .

Гиперурикемия ведет к повышению содержания мочевой кислоты в синовиальной жидкости, выпадению ее в виде иголь­чатых кристаллов с последующим проникновением в хрящ и си­новиальную оболочку. Через дефекты хряща мочевая кислота проникает до субхондральной кости, где также образуются тофу- сы, и происходит деструкция костного вещества (рентгенологи­ческий симптом «пробойника»). Одновременно в синовиальной оболочке возникает синовит с гиперемией, пролиферацией си- новиоцитов и лимфоидной инфильтрацией . Следует отме­тить, что развитие острого подагрического артрита возникает не в самый момент резкого повышения содержания мочевой кис­лоты в крови, а чаще в момент снижения ее после предшество­вавшего повышения .

Поражение различных внутренних органов той или иной сте­пени выраженности при хроническом течении подагры было об­наружено более чем у 2/3 обследованных пациентов . Наибо­лее часто поражаются почки. Частота поражения почек при по­дагре велика и составляет, по данным разных авторов, от 30 до 65% . Клинически это может проявляется мочекислой нефропатией иуратным нефролитиазом.

Различают острую и хроническую мочекислую нефропатию

Острая мочекислая нефроттия характеризуется преципита­цией кристаллов мочевой кислоты, в основном в собирательных трубочках. Она обычно скоротечна, имеет тенденцию к повторе­нию, индуцируется интеркуррентными заболеваниями, значи­тельной физической нагрузкой, тепловыми процедурами, употребле­нием пищи, богатой пуринами, особенно в сочетании с алкоголем. Наиболее типичным ее проявлением является эпизодическое появление бурой мочи, иногда сопровождающееся повышением АД. Крайней степенью выраженности острой мочекислой неф- Ропатии является ОПН, которая часто требует проведения гемо­диализа. Этот вид поражения почек более характерен для вто­ричных нарушений обмена мочевой кислоты, однако есть воз­можность ее развития при первичной подагре с предельной гиперурикозурией .

Хроническая подагрическая нефропатия может проявляться в форме хронической гиперурикозурической персистирующей об- структивной тубулярной нефропатии , хронического интер­стициального нефрита и хронического гломерулонефрита . В течении хронической подагрической нефропатии можно выде­лить 3 стадии (см. табл. 8.10). I стадия - гиперурикозурическая - характеризуется гиперурикозурией при часто нормальном или слегка повышенном уровне мочевой кислоты в плазме крови. Поражение почек проявляется микроальбуминурией и повыше­нием активности N-ацетил-0-глюкозаминидазы (НАГ). // ста­дии - гиперурикемической - свойствена гиперурикемия при нор­мальной, незначительно повышенной или сниженной суточной экскреции мочевой кислоты. Повреждение почек проявляется никтурией, снижением относительной плотности мочи, наруше­нием осморегулирующей функции, увеличением протеинурии. Эта стадия является отражением состояния, когда почки вследствие своего повреждения не способны компенсировать повышенную уратную нагрузку. III стадия - азотемическая - проявляется значительной гиперурикемией, низкой суточной экскрецией МК, повышением концентрации креатинина плазмы крови, сниже­нием клубочкой фильтрации, развитием ХПН.

Тубулоинтерстициальные поражения превалируют в большин­стве случаев на ранних этапах заболевания , клубочко­вые - в терминальной фазе заболевания, где наблюдается выра­женный гломеруло- и ангиосклероз .

Хроническая почечная недостаточность отличается медлен­ным прогрессированием, особенно при исходном уровне креа­тинина крови, не превышающем 440 мкмоль/л (ХПН-ПА), при адекватном контроле гиперурикемии. Терминальная уремия воз­никает у 4% пациентов. Она развивается позже, чем у пациентов с терминальной ХПН, обусловленной другой патологией. При лечении гемодиализом сохраняются типичные подагрические артриты. Обострения часто совпадают с интенсификацией гемо­диализа и значительной дегидратацией .

Уролитиаз обнаруживают у 10-22 % больных первичной по­дагрой. У ряда пациентов почечно-каменная болезнь развивает­ся до первого приступа подагрического артрита. Факторы, пре­драсполагающие к развитию почечно-каменной болезни при подаг­ре, включают стойкое закисление мочи, повышенную экскре­цию мочевой кислоты с мочой и снижение темпа диуреза.

У значительной части пациентов хроническое поражение по­чек при подагре и гиперурикемии характеризуется латентным течением и постепенным развитием почечной недостаточности. В основе его лежит хронический воспалительный процесс с по­ражением клубочкового аппарата, а также интерстиция почек .

Среди механизмов повреждающего действия мочевой кисло­ты на почки в настоящее время обсуждаются: прямой нефроток- сический эффект, взаимодействие кристаллов урата натрия с по­лиморфноядерными лейкоцитами, приводящее к развитию вос­палительной реакции.

Одним из клинически важных вариантов поражения почек при подагре может быть гломерулонефрит. Он характеризуется преобладанием гематурии и неуклонным прогрессированием в сторону ХПН. Существенной особенностью подагрического гло­мерулонефрита являются эпизоды обратимого ухудшения функ­ции почек, обусловленные преходящей мочекислой блокадой части почечных канальцев, развивающиеся в условиях дегидра­тации и снижения диуреза. Типичным проявлением гломеруло­нефрита при подагре является снижение способности почек к осмотическому концентрированию мочи, выявляемое примерно у 1/3 больных с еще сохраненной азотовыделительной функцией почек. Часто одновременно с развитием гломерулонефрита про­исходит поражение сосудов на уровне микроциркуляторного русла (в том числе в почках). Причина - активация кристаллами мочевой кислоты комплемента, лейкоцитов и тромбоцитов с по­следующим повреждением эндотелия сосудов .

Особый интерес представляют поражения почек при так на­зываемой «бессимптомной» гиперурикемии. При этом развивается латентное поражение почек, в основе которого лежат тяжелые морфологические изменения почечной ткани у лиц молодого возраста еще с умеренной гиперурикемией и нормальным арте­риальным давлением. Морфологические изменения при этом сводятся к гломерулосклерозу, утолщению канальцевой базаль­ной мембраны, атрофии канальцев, склерозу интерстиция и со­судов. В патогенезе этих поражений ведущая роль отводится ту­булярной обструкции .

Среди пациентов с хроническим гломерулонефритом имеет­ся группа лиц со стойкой гиперурикемией и/или гиперурикозу- рией. Особенностью клинических проявлений такого гломеру­лонефрита у пациентов является преимущественная распро­страненность этого состояния среди мужчин, выраженная макро­гематурия, снижение концентрационной функции почек вплоть до изостенурии, развивающейся часто задолго до азотемии, а также возможность присоединения подагрического артрита че­рез несколько лет после обнаружения стойкого мочевого синд­рома. Отличительной особенностью клеточного иммунитета у подобных пациентов является высокая (до 80%) частота сенси­билизации к антигенам эпителия щеточной каемки почечных канальцев с одновременным обнаружением в крови антител в высоком титре к этим антигенам. Включение иммунных меха­низмов приводит к поражению клубочкового аппарата почки, что ряд исследователей объясняют перекрестно-реагирующими свойствами клубочкового и канальцевого антигена на фоне аутоиммунного процесса .

С этой точки зрения можно рассматривать гиперурикемию и гиперурикозурию как возмож­ный этиопатогенетический фактор в развитии и прогрессирова­нии хронического гломерулонефрита .

Кроме гиперурикемии и нарушений в системе иммунитета, важная роль в генезе подагрической нефропатии отводится ли­пидам . Гиперлипидемия рассматривается как один из фак­торов прогрессирования подагрического нефрита и проявление нефротического сндрома. Частота и степень бета- липопротеинемии и триглицеридемии, нарастающие по мере прогрессирования почечной недостаточности, служат тому подтверждением. Ли-попротеины откладываются в клубочках и сосудах почек. Все это ведет к склерозу клубочков и сморщиванию почек с развитием артериальной гипертензии и нарастанием почечной недостаточности . Считают, что развитие гиперлипопротеинемии способствует

прогрессированию системного атеросклеротического поражения.

Хотя связь подагры и атеросклероза известна давно, однако роль подагры как независимого фактора риска атеросклероза до сих пор обсуждается . По некоторым данным, распро­страненность атеросклероза у больных подагрой в 10 раз выше, чем в общей популяции . Кроме нарушений липидного обмена, подагра характеризуется типичными изменениями сис­темы регуляции агрегатного состояния крови, которые характер­ны и для больных атеросклерозом .

Ю.А.Пытель и сотр. установили, что возможна связь ги- перурикемии с гипергликемией. При гиперурикемии в организ­ме может накапливаться аллоксан - продукт окисления и рас­пада МК. Доказано, что этот метаболит может вызывать некроз базофильных инсулоцитов панкреатических островков без от­четливого поражения эндокринной части железы.

Таким образом, патогенез подагры характеризуется замыка­нием ряда «порочных» кругов:

Развитие первичной гиперурикемии приводит к токсическо му поражению почек как основному фактору прогрессирова ния подагры, вплоть до развития ХПН, причем экскреция мочевой кислоты снижается ниже нормальных величин уже на самых ранних стадиях гиперурикемической нефропатии;

Мочевая кислота и ее производные, накапливаясь в тканях, инициируют развитие иммунопатологической воспалитель ной реакции с нарушениями активности моноцитарно-мак- рофагальной системы и сегменто-ядерных лейкоцитов. На рушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, отягощая друг друга, приводят к развитию аутоиммунного процесса;

У значительной части пациентов с подагрой наряду с наруше нием обмена мочевой кислоты отмечают нарушения углевод ного и липидного обмена с быстро прогрессирующим и тор- пидным течением атеросклеротического поражения сосудов и сахарного диабета II типа. Эти нарушения оказывают взаи- моотягощающее действие .

Основной причиной смерти больных подагрой является уре­мия, а также сердечная недостаточность, инфаркты и инсульты, связанные с нефрогенной артериальной гипертензией и атеро­склерозом .

Терапевтические подходы. Лечение подагры базируется на сочетании трех основных компонентов: диеты, базисной тера­пии и симптоматической терапии, которые направлены, в пер­вую очередь, на купирование суставного синдрома и уменьше­ние гиперурикемии.

Диета. Антиподагрическая диета (диета №6 по АА. Покров­скому) предусматривает резкое ограничение потребления про­дуктов, богатых пуринами (мозги, печень, почки, язык, икра, сельдь, рыбные консервы, бобовые, грибы, цветная капуста, шпинат, арахис, кофе, чай, какао, шоколад, дрожжи), а в неко­торых случаях - и щавелевой кислотой, уменьшение количества потребляемых белков и липидов, разгрузочные (молочные, овощ­ные или фруктовые) дни 2 раза в неделю. Целесообразно назна­чение щелочных минеральных вод.

Базисная теарпия. При определении программы медикамен­тозной терапии подагры препаратами, нормализующими обмен и выделение пуринов, необходимо соблюдение нескольких усло­вий:

Учет типа расстройства пуринового обмена; за редким исклю чением, начинать медикаментозное лечение следует только в межприступный период;

Поддержание высокого суточного диуреза (более 2 л) и испо льзование средств, подщелачивающих мочу;

Лечение должно быть настойчивым (не допускаются переры вы более 2-3 дней) и длительным (годами) при соблюдении строгого пищевого и активного двигательного режима.

Имеются несколько специальных препаратов, которые прин ципиально можно разделить на две большие группы. Первую группу препаратов базисной терапии составляют средства, бло кирующие синтез мочевой кислоты, - урикодепрессоры, вторую группу составляют препараты, усиливающие выведение мочевой кислоты, -урикозуретики .

Ингибитор синтеза мочевой кислоты - аллопуринол (милу- рит Е§18, аллоцим §а\уа1, зилорик ШсПсотс. пуринол Ьис1\\1§ МегсЫе, урозин ВоеЬпп§ег МаппЬспп. санфипурол §апой-\Ут1:- гор) - обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, обеспечивающий превращение ги­поксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. Он эффективен в лечении всех типов гиперурикемии, однако, в наибольшей степени:

У больных подагрой с очевидной гиперпродукцией мочевой кислоты, нефролитиазом, почечной недостаточностью, то- фусами и при ранее отмеченной неэффективности урикозу- ретиков;

У больных уролитиазом любого генеза при суточной экскре ции мочевой кислоты выше 600 мг/сут, а также у больных мочекислой нефропатией или при высоком риске ее разви тия .

Начальная доза аллопуринола при легких формах первичной подагры - 200-300 мг в сутки - при тяжелых формах может до­стигать 400-600 мг в 2-3 приема. Снижение уровня мочевой кислоты в крови до нормы (0,32 ммоль/л) достигается обычно за 2-3 недели, это определяет переход на поддерживающие дозы препарата (100-200 мг/сут). Пациентам с гиперурикемией различ­ного происхождения с нарушенниями парциальных функций почек доза аллопуринола должна быть уменьшена на 25-30%. В таких случаях оправданно сочетание аллопуринола с урикоэлиминато- рами - в виде алломарона, таблетка которого содержит 100 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона.

Применение урикодепрессоров и, в первую очередь, аллопу­ринола достаточно эффективно. Однако его побочные эффекты и токсическое действие проявляются у 5-20% пациентов . Следует учитывать, что примерно у 1/4 больных подагрой в той или иной степени нарушаются функции печени, что требует особой осторожности при назначении аллопуринола. Трудности в достижении купирования расстройств пуринового обмена про­диктовали необходимость поиска новых методов их коррекции. В этой связи интересен опыт применения антагонистов пурина. Однако, как отмечает О.В. Синяченко (1990), этот метод лече­ния имеет четкие показания и противопоказания и не может широко применяться у больных подагрой .

Урикозуретики снижают плазменное содержание мочевой кис­лоты путем усиления ее почечной экскреции. Это достигается путем частичного подавления реабсорбции мочевой кислоты в проксимальном канальце или через иные механизмы . К группе урикозуретических препаратов относятся пробенецид, этебенецид (этамид), ацетилсалициловая кислота в больших до­зах, сульфинпиразон, кетазон, бензбромарон и др.. Показаниями для их изолированного назначения могут служить:

Отсутствие выраженной подагрической нефропатии;

Смешанный тип подагры при суточной экскреции уратов ме нее 3,5 ммоль ( непереносимость аллопуринола.

Препаратом первого выбора считают пробенецид \Уе1таг РЬаппа (бенемид). Начальная доза - 0,5 г 2 раза в день, которая затем повышается до эффективной, обычно составляющей 1,5-2 г в сут и на таком уровне сохраняется до достижения нормализа­ции урикемии. Поддерживающая доза - 0,5 г 1-2 раза в день. В больших дозах повышает экскрецию мочевой кислоты, блокируя канальцевую реадсорбцию, в малых дозах только блокирует ка­нальцевую секрецию. Действие препарата блокируется салици- латами. Со своей стороны пробенецид нарушает почечную экск­рецию пенициллинов и индометацина, метаболизм гепарина, что должно быть учтено при применении этого урикоэлиминато- ра на фоне применения антикоагулянтов. Менее эффективен этебенецид (этамид), который также тормозит реадсорбцию мо­чевой кислоты в почечных канальцах. Обычная доза этамида для взрослых: по 0,35 г 4 раза в день, курс - 10-12 дней; после неде­льного перерыва курс может быть повторен. При острых присту­пах подагры этамид практически неэффективен, аналыезирую- щего действия не оказывает, а применение НПВП затруднено.

Сульфинпиразон (антуран СлЬа) является производным пиро- золидона (бутадиона). Существенного анальгетического и противо- спалительного действия он также не оказывает, но является ак­тивным антиагрегантом, что позволяет использовать его в вос­становительном периоде после инфаркта миокарда. Суточная доза антурана - 400-600 мг в 2-3 приема после еды. Хорошо всасывается, продолжительность действия одной дозы 8-12 ч. По достиженнию эффекта переходят на поддерживающую дозу препарата - 100 мг 2-3 раза в день. Другое производное пирозо- лидона - кетазон (кебузон ЬесЫа) - напротив, обладает выра­женным противовоспалительным действием. Это позволяет ис­пользовать его во время острого приступа подагры в инъекцион­ной форме (20% раствор 5 мл) по 1-2 г в сутки в течение 2 дней, затем по 3-4 драже (по 0,25 мг) до исчезновения признаков арт­рита, с переходом на 1 драже как поддерживающую дозу. При малом объеме выделяемой мочи и почечных конкрементах лю­бого типа данные урикозурические средства противопоказаны.

Перспективным урикозурическим средством считают бензб- ромарон (дезурик ЬаЬаг, а также нормулат, хипурик), который не только интенсивно подавляет реабсорбцию уратов, но в неко­торой степени блокирует и синтез пуринов. Кроме того, под влиянием бензбромарона усиливается экскреция пуринов через кишечник. Показанием для его назначения является как пер­вичная подагра, так и латентная и вторичная гиперурикемии. Препараты бензбромарона назначают постепенно, начиная с 50 мг в день; если при лабораторном мониторинге не будет до­стигнуто отчетливого снижения урикемии, переходят на сред­нюю дозу 100 мг (1 таблетка дезурика или нормулата). При острых приступах подагры иногда сразу проводят короткий курс высоких доз - 150-200 мг в день в течение 3 дней с последую­щим переходом на поддерживающую дозу препарата. При уси­лении болей в пораженных суствах на фоне бензбромарона по­казаны НПВП. Желудочно-кишечные расстройства (понос) - достаточно редкое осложнение, но оно может быть уменьшено за счет использования микронизированной формы (хипурик), эквипотенциальная таблетка которого содержит 80 мг бензбро­марона.

Урикозуретики эффективны у 70-80% пациентов. Примерно у 9% провоцируют образование конкрементов в почках. Эффек­тивность урикозуретиков снижается при отчетливых нарушени­ях почечной функции. При снижении клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина ниже 30 мл/мин они становятся полно­стью неэффективными .

Увеличить выведение мочевой кислоты можно с помощью энтеросорбентов. Как считал XV. КоИТ (1976), с помощью угля, принятого рег 05, возможно удаление из организма не только креатинина, но и мочевой кислоты. По данным С. Спогс1апо и соавт. , назначение коксового угля в дозе 20-50 г в сутки су­щественно снижало концентрацию мочевой кислоты в крови. Аналогичные данные получены М. Мах\\е11 и соавт. (1972). Как отмечает Б.Г. Лукичев и соавт. , в ходе энтеросорбции с ис­пользованием углеродного сорбента СКН уже на 10-й день опре­делялось статистически значимое снижение концентрации триг­лицеридов крови у почечных больных, а к 30-му дню при со­хранении тенденции к снижению триглицеридов наблюдалось снижение общего холестерина сыворотки крови. Те же авторы предлагают в качестве теста для определения показаний к ЭС при нефропатии пробное назначение таких препаратов сроком на 10 дней. Если по истечении указанного периода регистриру­ется снижение или стабилизация креатинина крови, липидов и Других характеризующих патологию веществ, то лечение надле­жит продолжить. Следует отметить, что для достижения отчетли­вого положительного клинико-лабораторного эффекта ЭС сле­дует проводить настойчиво и длительно - не менее месяца.

Симптоматическая терапия подагры включает купирование суставных подагрических атак, профилактику и лечение уроли- тиаза и коррекцию сопутствующих метаболических нарушений.

Наиболее сильным средством, купирующим острый подагри­ческий артрит, является колхицин, механизм действия которого состоит в подавлении миграции нейтрофилов и фагоцитоза ими кристаллов мочевой кислоты. Однако в ряде случаев при прове­дении терапии подагры колхицином развиваются осложнения, связанные с его токсичностью. При этом приходится быстро снижать и/или отменять прием препарата. Установлено, что у 25-40% пациентов прием колхицина не эффективен. К симпто­матическим средствам купирования подагрических атак относят нестероидные противовоспалительные препараты пиразолоно­вого (бутадион, реопирин, кетазон, фенилбутазон и др.) и индо- льного (индометацин) ряда. Однако и они обладают определен­ными побочными эффектами и ограниченной эффективностью . Иногда острую суставную атаку удается купировать то­лько при местном, внутрисуставном, или даже системном при­менении ГКС .

Целая группа гранулированных пероральных препаратов при­меняется для растворения конкрементов, содержащих мочевую кислоту, или предотвращения их образования (Уралит-11, Бле- марен, Солуран, Солимок). Основу этих препаратов составляют соли лимонной кислоты, обеспечивающие ослабление кислой реакции мочи и предотвращающие тем самым выпадение уратов в виде кристаллов. Некоторые из этих препаратов могут быть ис­пользованы для подщелачивания мочи при применении цито- статиков и лечении поздней кожной порфирии. В случаях со стойкой кислой реакцией мочи (рН менее 5,5) и наличием конк­рементов, состоящих из смеси оксалатов и уратов, предпочтите­льно использовать Магурлит и Оксалит С. Для достижения максимального эффекта желательно, чтобы реакция мочи нахо­дилась в пределах рН 6,0-6,4. Превышение этого уровня способ­ствует образованию фосфатных или практически нераствори­мых уратно-оксалатных конкрементов .

Побочные эффекты медикаментозной терапии. Все чаще по­являются сведения о наличии противопоказаний к длительному приему урикодепрессорных и урикозурических средств, а также

НПВП у больных подагрическим нефритом. Так, длительное применение аллопуринола способно вызывать гепатотоксиче- ский и нефротоксическип эффекты, что заставляет снижать дозу препарата или вовсе отменять его, вести поиск иных лекарствен­ных средств, способных воздействовать на пуриновый обмен. Установлено, что применение этамида и его аналогов из группы урикозурических препаратов противопоказано при уролитиазе, а также при прогрессировании ХПН . Длительное примене­ние препаратов этой группы при подагрической нефропатии также представляется нежелательным из-за реального повышения риска образования конкрементов в почках.

НПВП, применяемые для лечения артритов и артралгий у больных подагрой, зачастую способствуют не только повышению концентрации мочевой кислоты в крови, но и прогрессированию тубулоинтерстициалъного нефрита - одного из наиболее рас­пространенных вариантов подагрической нефропатии. Прогрес­сирование мочевого синдрома, артериальной гипертензии, уролити- аза отмечают как при нерегулярном приеме урикозурических, урикодепрессорных средств, уроантисептиков, цитратных сме­сей, гипотензивных и мочегонных препаратов, так и при регу­лярном применении этих лекарств в комплексной терапии по­дагры с подагрической нефропатией .

Следовательно, длительное лечение больных общеприняты­ми антиподагрическими препаратами на фоне отчетливой поло­жительной динамики со стороны суставов и уменьшения под­кожных тофусов не предотвращает ухудшения функций почек. Более того, при наличии признаков сформировавшейся нефро­патии дополнительное медикаментозное повреждение интерсти- ция и канальцев способно существенно ускорить развитие ХПН. Необходимость поиска новых методов лечения особо остро воз­никает у больных с плохой переносимостью традиционных пре­паратов или при развитии резистентности к ним.

Экстракорпоральная гемокоррещия. Первая попытка приме­нения экстракорпоральной гемокоррекции при лечении боль­ных подагрой в форме гемосорбции была предпринята в конце 80-х годов А.А. Матулисом и соавт. . Однако этот метод был не лишен недостатков, зачастую плохо переносился такими бо­льными и нередко имел осложнения. Нами в течение длительно­го времени исследуется эффективность использования аферез- ной технологиии в комплексном лечении подагры.

Исходя из результатов исследований и клинического опыта считаем показанным дополнение традиционной терапии подаг­ры курсовым применением экстракорпоральной гемокоррекции в следующих случаях:

При развитии резистентности к препаратам, купирующим су ставную подагрическую атаку, или к препаратам базисной те рапии подагры;

При непереносимости или плохой переносимости препаратов базисной терапии подагры, или препаратов, купирующих су ставную атаку;

При неуклонно прогрессирующем течении подагры;

При наличии прогрессирования подагрической нефропатии;

При выраженных иммунологических нарушениях. Первоначально операцией выбора являлся неселективный плаз­маферез. По окончании курса лечения все больные, получившие ПФ, отмечали положительную клиническую динамику в виде улучшения самочувствия, отсутствия артралгий, увеличения по­движности суставов. Неселективный ПФ достоверно снижал со­держание ЦИК в плазме крови больных с подагрической нефро­патией. Выявлена тенденция к нормализации концентрации сиаловых кислот, фибриногена, к снижению ниже нормы содер­жания тромбоцитов в общем анализе крови и относительной плотности мочи. Однако у 1/3 больных отмечена плохая перено­симость операции. Недостатком являлось частое развитие фено­мена «рикошета», проявлявшегося клинически резким усилени­ем суставного синдрома при одновременном повышении в крови концентрации мочевой кислоты и различных медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе и определяющих клини­ческую картину подагры. Это заставляло прекращать лечение и возвращаться к обычной медикаментозной терапии.

Более эффективной и рациональной является условно-селек- тивная операция ПО криосорбированной аутоплазмой (КСАП). В основе модификации аутоплазмы лежит методика криообработ­ки плазмы, представленная выше. Установлено, что в обрабо­танной аутоплазме уровень мочевой кислоты снижался в сред­нем на 90%, МСМ - на 78%, ЦИК - на 78%, фибриногена - на 64%, креатинина - на 61%, триглицеридов - на 56%, бета- липоп-ротеинов - на 48%, мочевины - на 38%, холестерина - на 37%, 1§С - на 36%, 1§А - на 28%, при незначительной элиминации общего белка (на 14%) и альбуминов (на 15%).

При курсовом применении такая методика гемокоррекции обладает более выраженным детоксикационным, иммунокорри­гирующим, реокорригирующим и делипидизирующим действи­ем и большей селективностью к факторам патогенности, чем не­селективный ПФ. Кроме удаления мочевой кислоты во время экстракорпоральной операции, существенно возрастает ее экск­реция почками.

У всех 173 больных была получена клинико-лабораторная ре­миссия, выражавшаяся в купировании артралгий, исчезновении симптомов артрита, повышении функциональной способности суставов, улучшении самочувствия, нормализации лаборатор­ных и функциональных показателей. Переносимость операций в курсе была хорошей, частота феномена «урикемического рико­шета» значительно снизилась, эффект был более выраженным, ремиссия более длительной. Кроме того, урежались приступы стенокардии при наличии сопутствующей ИБС, снижалась арте­риальная гипертензия, повышалась чувствительность к базис­ной терапии, значительно уменьшалась частота ее побочных эф­фектов.

Особо следует отметить стабильность показателей функций почек (секреторно-экскреторная активность канальцевого аппа­рата на изотопной ренографии, повышение размахов относите­льной плотности мочи в пробе Зимницкого, клубочковой филь­трации и канальцевой реабсорбции) у 26 больных с диагностиро­ванной подагрической нефропатией как непосредственно после курса операций, так и через полгода после нее. Наиболее замет­но это проявлялось при сравнении группы больных, получавших комплексное лечение с применением курса плазмообменов КСАП, и обычной фармакологической терапии.

Оптимизировать лечение, сделать его более рациональным позволяет комбинация плазмосорбции с плазмообменом КСАП. Курс гемокорекции в этом случае состоит из 2 операций плаз­мафереза с плазмосорбцией и 2-3 операций ПО КСАП. Объем эксфузии при плазмаферезе составляет 35-40% оцп, объем плазмосорбции - 1 ОЦП. Замещение объема и обработка полу­ченной плазмы производятся так же, как при ПО КСАП. Эксфу- зируемая в ходе первых двух операций плазма реинфузируется больному на 3-й операции. При использовании такой схемы ле­чения значительно (в 1,6 раза) повышается эффективность уда­ления мочевой кислоты. Положительный эффект и длительная ремиссия достигается у 72% больных с гиперурикемией более 500 мкмоль/л, наиболее резистентных к проводимой терапии. При неэффективности терапии необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности назначения урикодепрессоров параллельно с проведением эфферентной терапии. . Критерием достаточ­ности курсового применения операций является нормализация уровня мочевой кислоты.

За последние десятилетия участилось распространение урикозурии и урикоземии, как у детей, так и у взрослых. Патология почек, обусловленная нарушениями пуринового обмена, может быть диагностирована у 2,4% детского населения. О том, как протекает дисметаболическая нефропатия у детей, как ее диагностируют и лечат, вы узнаете из статьи.

Дисметаболическая нефропатия почек - что это такое?

По данным скрининговых исследований [Мухин Н. А., 1994] у взрослых повышенная урикозурия встречается в 19,2%. Такой рост нарушений метаболизма пуриновых оснований объясняется экологическими причинами: продукты работы бензиновых моторов, насыщающие воздух больших городов, существенно влияют на пуриновый обмен.

Возник термин "эконефропатия". Практически важно учитывать, что гиперурикемия матери опасна для плода из-за ее тератогенного влияния и возможности формирования врожденных нефропатий – анатомических и гистологических. Мочевая кислота и ее соли оказывают непосредственное нефротоксическое действие.

Типы гиперурикемии

В патогенезе гиперурикемии важно определить ее тип: метаболический, почечный или смешанный.

• Метаболический тип предполагает повышенный синтез мочевой кислоты, высокий уровень урикозурии при нормальном или повышенном клиренсе мочевой кислоты.
• Почечный тип диагностируется при нарушении выделения мочевой кислоты и соответственно при снижении этих параметров.
• Сочетание метаболического и почечного, или смешанный тип, – это состояние, при котором уратурия не превышает норму или снижена, а клиренс мочевой кислоты не изменен.

Нарушение пуринового обмена у детей

Поскольку нарушения пуринового обмена наследственно детерминированы, у большинства больных с этой патологией можно обнаружить основные маркёры наследственных нефропатий: наличие в родословной лиц с заболеваниями почек, часто повторяющийся абдоминальный синдром, большое число малых стигм дисэмбриогенеза, склонность к артериальной гипо- или гипертонии. Круг заболеваний в родословной пробанда с дисметаболической нефропатией по типу нарушений пуринового обмена широк: патология пищеварительного тракта, суставов, эндокринные нарушения.

В развитии патологии обмена мочевой кислоты прослеживается стадийность. Метаболические нарушения без клинических проявлений оказывают токсическое действие на тубулоинтерстициальные структуры почек, вследствие чего развивается интерстициальный нефрит дисметаболического генеза. При присоединении бактериальной инфекции возникает вторичный пиелонефрит. При запуске механизмов литогенеза возможно формирование мочекаменной болезни. Допускается участие мочевой кислоты и ее солей в иммунологической перестройке организма. У детей с нарушением пуринового обмена нередко диагностируется гипоиммунное состояние. Не исключается развитие гломерулонефрита.

Какими признаками проявляется дисметаболическая нефропатия?

Кишечные проявления неосложненной формы нарушения пуринового обмена неспецифичны. У младших детей (1-8 лет) наиболее часто встречаются боли в животе, запоры, дизурия, миалгии и артралгии, повышенная потливость, ночной энурез, тики, логоневроз. Наиболее частые проявления у старших детей и подростков – это избыточная масса тела, зуд в мочеиспускательном канале, дискинезии желчевыводящих путей и боли в пояснице. Возможны умеренные признаки интоксикации и астенизации.

У детей с нарушениями пуринового обмена обычно можно найти большое число внешних стигм дисэмбриогенеза (до 12) и аномалию строения внутренних органов ("малые" пороки сердца, то есть пролапсы клапанов, дополнительные хорды, аномалии строения почек и желчного пузыря). В 90% случаев диагностируется хроническая патология пищеварительного тракта.

Основные признаки дисметаболической нефропатии почек

Признаки нарушения метаболизма в миокарде встречаются почти так же часто – в 80 - 82%. Более чем у половины таких детей фиксируется артериальная гипотензия, у 1/4 пациентов – тенденция к артериальной гипертензии, нарастающая с возрастом ребенка. Большинство детей мало пьют и имеют низкий диурез ("опсиурия"). Мочевой синдром типичен для тубулоинтерстициальных нарушений: кристаллурия, гематурия, реже – лейкоцитурия (преимущественно лимфоцитурия) и цилиндрурия, непостоянная протеинурия. Очевидно, существует тесная связь пуринового обмена и метаболизма оксалатов. Кристаллурия может быть смешанного состава. В 80% случаев можно обнаружить нарушения циркадного ритма мочеотделения – преобладание ночного диуреза над дневным. При прогрессировании интерстициального нефрита снижается суточная экскреция ионов аммония.

Лечение дисметаболической нефропатии у детей

Лечение пациентов с нарушениями пуринового обмена основано на диетических ограничениях продуктов, богатых пуриновыми основаниями или провоцирующих повышенный их синтез (крепкий чай, кофе, жирные сорта рыбы, блюда, содержащие желатин), и повышенном потреблении жидкости. Рекомендуются минеральные воды щелочной реакции (Боржоми), назначается цитратная смесь курсами по 10 - 14 дней или магурлит.

Лекарства для лечения дисметаболической нефропатии

1. При метаболическом типе нарушения пуринового обмена показаны урикозодепрессорные средства: аллопуринол в дозе 150 мг/сутки детям до 6 лет, 300 мг/сутки в возрасте от 6 до 10 лет и до 600 мг/сутки старшим школьникам. Препарат назначается в полной дозе на 2 - 3 нед. после еды с переходом на половинную поддерживающую дозу длительным курсом до 6 мес. Дополнительно назначается оротовая кислота (оротат калия в дозе 10 - 20 мг/кг в сутки на 2 - 3 приема).
2. При почечном типе назначаются препараты урикозурического действия – аспирин, этамид, уродан, антуран, – угнетающие реабсорбцию мочевой кислоты канальцами почек.
3. При смешанном типе применима комбинация урикозодепрессоров с урикозурическими препаратами. Оба препарата назначаются в половинной дозе каждый.

Необходим контроль за реакцией мочи с обязательным ее подщелачиванием. Для длительного применения в амбулаторных условиях рекомендуется препарат алломарон, содержащий 50 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона. Старшим школьникам и взрослым назначается 1 таблетка в день.

Прогноз дисметаболической нефропатии с нарушением пуринового обмена

В редких случаях возможны экстремальные ситуации, когда гиперурикемия приводит к острой окклюзии канальцевой системы почек и мочевых путей с развитием острой почечной недостаточности («острый мочекислый криз»). Гломерулонефрит на фоне нарушений пуринового обмена обычно течет по гематурическому варианту с эпизодами обратимого снижения функции почек с перспективой развития хронической почечной недостаточности в пределах 5 - 15 лет. Как правило, вторичный пиелонефрит протекает латентно.

Задача врача – диагностировать нарушения пуринового обмена на доклинической стадии, то есть выделить пациентов группы риска и дать рекомендации, касающиеся образа жизни и питания, которые помогут замедлить развитие патологии и предотвратить осложнения.

Теперь вы знаете о том, что такое дисметаболическая нефропатия у детей. Здоровья вашему ребенку!